药物合成第八章合成设计原理

例：抗组胺药物溴苯那敏（d,l-Brompheniramine 1） 合成设计
Br CN CH 3 N N CH 3 N N Br CH 3
CH 3
Br CN N X N CH 3 CH 3
Br
CN
+
+
Cl
N
( NaNH
2
/ Liq.NH
3
)
( NaNH
2
/ Liq.NH
3
)
2、合成子及其等价试剂 “合成子”（synthon）——组成靶分子或中间体骨架的各个单元 结构的活性形式。 有离子形式、自由基或周环反应的中性分子三种合成子，离子 形式和自由基不稳定，对它们实际存在的形式称为“等价试剂” （equivalent reagent）
表8-3
变换类型 逆向 官能团 互换
H 3C
逆向官能团互换
靶分子 试剂和反应条件
OH H 3C O CHபைடு நூலகம்3 CH 3 H 3C S S CH 3 CH 3
(1)CrO3 / H2SO4 / Me2CO
(2) Hg2SO4 / CH3CN
FGI
H 3C H
(3) Hg2SO4 / aq. H2SO4
也可用“分子片段”（ molecule piece）表示，现在常用合成切块 (building block)表示，它们都具有合成子等价试剂含义。 （一）、离子合成子 离子合成子可分为：
（1）还原性或亲电性（接受电子的）——“a-合成子” (accept) （2）氧化性或亲核性（供电子的）——“d-合成子”(donor)
第八章 合成设计原理 （Principle of synthesis design）
一、合成设计的概念： 已成为一种方法论，是指有机合成的研究工作中对拟 采用的方法进行评价和比较，而确定（选择）一条最有效 的合成路线。 二、合成设计的思想方法、原理 属于有机合成的逻辑学范畴，包括对已知合成方法的 归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对意外研 究结果的创造性思维方式。 随着色谱、波谱、质谱和X-衍射等技术的应用，许多新的 有机反应，特别是近20年有机金属化学的研究，复杂有机 分子的全合成已经有很大的进展。
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向
O NH
OH N
重排
retro-Beckmann transform
(1) H2SO4 / 加热
4、逆向官能团互换
不改变靶分子骨架，只变换官能团的性质或位置；包括三种
Antithetical functional group interconversion Antithetical functional group addition Antithetical functional group removal 变换的目的： （1）将靶分子变换为容易合成的前体化合物（变换靶分子， alternative target molecule）。 （2）为了逆向切断、连接和重排而变换必要的官能团。 （3）添加基团，提高化学、区域和立体选择性。 ( FGI ) ( FGA ) ( FGR )
SH CN CHO NH2 — Me2P C=O C=O COOR
—
3、逆向切断、逆向连接和逆向重排——参考P418-419 （1）逆向切断（antithetical disconnection）简称“ dis ” （2）逆向连接（ antithetical connection ）简称“ con ” （3）逆向重排（ antithetical rearrangement ）简称“ rearr ” 表8-2 逆向切断、逆向连接和逆向重排的例子
八、陈凯先院士预言 现代医学产业将成为21世纪我国的支柱产业和新的经 济增长点之一。 面临的严峻形势： 全球的药物销售总额为2.2千亿（97年）、3~4千亿 （2000年）、6千亿美元（2010年预测）——21世纪的经 济增长点。医药产业缺乏自己的知识产权、97%的药物是 仿制品，中药的出口额在国际市场所占的份额不足5%。
三、分子克隆技术的发展 分子克隆技术是20世纪伟大的科学发明，对医药卫 生等领域产生深远的影响，给制药工业带来了新的生机， 采用克隆技术可以使紧缺昂贵药物的产量大大提高、成本 大大降低，为医疗和诊断提供分子药物（如激素、抗体或 酶等）以及分子检测手段（如DNA探针）。
四、人类基因组计划的发展 1990年开始的包括中国在内的6个国家参加的研究计 划，对人类全部基因（30亿对碱基对，约14万个基因）的 排序问题在2000年6月30日完成，提前5年完成测定，人类 进入了后基因计划时代。基因组信息在疾病的基因诊断及 治疗、揭示发病机制以及基因药物开发等方面有潜在的应 用价值。
合成子
试剂和反应条件
逆向 双基 团 切断
(r)
(r) O O OH (r) COOEt COOEt OH
～
(r)
均裂 retro-acyloin transform (1) Na/Me3SiCl（2）NH4Cl/H2O 方式
靶分子
合成子
=
试剂和反应条件
逆向 电环 切断
e COOMe e e e
e CH2
靶分子 逆向 单基 团 切断
(a) H 3C OH
合成子
H 3C
＋ OH
试剂和反应条件
CH 3 CHO H
～
H 3C ( d )
-C 2 H 5
+
+
C 2 H 5 MgBr
retro-Grignard transform
(1) 0℃，THF； （2）NH4Cl/H2O
靶分子
合成子
试剂和反应条件
H 3C
药物合成研究的新方法和新技术
一、 手性药物和手性药理学的发展 通过拆分、化学计量不对称合成、不对称催化氢化、光 学拆分、天然化合物的修饰等手段提高药物活性、降低毒 性、合成新的手性药物。
反
O O N H O O N
应
停
O N N H O O O
S-Thalidomide 致畸药
R-Thalidomide 止吐药
在“a”,“d”的右上角标上数字，表明合成子中心碳原子与官能 团的相对位置。
（1）若与官能团相连的碳原子是活性的为“ a1 ”,“ d1 ”-合成 子。 （2）若与官能团相连的邻C-2原子是活性的为“ a2 ”,“ d2 ”-合 成子。 （3）没有官能团的烃基合成子为“烃化合成子” （alkylation synthon） ，用 Ra- 或Rd-合成子表示。
（4）与“ a n ”,“ d n ”-合成子形成碳杂原子键的，具有正、负 电荷的杂原子，称为“ a 0 ”,“ d 0 ”-合成子。 （二）、自由基合成子——称为“r-合成子” （三）、周环反应合成子——称为“e-合成子”
表8-1
合成子类型
不同类型合成子及其等价试剂
例子 等价试剂 官能团
d-合成子
COOMe
+
COOMe CH2 e
e e COOMe
retro-Diels-Alder transform (1) PhH / 加热 / hydroquinone
靶分子
合成子
试剂和反应条件
逆向
CHO CHO
连接
(1) O3 / Me2S / CH2Cl,-78℃ retro-ozonation transform
出路： 走一条适合中国国情的创新药物研究开发道路，大力 提倡“Me-too”新药研究，以天然产物为先导化合物的半 合成新药、以天然产物为模板并通过计算机辅助的全新药 物等；加强“产-学-研”有机结合，尽快实现我国医药产 业的跨越性发展。
药物合成反应
药物合成反应课时：理论课36节、实验课18节， 本书共八章，平均每章4.5节，内容多，比较难学。 计划安排： 理论课每章3-4节，4节习题课或机动课 实验课：安排2天4个实验，9学时/天 实验一：5-硝基香兰素的合成
a-合成子
d0 MeS d1 -CN d2 -CH2CHO d3 -C CNH2 Rd Mea0 +PMe2 a1 Me2C+OH a2 + CH2COMe a3 +CH2CH=COOR
Ra Me+
MeSH KCN CH3CHO LiC CNH2 MeLi Me2PCl Me2CO BrCH2COMe CH2=CHCOO R MeS+ Br
CH 3 N
NC CHMe
2
MeOC COMe
COMe
(S)-异搏定 抗心绞痛， 抗心率不齐
COMe
Me 2 HC
CN CH 3 N
MeOC COMe
COMe
(R)-异搏定 抗肿瘤
COMe
二、组合化学的发展 80年代初提出，即对含有数十万乃至数十亿个化合 物的化学库进行同步合成和筛选，称之组合化学。已经成 为化学、药物合成和材料科学研究热点。
五、 DNA芯片的发展 是将大量特定序列的寡聚核苷酸（DNA探针）有序 地固化在硅或玻璃等材料载体上，使其能与靶基因进行互 补杂交形成DNA探针池，对遗传物质分子进行探测。具有 非常高效、快速的特点，是一次重大的创新和飞跃。在今 后科学探索、医学诊断、药物研究等方面产生重大影响。
六、反义核苷酸的发展 反义核苷酸作为一种高度选择性和低毒性的基因治 疗药物，通过阻止蛋白质合成而作用，越来越受重视。 ISIS 公 司 已 经 研 究 开 发 了 其 先 导 产 品 福 来 韦 森 （fomivirsen,Vitravene），1998年在美国上市，用于爱 滋病的治疗。 七、计算机辅助药物设计的发展 计算机辅助药物设计是化学、生物学、数学、物 理学以及计算机科学的交叉产物，是社会对医药的需求 推动下发展起来的，已经成为国际上十分活跃的科学研 究领域。
三、合成设计的任务——药物合成化学的分支学科 是指富有想象力和创造性且符合实践的思路，并 将思路转化为指导设计复杂分子合成的原则和方法。 化学家R.B.Woodward(1956) 说过：“有机合成工 作有鼓舞、有冒险、有挑战，还可能有巨大的艺术”。 艺术性——装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。 Woodward,R.B.合成数十个复杂天然产物，获得1965 年的诺贝尔化学奖。
CH 3 H 3C O CH 3 OLi
逆向 双基 团 切断
CH 3 H 3C ( d ) H 3C O
H 3C
～
+
H 3C ＋ H OH
H 3C
OH (a)
+
CH 3 CHO
H 3C
异裂 方式 retro-Grignard transform (1) 0℃，THF;（2）NH4Cl/H2O
靶分子
Corey,E.J.合成了100多种难以合成的化合物，1967 年首先创立有机合成设计理论，提出反向合成与合成子切断法， 对“逆合成分析方法”、计算机辅助合成设计 作出较大的贡献，获得1990年诺贝尔化学奖。
此外， Barton、Johnson、Kuehne、 Robinson、 Stork、 Trost、Wenkert等在合成策略、骨架建立、官 能团转化和选择性控制等方面的研究也取得卓越成就。
第八章
主要内容
1、合成设计逻辑学 2、逆向合成分析 3、仿生合成 4、计算机辅助合成设计
第一节
合成设计逻辑学
合成设计逻辑学：是指在合成的总体思维形式和规律，包括如 何评价合成路线、选择合成策略和文献方法的应用及其研究。
一、常用术语
1、靶分子（target molecule）及其变换 靶分子：所需合成的有机分子——终产物或合成中间体 （1）合成设计思维方式与实际合成方向相反
通常由 “靶分子”出发向“中间体”、“原料”进行逆向思维， 用“ ” 表示，称为“ 变换 ”（transform）；并且在原 料或中间体下面注明合成反应的主要条件。
有机合成反应用“ 如：靶份子
” 表示，称为 “ 合成 ”（ synthesis ） 中间体2 中间体3
中间体1
（主要反应条件1） （主要反应条件2） …….. 原料
实验二：对乙酰氨基酚的制备
实验三：甲基硫氧嘧啶的制备 实验四：冰片和异冰片的制备
《药物合成反应》课程的教学目的： （1）系统地掌握化学药物及其中间体的制备中重要的有机 合成反应和合成设计原理。 （2）培养学生在实际药物合成中的观察分析、思维理解和 独立解决问题的能力。 《药物合成反应》课程的重点： （1）有机分子骨架（碳架和杂环母核）建立和官能团转化。 （2）反映如何控制化学、区域和立体选择性的现代合成进展。 《药物合成反应》课程的主要内容： 前七章分别为：卤化、烃化、酯化缩合、重排、氧化和还原 反应；第八章为合成设计原理
表8-3
变换类型
逆向官能团互换
靶分子
O COOH
试剂和反应条件
逆向 官能团 添加
H 3C
O H 3C H 3C O H 3C