马来酸依那普利合成工艺的设计说明书

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马来酸依那普利合成设计

1产品简介

1.1中英文名称，分子式，结构式

中文名：马来酸依那普利

别名：苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益压利，悦宁定；MSD，Renitec 化学名：N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z)-2-丁烯二酸盐英文名：EnalaprilMaleate

结构式：

1.2物化性质

物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。比旋度取本品，精密称定，加甲醇制成每1mL中含10mg的溶液，依法测定，比旋度为-40°至-44°。m.p.143~144.5（伴有分解）。pH（1%水）=2.6。pKa1（25℃）=3.0，pKa2（25℃）=5.4。

化学性质：偶见尿素氮、肌酐或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。若出现白细胞减少或血管神经性水肿(尤其发生于喉部者)需立即停药。与利尿药同用可致严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可减少低血压可能。本品与利钾利尿药同用可减少钾丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高。本品与锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。与其他降压药，尤其是利尿药合用，降压作用增强，故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用。

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1.3用途

本品为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)。后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，造成全身血管舒张，引起降压。依那普利是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物-依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约68%被吸收，与食物同服，不影响它的生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。服药后3.5～4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药物浓度最高。大脑浓度最低，日服两次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，最终半衰期延长为30～35小时，依那普利拉主要由肾脏排泄。严重肾功能不全病人（肌酐清除率低于30ml/min）可出现药物蓄积，本药能用血液透析法除去。

1.4应用前景分析

临床采用依苏与硝苯地平缓释片联合治疗中重度高血压50例，所有患者治疗前停用对血压有影响的药物，用药前连续非同日3次血压和心率的平均值做为治疗前的血压及心率，用药后每日测血压2～3次，取疗程最后3天血压的平均值作为治疗后血压。所有病人依那普利用5mg，2次／日，硝苯地平缓释片10mg，2次／日。2～3周调整药物剂量使血压达到理想水平(150／90mmHg)。4周为1疗程。治疗前后检查血、尿常规，血脂、血糖、心电图、肝功能、肾功能。结果显示，本组50例，显效28例，有效20例，无效2例，总有效率96%。用药过程中其中头痛头晕3例，干咳2例，恶心1例，乏力1例，持续1～2周自行消失。本品用于治疗各期原发性高血压。肾血管性高血压。各级心力衰竭。对于症状性心衰病人，也适用于：提高生存率；延缓心衰的进展；减少因心衰而导致的住院。预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，适用于：减少心肌梗塞的发生率；减少不稳定型心绞痛所导致的住院。

2008年4月中国公布的第三次全国死因调查主要情况报告表明：脑血管病已成为我国首位死亡原因。根据中国MONICA最新发表数据：我国脑卒中仍以每年8.7%速率增长；每年因脑血管病的总支出约200亿元。

在导致脑卒中的可控制因素中，高血压和Hcy升高排在前两位，二者在导致脑卒中发生上具有协同作用。采用降压药与叶酸的复方同时对其进行干预是控制我国脑卒中最经济、有效的措施。文献表明，马来酸依那普利叶酸片：总体疗效显著优于单用降压药；总体疗效优于两个单药联合用药。所以，马来酸依那普利具有很大的发展前景。

2合成方法：

2.1合成方法(一)——催化加氢缩合法

（1）合成基本原理

用3-苯甲酰丙烯酸乙酯和L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合并以Pt/C催化加氢还原合成N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸，改进了其合成工艺，避免了使用高毒的氯甲酸酯，同时用双(三氯甲基)碳酸酯替代价格昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气进行酰氯化，最后与L-脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物，即马来酸依那普利。

CH 2OH

+

NH2CHCOOH CH 3

+

SO 3H

CH 3

OCOCHNH 2CH 3

SO 3H

COCHCHCOOC 2+

OCOCHNH 2CH 3

SO 3H

CH

3

CHNHCH 2CH 2OOCH 2

COOC 2H 5

CH 3

C H 2C H 2H N H

C H C O O H

C O O C 2H 5

H 3

C H 2C H 2C H C H C H 2O N

C O O E t

C H 3

C H O O H H C O O H

H O O C H 2（1）

（2）

（3）

（2）合成所需要的原料

顺丁烯二酸酐、苄醇、L-丙氨酸、对甲苯磺酸、L-脯氨酸、苯、四氢呋喃等(均为化学纯)、双(三氯甲基)碳酸酯(工业品)、乙醇、三乙胺、双(三氯甲基)碳酸酯、丙

酮、NaOH 、L-脯氨、乙二酸、盐酸、无水MgSO4、乙酸乙酯

（3）生产工艺

在1000mL 烧瓶中加入140mLTHF 和28g 氢化物(4)，滴加120mLTHF 和1716g 双(三氯甲基)碳酸酯的溶液，室温搅拌1h ，然后加热至5℃，反应3h ，减压蒸馏THF 至