药物合成第八章合成设计原理

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分子克隆技术是20世纪伟大的科学发明，对医药
卫生等领域产生深远的影响，给制药工业带来了新的生机
，采用克隆技术可以使紧缺昂贵药物的产量大大提高、成
本大大降低，为医疗和诊断提供分子药物（如激素、抗体
或酶等）以及分子检测手段（如DNA探针）。
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• 四、人类基因组计划的发展
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1990年开始的包括中国在内的6个国家参加的研究
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•第八章 主要内容 •1、合成设计逻辑学 •2、逆向合成分析 •3、仿生合成 •4、计算机辅助合成设计
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•第一节 合成设计逻辑学
•合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如 •何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。
•一、常用术语
•1、靶分子（target molecule）及其变换
来自百度文库
计划，对人类全部基因（30亿对碱基对，约14万个基因）
的排序问题在2000年6月30日完成，提前5年完成测定，人
类进入了后基因计划时代。基因组信息在疾病的基因诊断
及治疗、揭示发病机制以及基因药物开发等方面有潜在的
应用价值。
• 五、 DNA芯片的发展
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是将大量特定序列的寡聚核苷酸（DNA探针）有
序地固化在硅或玻璃等材料载体上，使其能与靶基因进行
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• Corey,E.J.合成了100多种难以合成的化合物，1967 年首先创立有机合成设计理论，提出反向合成与合成子切断法， 对“逆合成分析方法”、计算机辅助合成设计作 出较大的贡献，获得1990年诺贝尔化学奖。
• 此外， Barton、Johnson、Kuehne、 Robinson、 Stork、 Trost、Wenkert等在合成策略、骨架建立、官 能团转化和选择性控制等方面的研究也取得卓越成就。 •
•靶分子：所需合成的有机分子——终产物或合成中间体
•（1）合成设计思维方式与实际合成方向相反
•通常由 “靶分子”出发向“中间体”、“原料”进行逆向思维， •用“ ” 表示，称为“ 变换 ”（transform）；并且在原 •料或中间体下面注明合成反应的主要条件。
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•有机合成反应用“ ” 表示，称为 “ 合成 ”（ synthesis ）
•如：靶份子
中间体1
中间体2
中间体3
•（主要反应条件1）•（主要反应条件2）
• 七、计算机辅助药物设计的发展
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计算机辅助药物设计是化学、生物学、数学、
物理学以及计算机科学的交叉产物，是社会对医药的需
求推动下发展起来的，已经成为国际上十分活跃的科学
研究领域。
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•八、陈凯先院士预言 • 现代医学产业将成为21世纪我国的支柱产业和新的 经济增长点之一。 •面临的严峻形势： • 全球的药物销售总额为2.2千亿（97年）、3~4千 亿（2000年）、6千亿美元（2010年预测）——21世纪的 经济增长点。医药产业缺乏自己的知识产权、97%的药物 是仿制品，中药的出口额在国际市场所占的份额不足5%。
•一、合成设计的概念： • 已成为一种方法论，是指有机合成的研究工作中对 拟采用的方法进行评价和比较，而确定（选择）一条最有 效的合成路线。
•二、合成设计的思想方法、原理 • 属于有机合成的逻辑学范畴，包括对已知合成方法 的归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对意外 研究结果的创造性思维方式。 •随着色谱、波谱、质谱和X-衍射等技术的应用，许多新 的有机反应，特别是近20年有机金属化学的研究，复杂有 机分子的全合成已经有很大的进展。
•《药物合成反应》课程的重点： •（1）有机分子骨架（碳架和杂环母核）建立和官能团转化。 •（2）反映如何控制化学、区域和立体选择性的现代合成进展。
•《药物合成反应》课程的主要内容： •前七章分别为：卤化、烃化、酯化缩合、重排、氧化和还原 •反应；第八章为合成设计原理
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• 第八章 合成设计原理 •（Principle of synthesis design）
•出路： • 走一条适合中国国情的创新药物研究开发道路，大 力提倡“Me-too”新药研究，以天然产物为先导化合物的 半合成新药、以天然产物为模板并通过计算机辅助的全新 药物等；加强“产-学-研”有机结合，尽快实现我国医药产 业的跨越性发展。
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•药物合成反应
•药物合成反应课时：理论课36节、实验课18节， •本书共八章，平均每章4.5节，内容多，比较难学。 •计划安排：
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•三、合成设计的任务——药物合成化学的分支学科 • 是指富有想象力和创造性且符合实践的思路，并 将思路转化为指导设计复杂分子合成的原则和方法。 • 化学家R.B.Woodward(1956) 说过：“有机合成工 作有鼓舞、有冒险、有挑战，还可能有巨大的艺术”。 艺术性——装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性 。Woodward,R.B.合成数十个复杂天然产物，获得 1965年的诺贝尔化学奖。 •
互补杂交形成DNA探针池，对遗传物质分子进行探测。具
有非常高效、快速的特点，是一次重大的创新和飞跃。在
今后科学探索、医学诊断、药物研究等方面产生重大影响
。
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•六、反义核苷酸的发展 • 反义核苷酸作为一种高度选择性和低毒性的基因
治疗药物，通过阻止蛋白质合成而作用，越来越受重视 。ISIS公司已经研究开发了其先导产品福来韦森（ fomivirsen,Vitravene），1998年在美国上市，用于爱滋 病的治疗。
药物合成第八章合成设 计原理
2020年7月19日星期日
•(S)-异搏定 •抗心绞痛， •抗心率不齐
•(R)-异搏定 •抗肿瘤
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• 二、组合化学的发展
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80年代初提出，即对含有数十万乃至数十亿个化合
物的化学库进行同步合成和筛选，称之组合化学。已经成
为化学、药物合成和材料科学研究热点。
• 三、分子克隆技术的发展
•理论课每章3-4节，4节习题课或机动课
•实验课：安排2天4个实验，9学时/天 •实验一：5-硝基香兰素的合成 •实验二：对乙酰氨基酚的制备 •实验三：甲基硫氧嘧啶的制备 •实验四：冰片和异冰片的制备
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•《药物合成反应》课程的教学目的： •（1）系统地掌握化学药物及其中间体的制备中重要的有机 •合成反应和合成设计原理。 •（2）培养学生在实际药物合成中的观察分析、思维理解和 •独立解决问题的能力。