药物制剂处方设计

如果想要下载更多的资源请一下药智论坛二、 优化设计
1.最佳化程序：
一般采用：适当预试—→优化技术—→优化设计
2.特点：
1）省时、降低成本 2）提高最佳产品设计的可靠性 3）提高和保证最终产品的质量如果想要下载更多的资源请一下药智论坛3.主要方法：
1）优化参数（限制和非限制性） 如：崩解（15min，处方）和硬度（>3kgf，工艺）
5. 药物理化性质的测定
1）溶解度和pKa（不同溶剂中）
• 在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、 0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）<1% 可能出现吸收问题；特性溶出速率 >1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分 离子型药物才;log S0 / (S-S0) （弱碱性药物） 从方程中可大致认为，pH每改变1 个单位，药物溶解度
将有10倍算： 如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度
S0=3.07×10-4 mol/L，小针浓度为20%（g/ml），通常 稀释成1%（即4.0×10-2 mol/L）后静脉滴注，输液pH 应保持在多少才能保持输液澄明？ pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上） 因此，调节pH可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度， 从而影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的吸 收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应用（如口味） 等应征与处方前工作
1）药物的吸收、分布、代谢与排泄
大多数药物吸收属于被动吸收；代谢一般属于一级动力 学模型；
• 主动吸收药物的口服缓控释如何设计（胃内滞留） • 药物的“首过效应”（肝脏、胃肠道等） • 溶解度大吸收较快，分子型>离子型，油水
☆生物利用度：药物入血的速度和程度 ☆生物等效性：AUC、Tmax、Cmax等参数 ☆体内外相关性（吸收速率和释药速率）等
• 对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其溶解度以及分子 与离子比例（药物吸收一般以分子型为主）
Handerson-Hasselbach公式： pH=pKa+log[A-]/[HA]（弱酸性药物） pH=pKa+log[B]/[BH+]（弱碱性药物）
令：溶液中药物总浓度为S，分子型药物浓度为S0 则： pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性药物）
湿法制粒的溶剂等）
• 无味氯霉素湿颗粒在80℃以上干燥形成无效型（A型） • 胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）→速效和长效 • 氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度） • 无定型青霉素G稳定性较结晶型差 • 那格列奈不同结晶→粉体粘性、流动性差异→粘冲、可压性→崩解、溶
出如果想要下载更多的资源请一下药智论坛胶囊吸水或失水等） • 有关物质（中间体、降解产物、特殊• 非药用（应少量、常规）：SLS、防腐剂、色素等 • 型号：MCC、PVP、HPMC等 • 质量：不同厂家、分子量分布、批间和批内稳定性、贮
存时间、含水量、干扰吸收等（包括如：胶囊壳等） • 相互作用：药物-辅料、辅料-辅料、辅料与制备条件等
2. 资料的整理与撰写
• 格式化要求：处方工艺、成分分析、典型处方 筛选、辅料来源、参考文献等
• 工艺参数：温度、时间、得率、冻干曲线等 • 配伍试验：水针和粉针（根据临床使用要求） • 活性炭用量、灭菌前后质量评价等如果想要下载更多的资源请一下药智论坛3. 原始资料
☆（无适量、应定量、数据应齐全如θ角）
无味氯霉素多晶型转： 1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响）
如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型
2）加热熔融后，控制冷却速度
如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意
3）加入晶种 总之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，在一定条
优化设计目的：相互制约特性的有效协调，既能获得最 佳 处方设计要求又能在一定的限制条件下制成制剂。
2）正交设计（多因素、多水平） 3）均匀设计（次数少、数据少） 4）பைடு நூலகம்纯形优化法（多因素方和工艺的重现性（小试→中试→大生产） ☆GMP原则：研究处方——生产处方应完全一致 1）研究处方应及时中试放大（一般>10000个单位剂量） 2）稳定性试验和生物利用度应采用中试放大样品 3）若处方需微调（辅料种类不变），原则上应备案 • 可能原因：辅料批号差异；辅料厂家变更；生产机械 、
溶解度：从低→高； 吸收性：从低→高 假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之 溶解性次序：有机溶剂化药物>无水物>水合物 • 晶型的转变（在一定条件下）
鉴于自然界的能量最低原理：高能态→低能态物质 且在一定条件下：低能态→高能态物质
多晶型药物的转变存在：单变性要求2年以上（流通所需），影响 稳定性的因素主要包括：处方（辅料）、工艺和包装 （条件）、环境（热、氧、光、水分、pH等）。常采 用加速试验方法（中国药典规定）
• 固体制剂稳定性>液体制剂 • 干法制粒>湿法制粒工艺 • 包衣制剂>未包衣制剂 • 可采用包装改善环境因素的影响（双铝>铝塑包装）
• 试验方案的总体设计思路 • 原辅料来源、批号、数量及有关证明材料 • 时间→分析、稳定性、重复工艺操作、称量、签
名等如果想要下载更多的资源请一下药智论坛4. 稳 定 性
☆ 一旦处方及工艺基本确定，应先行抢时间 • 多晶型（那格列奈等新药）→处方、工艺 • 指纹图谱（中药注射剂等）→技术壁垒、工艺 • 溶出度、释放度（固体分散体老化，HPMC吸水等） • 物理性状（外观色泽，沉淀、沉降和破乳，片剂起泡，如果想要下载更多的资源请一下药智论坛增加溶解度的方法
• 调节pH （成盐） • 复合溶剂（潜溶性） • 助溶（形成络合、复合物） • 增溶（小分子和聚合物胶束） • 固体分散物和包合物（环糊精即☆（P，亲水亲油特征值）→1（最易透过生物膜吸收） P=油相中药物浓度/水相中药物浓度（常见辛醇/水）
4）吸湿性（与环境湿度有关）
大多数易吸湿性药物，在30~45%RH条件下贮藏，其含水 量较稳定，对极易吸湿的药物或制剂可采用包装或包 衣等方法加以解决
☆临界相对湿度（CRH）
5）粉体学性质
主要包括：外观形状、粒度及其分布、密度、流动性润、 湿性和
• 最方便的测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后 测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量/水中药量）
但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同， 对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待如果想要下载更多的资源请一下药智论坛3）熔点和多晶型
• 熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型 和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物 质的制备工艺等）
西米替丁不同晶型理化性质
晶型
熔点，℃ 溶出速率比
晶癖
A
147~152
1
片状
B
152~154
0.68
针状
C
81~83
1.29
棱状
D
146~147
.076
方晶如果想要下载更多的资源请一下药智论坛• 表面自由能→结晶间颗粒的结合力不同→流动性、可 压性差异（见下表）
晶型
亚稳定和 不稳定型
稳定型
表面 自由能
量新上市或即将上市的药物、产品）如果想要下载更多的资源请一下药智论坛4. 分析方法研究
☆（与稳定性同步，省时）
• 定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2 种方法）
• 定量分析：容量、仪器分析（常用） • 有关物质：TLC、HPLC、GC等 • 晶型（X-衍射、热分析、检索
• IPA（国际药学文摘，70年由美国医院药剂师学会推出， 收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息
• Medline由美国国立图书馆建立，收集约4000多种期刊， 范围广、信息量大
• 中国生物医学文献光盘数据库 • Rxlist-The internet Drug Index（ hett://，免费网，收录大
药物制剂前工作
1.处方前工作（简称）
1）资料收集（化学、物理和生物学性质等） 2）部分前期研究工作（药-药、药-辅料相互作用等） ☆ 意义： 1）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制提供依据 2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础
高
低
流动性 差 好
变形性 聚结性
好
差如果想要下载更多的资源请一下药智论坛• 多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外 观、稳定性、有效性等发生改变。如：
a）软膏剂中的结晶的变化和形成 b）混悬剂结晶的长大和转型 c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出 d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、
件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态 晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此， 只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。 为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能
• 晶格能差异→熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化
对一般（有机）药物而言： 若mp↑，溶解性↓，但有利于药物的加工和稳定性 若mp↓，溶解性和透过性↑，加工和稳定性↓
• 多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同 （溶解后即消失）。如L型长链分子至少存在两种排列 晶癖（或晶形）：稳定型和无定形 能态：从低→高； 稳定性：高→低如果想要下载更多的资源请一下药智论坛7. 药物配伍研究
辅料对药物的配伍变化应考虑：
物理、化学和疗效等方面
• 固体制剂常采用：混合放置于恶劣环境中（高湿、高温、 强光等）一段时间后测定（DAT、DSC、IR）
• 液体制剂（含不同附加剂）常采用：不同pH、含氧和无 氧、金属离子、热等条件下加速试验
种类不同；环境条件的问题
1.立项依据
• 剂型依据（口服、注射、外用等） • 剂量依据（缓控释、透皮贴剂、靶向等） • 处方依据（包衣、溶出度、释放度等） • 工艺依据（湿法、干法制粒、直接压片等）如果想要下载更多的资源请一下药智论坛多晶型测定方法