马来酸依那普利合成工艺的设计说明书
马来酸依那普利合成工艺设计
马来酸依那普利合成设计1产品简介1.1中英文名称，分子式，结构式中文名：马来酸依那普利别名：苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益压利，悦宁定；MSD ，Renitec 化学名：N -[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z)-2-丁烯二酸盐 英文名：EnalaprilMaleate 分子式：202825444C H N O C H O · 结构式：1.2物化性质物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。
在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。
比旋度取本品，精密称定，加甲醇制成每1mL 中含10mg 的溶液，依法测定，比旋度为-40°至-44°。
m.p.143~144.5（伴有分解）。
pH （1%水）=2.6。
pKa1（25℃）=3.0，pKa2（25℃）=5.4。
化学性质：偶见尿素氮、肌酐或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。
若出现白细胞减少或血管神经性水肿(尤其发生于喉部者)需立即停药。
与利尿药同用可致严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可减少低血压可能。
本品与利钾利尿药同用可减少钾丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高。
本品与锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。
与其他降压药，尤其是利尿药合用，降压作用增强，故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。
本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用。
1.3用途本品为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)。
后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，造成全身血管舒张，引起降压。
依那普利是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物-依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约68%被吸收，与食物同服，不影响它的生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。
服药后3.5～4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药物浓度最高。
一种马来酸依那普利的制备方法[发明专利]
![一种马来酸依那普利的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/66cb3811bdd126fff705cc1755270722192e5929.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710432851.7(22)申请日 2017.06.09(71)申请人 扬子江药业集团有限公司地址 225321 江苏省泰州市高港区扬子江南路1号扬子江药业集团有限公司(72)发明人 邹贻泉 宣景安 于帅 朱云龙 张贤斌 于向东 陈令武 蔡伟 刘景龙 李浩冬 (74)专利代理机构 北京安信方达知识产权代理有限公司 11262代理人 牛利民 郑霞(51)Int.Cl.C07K 5/02(2006.01)C07K 1/02(2006.01)(54)发明名称一种马来酸依那普利的制备方法(57)摘要本发明公开了一种马来酸依那普利的制备方法，采用磷酸氢二钠溶于水，加入二氯甲烷、N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸，室温下滴加三光气溶液生成关键中间体N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐，再与L-脯氨酸缩合、马来酸成盐，即制得马来酸依那普利粗品，其经过一次水精制后即能得到高纯度马来酸依那普利。
本发明的制备方法，充分利用原子经济理论，易操作、低成本、无污染。
适用于大批量工业化生产；而且仅经过一次精制，色谱纯度可达到99.7％以上，总收率50％以上。
此外，该制备方法反应条件温和、污染小、收率及产品纯度均较高，更适于工业化生产。
权利要求书2页 说明书7页CN 109021064 A 2018.12.18C N 109021064A1.一种马来酸依那普利的制备方法，包括如下步骤：(1)向反应釜中加入磷酸氢二钠、水，开启搅拌，待溶解澄清后加入N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸和二氯甲烷并搅拌；(2)将三光气用二氯甲烷溶解，滴加入步骤(1)得到的体系中，反应0.7-1.3h；加入吡啶淬灭反应，继续搅拌0.7-1.3h；静置分层，弃去水相；减压浓缩有机相至干得N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品；(3)将步骤(2)得到的N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐粗品用二氯甲烷溶解，滴加入正庚烷中，滴加完毕后0-30℃搅拌0.7-1.3h析晶；甩滤，用正庚烷洗涤滤饼，真空干燥箱50℃干燥至干，得N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐精品；(4)向反应釜中加入L-脯氨酸、氢氧化钠、水，室温搅拌溶解后，加入四氢呋喃；降温至0-30℃，滴加N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐的四氢呋喃溶液，滴加完毕，继续搅拌1-3h；用盐酸调节pH值至6～7，减压蒸去四氢呋喃；所得水溶液以盐酸调节pH 值至3.0～5.0，用乙酸乙酯萃取，减压浓缩得依那普利粗品；(5)马来酸乙酸乙酯溶液制备：向反应釜中加入马来酸，乙酸乙酯，开启搅拌，升温至50～65℃，搅拌溶解；(6)将依那普利粗品以乙酸乙酯溶解，转移入反应釜，开启加热升温，加入马来酸乙酸乙酯溶液，加毕，保温继续反应0.7-1.3h；降温至20～30℃，抽滤，50℃真空干燥得马来酸依那普利粗品；(7)向反应釜中加入质子溶剂，马来酸依那普利粗品，升温至60～80℃，待体系溶解澄清后关闭加热，降温至-5～10℃，搅拌1～5h后减压抽滤，滤饼以冰水洗涤，抽干，50℃真空干燥得马来酸依那普利精品。
马来酸依那普利有关物质的合成
合成化学，2020,23(11),1003-1411Chin.J.Syn.Chem.2220,23(11),1403-1211hXp：/// -研究简报•马来酸依那普利有关物质的合成于立国，孙光祥，王兵*，朱怡君*(上海医药集团常州制药厂有限公司，常州66213)摘要：为控制马来酸依那普利(1)的质量，合成了0个有关物质,分别为N--(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基］-厶丙氨酸(B)、N［(S)V-羧基N-苯丙基］N-丙氨酰NV甫氨酸(C)、^-［(S)-6-乙氧羰基-3'-苯丙基］-3S-甲基-2,5-二酮NS-HV,4-二氮杂双环［0,3,2］壬烷(D)和N-JS-I-乙氧羰基-3-环己基丙基］-Z-丙氨酰-厶脯氨酸马来酸盐(H)，其结构经'H NMR和MS(ESI)确证。
关键词：马来酸依那普利；降血压药物；有关物质；合成中图分类号：R914.5文献标志码：A DOI：12.15952/kd-sc.1025V5^.22224 Synthesis of the Related Substances of Enalapri-Malepto YU Li-xuo,SUN Guang-xiang,WANG Bing*,ZHU Yi-juo*(Shanghai Pharma.,Changzhou Pharmacexdcai Factory Co.,Lth.,Changzhou61346)Abstr/c(:In orber to control the qua/tf of exaUpUi maUate(1),four related substahcea,namely (S)-2-(((S)-1-etUoxa-1-yxx-d-dPepylbutbh-d-y-)amino)pnnahoje acid hyCuphUUde(B),(S)-1-((S)-2-(((S)-1-cprUoxy-C-2hedyUmpyt)amino)hnuanoyl)hyyoPdika-2-cprUoxylic ocid(C),(S)-ethyl-2-((SS,,*!.)-3-methyl-1,2-2ioxoUexa0yymuyyolo[1,2-2]hyrazio-2(SH)-yl(-2-2hedylUutado-ate(D),(S)NQ(S)-2-(((S)-2-cycUPexyl-1-ethoxy-1-yxoUutod-2-yl(amino)pnguoyl)pymPi-dine-2-carboxylic acid maleate(H),were syythesized based on the syathetic process of1,and the stoctures of these compounds were con/vned by1H NMR and MS(ESI).Keywor/s:edalapUi maleate,antiOyyeUexsivo don;related suUstance,syythesis马来酸依那普利(EnaUpUt；1),化学名为N-：(s)0-乙氧羰基n-苯丙基］q-丙氨酰qq甫氨酸顺丁烯二酸盐，是由默克公司研制开发的第二代血管紧张素转化酶(ACEI)抑制剂［1］,1755年美国FDA批准上市，临床上用于治疗高血压和充血性心力衰竭，由于其降压效果确切，副作用小，长期用药不产生耐受性，其已被用作一线降压药而广泛应用Ji。
马来酸依那普利合成工艺的设计说明书
马来酸依那普利合成设计1产品简介1.1中英文名称，分子式，结构式中文名：马来酸依那普利别名：苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益压利，悦宁定；MSD Renitec 化学名：Z[(S)-i-( 乙氧玻基)-3-苯丙基卜L-丙氨酰-L-脯氨酸(Z)-2- 丁烯二酸盐英文名：EnalaprilMaleate△学# . C20 H28 N2 O5，C4H4O4结构式:1.2物化性质物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。
在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。
比旋度取本品，精密称定，加甲醇制成每1mL中含10mg的溶液，依法测定，比旋度为-40 °至44 ° m.p.143~144.5 (伴有分解)。
pH (1%C) =2.6。
pKa1 (25C) =3.0, pKa2 (25C) =5.4。
化学性质：偶见尿素氮、肌酊或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。
若出现白细胞减少或血管神经性水肿(尤其发生于喉部者)需立即停药。
与利尿药同用可致严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可减少低血压可能。
本品与利钾利尿药同用可减少钾丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高。
本品与锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。
与其他降压药，尤其是利尿药合用，降压作用增强，故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。
本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用。
精心整理学习帮手1.3用途本品为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)。
后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素II含量，造成全身血管舒张，引起降压。
依那普利是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物 - 依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约68通吸收，与食物同服，不影响它的生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。
服药后 3.5〜4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药物浓度最高。
马来酸依那普利片说明书
马来酸依那普利片说明书马来酸依那普利片(现代)用于治疗：1.各期原发性高血压。
2.肾血管性高血压。
3.各级心力衰竭。
对于症状性心衰病人.也适用于：提高生存率：延缓心衰的进展;减少因心衰而导致的住院。
下面是店铺整理的马来酸依那普利片说明书，欢迎阅读。
马来酸依那普利片商品介绍通用名：马来酸依那普利片生产厂家: 上海现代制药股份有限公司批准文号：国药准字H31021938药品规格：10mg*16片药品价格：￥15.9元马来酸依那普利片说明书【通用名称】马来酸依那普利片【商品名称】马来酸依那普利片【英文名称】EnalaprilMaleateTablets【拼音全码】MaLaiSuanYiNaPuLiPian【主要成份】马来酸依那普利片主要成份为：马来酸依那普利。
化学名：N-[(s)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸顺丁烯二酸盐分子式：C20H28N2O5.C4H4O4分子量：492.52【性状】马来酸依那普利片为白色或类白色片。
【适应症/功能主治】用于治疗：1.各期原发性高血压。
2.肾血管性高血压。
3.各级心力衰竭。
对于症状性心衰病人.也适用于：提高生存率：延缓心衰的进展;减少因心衰而导致的住院。
4.预防症状性心衰：对于无症状性左心室功能不全病人，适用于：延缓症状性心衰的进展：减少因心衰而导致的住院。
5.预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件.适用于：减少心肌梗塞的发生率：减少不稳定型心绞痛所导致的住院。
【规格型号】10mg*16s【用法用量】开始剂量为每日5～10mg，分1～2次口服，肾功能严重受损病人(肌酐清除率低于30ml/min)为每日2.5mg。
根据血压水平，可逐渐增加剂量，一般有效剂量为每日10～20mg。
每日大剂量一般不宜超过40mg。
可与其他降压药特别是利尿剂合用，降压作用明显增强，但不宜与潴钾利尿剂合用。
【不良反应】可有头昏、头痛、嗜睡、口干、疲劳、上腹不适，恶心、胸闷、咳嗽、皮疹、面红和蛋白尿等。
依那普利说明书
依那普利说明书马来酸依那普利叶酸片，可与其他降压药特别是利尿剂合用，降压作用明显增强，但不宜与潴钾利尿剂合用。
本文是品才网小编精心编辑的依那普利说明书，希望能帮助到你！产品品名马来酸依那普利叶酸片主要原料本品为复方制剂，其组份为马来酸依那普利和叶酸的不同剂量组合。
主要作用用于治疗伴有血浆同型半胱氨酸水平升高的原发性高血压。
马来酸依那普利降低高血压病人的血压，叶酸可以降低血浆同型半胱氨酸水平。
降低血浆同型半胱氨酸水平，是否能预防心脑血管事件的发生尚不明确。
产品规格10mg:*10s用法用量根据血压控制情况选择不同规格的马来酸依那普利叶酸片。
通常推荐起始剂量为每日5mg//，根据患者的反应调整给药剂量，或遵医嘱。
肝肾功能异常患者和老年患者酌情减量或遵医嘱生产企业深圳奥萨制药有限公司依那普利说明书【药品名称】通用名称：马来酸依那普利叶酸片商品名称：马来酸依那普利叶酸片英文名称：Enalapril Maleate and Folic Acid Tablets 【主要成份】本品为复方制剂，其组份为马来酸依那普利和叶酸的不同剂量组合。
【性状】本品为黄色或淡黄色片。
【适应症/功能主治】用于治疗伴有血浆同型半胱氨酸水平升高的原发性高血压。
马来酸依那普利降低高血压病人的血压，叶酸可以降低血浆同型半胱氨酸水平。
降低血浆同型半胱氨酸水平，是否能预防心脑血管事件的发生尚不明确。
【规格型号】10mg:*10s【用法用量】根据血压控制情况选择不同规格的马来酸依那普利叶酸片。
通常推荐起始剂量为每日5mg//，根据患者的反应调整给药剂量，或遵医嘱。
肝肾功能异常患者和老年患者酌情减量或遵医嘱【不良反应】临床试验中，服用马来酸依那普利叶酸片所出现的不良反应与单用马来酸依那普利的不良反应相似，主要为咳嗽、头痛、口干、疲劳、上腹不适、恶心、心悸、皮疹等。
大多数不良反应轻微而短暂，不需终止治疗。
【禁忌】对本品任一组份过敏者，或以前曾用某一血管紧张素转换酶抑制剂治疗发生血管神经性水肿的病人，以及遗传性或自发性血管神经性水肿的病人，禁用本品。
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word完美格式马来酸依那普利合成设计1产品简介1.1中英文名称，分子式，结构式中文名：马来酸依那普利别名：苯丁酯脯酸，苯酯丙脯氨酸，苯酯丙脯酸，益压利，悦宁定；MSD，Renitec 化学名：N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸（Z)-2-丁烯二酸盐英文名：EnalaprilMaleate结构式：1.2物化性质物理性质：白色鳞片状结晶或结晶性粉末；无臭，微有引湿性。
在甲醇中易溶，在水中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。
比旋度取本品，精密称定，加甲醇制成每1mL中含10mg的溶液，依法测定，比旋度为-40°至-44°。
m.p.143~144.5（伴有分解）。
pH（1%水）=2.6。
pKa1（25℃）=3.0，pKa2（25℃）=5.4。
化学性质：偶见尿素氮、肌酐或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。
若出现白细胞减少或血管神经性水肿(尤其发生于喉部者)需立即停药。
与利尿药同用可致严重低血压，用本品前停用利尿药或增加钠摄入可减少低血压可能。
本品与利钾利尿药同用可减少钾丢失，但与保钾利尿药同用可使血钾增高。
本品与锂同用可致锂中毒，但停药后毒性反应即消失。
与其他降压药，尤其是利尿药合用，降压作用增强，故使用本品前应停用利尿药或从小剂量开始。
本品能使血钾升高，不宜与保钾利尿药或补钾制剂合用。
精心整理学习帮手1.3用途本品为血管紧张素转换酶抑制剂，口服后在体内水解成依那普利拉(Enalaprilat)。
后者抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素Ⅱ含量，造成全身血管舒张，引起降压。
依那普利是前体药物，其乙酯部分在肝内被迅速水解，转化成它的有效代谢物-依那普利拉发挥降压作用，口服依那普利约68%被吸收，与食物同服，不影响它的生物利用度，服药后一小时，血浆依那普利浓度可达峰值。
服药后3.5～4.5小时，依那普利拉血浆浓度可达峰值，半衰期为11小时，肝功能异常者依那普利转变成依那普利拉的速度延缓，依那普利给药20分钟后广泛分布全身、肝、肾、胃和小肠药物浓度最高。
大脑浓度最低，日服两次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转换酶结合达到稳态，最终半衰期延长为30～35小时，依那普利拉主要由肾脏排泄。
严重肾功能不全病人（肌酐清除率低于30ml/min）可出现药物蓄积，本药能用血液透析法除去。
1.4应用前景分析临床采用依苏与硝苯地平缓释片联合治疗中重度高血压50例，所有患者治疗前停用对血压有影响的药物，用药前连续非同日3次血压和心率的平均值做为治疗前的血压及心率，用药后每日测血压2～3次，取疗程最后3天血压的平均值作为治疗后血压。
所有病人依那普利用5mg，2次／日，硝苯地平缓释片10mg，2次／日。
2～3周调整药物剂量使血压达到理想水平(150／90mmHg)。
4周为1疗程。
治疗前后检查血、尿常规，血脂、血糖、心电图、肝功能、肾功能。
结果显示，本组50例，显效28例，有效20例，无效2例，总有效率96%。
用药过程中其中头痛头晕3例，干咳2例，恶心1例，乏力1例，持续1～2周自行消失。
本品用于治疗各期原发性高血压。
肾血管性高血压。
各级心力衰竭。
对于症状性心衰病人，也适用于：提高生存率；延缓心衰的进展；减少因心衰而导致的住院。
预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件，适用于：减少心肌梗塞的发生率；减少不稳定型心绞痛所导致的住院。
2008年4月中国公布的第三次全国死因调查主要情况报告表明：脑血管病已成为我国首位死亡原因。
根据中国MONICA最新发表数据：我国脑卒中仍以每年8.7%速率增长；每年因脑血管病的总支出约200亿元。
在导致脑卒中的可控制因素中，高血压和Hcy升高排在前两位，二者在导致脑卒中发生上具有协同作用。
采用降压药与叶酸的复方同时对其进行干预是控制我国脑卒中最经济、有效的措施。
文献表明，马来酸依那普利叶酸片：总体疗效显著优于单用降压药；总体疗效优于两个单药联合用药。
所以，马来酸依那普利具有很大的发展前景。
2合成方法：2.1合成方法(一)——催化加氢缩合法（1）合成基本原理用3-苯甲酰丙烯酸乙酯和L-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合并以Pt/C催化加氢还原合成N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸，改进了其合成工艺，避免了使用高毒的氯甲酸酯，同时用双(三氯甲基)碳酸酯替代价格昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气进行酰氯化，最后与L-脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物，即马来酸依那普利。
CH 2OH+NH2CHCOOH CH 3+SO 3HCH 3OCOCHNH 2CH 3SO 3HCOCHCHCOOC 2+OCOCHNH 2CH 3SO 3HCH3CHNHCH 2CH 2OOCH 2COOC 2H 5CH 3C H 2C H 2H N HC H C O O HC O O C 2H 5H 3C H 2C H 2C H C H C H 2O NC O O E tC H 3C H O O H H C O O HH O O C H 2（1）（2）（3）（2）合成所需要的原料顺丁烯二酸酐、苄醇、L-丙氨酸、对甲苯磺酸、L-脯氨酸、苯、四氢呋喃等(均为化学纯)、双(三氯甲基)碳酸酯(工业品)、乙醇、三乙胺、双(三氯甲基)碳酸酯、丙酮、NaOH 、L-脯氨、乙二酸、盐酸、无水MgSO4、乙酸乙酯（3）生产工艺在1000mL 烧瓶中加入140mLTHF 和28g 氢化物(4)，滴加120mLTHF 和1716g 双(三氯甲基)碳酸酯的溶液，室温搅拌1h ，然后加热至5℃，反应3h ，减压蒸馏THF 至完全蒸干，加入300mL丙酮，搅拌溶解。
100mL水，4gNaOH，12gNa2CO3，13gL-脯氨酸，加入烧瓶中，搅拌溶解，冷至-5℃，滴加上述丙酮溶液，滴毕后反应1h，加36%的盐酸酸化至pH=415，减压蒸丙酮，再加6mol/L盐酸调至pH=4，加入300mL乙酸乙酯，搅拌、静止、分层，收集有机相，加2g无水MgSO4干燥，减压蒸馏，产品用12g顺丁烯二酸和200mL乙酸乙酯在-5℃结晶，然后过滤，真空干燥得白色晶体，G=70%，分析:mp=142~145e，[a]:-40~-44b，含量HPLC\99%。
（4）工艺流程图（（1）将合成的产品经乙酸乙酯重结晶后做液质联用色谱分析，m/z(M+1):493，确证相对分子质量为492。
(2)）红外：.IR(T，cm-1):3425(N)H)，3310(O)H)，2982(C)H，CH3)，1713(C=O)，1584，1440(芳环C-H)，特征峰明显。
—NH：3425cm-1—CH：3000~2800cm-1（2982cm-1）—OH：1500~1260cm-1（3310cm-1）参考（红外）：-OH：1500~1260cm-1-CH：3000~2800cm-1C=O：1850~1600cm-1（3）核磁：H)NMR:(10-6):1133(3H，)OCH2CH3);1157(3H，)CH3);2105(2H，-CH2);410(1H，PhCH2CH2CH-)4126(2H，)OCH2CH3);614(2H，)CH=CH);7137(5H，-Ph)。
基团名称化学位移基团名称化学位移NH2 6.0 OH 2.0 CH 8.38H 3.7；3.65；6.03；3.91CH2 3.79；3.54 C-O 3.7（4）.元素分析:C，5816%;H，616%;N，517%，与理论值偏差在1%以内。
（5）单晶X射线衍射结构表征蝴射，共聚焦单色器，准直光管直径妒=0．30mill，晶体与CCD探测器距离d=45mm，管压45kV，管流0．88mA，∞与1c扫描方式。
实验结果分析表明，该晶体属单斜晶系，空间群为P2l，晶胞参数为a=11．229(5)，b=6．654(3)，e=17．849(8)A，p=105．579(1ly，晶胞体积V=1284．6(10)Aa，晶胞内分子数z=2，晶体密度为1．2739／cm3。
最终确定不对称单元化学计量式为C20H28N20s"C4H4O4，晶态下分子排列属第一类空间群，故样品应具有旋光活性。
经计算晶体结构的Flaek系数为0.1(3)，获得分子其绝对构型。
该样品在结晶状态下依那普利与马来酸分子以l：1比例存在。
(6)熔点表征实验条件：升温速率为1℃／min。
取样品适量，按2010年版中华人民共和国药典方法测定”I。
测得初熔温度126．6℃，终熔温度127．4℃，熔程较短，说明甫4各得到的样品为纯晶型样品。
（6）产率计算、成本核算该合成工艺用Pt/C催化加氢还原制备N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酸，不使用高毒氯甲酸酯，用双(三氯甲基)碳酸酯进行酰氯化，替代昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气，对环境友好，原料价格较低易得，收率好，适合工业化生产。
反应一的收率G=88%，反应二的收率G=92%，反应三的收率G=95%，依那普利与马来酸比例约为1：1，产品总收率约为77%，成本核算约为740元/1000g 。
2.2合成方法(二)——酯化法 （1）合成基本原理由肉桂醛制得(+)a 一羟基苯丁酸，然后用溴化氢溴化、乙醇酯化．再与L 丙氨酰一L 一脯氨酸苄酯盐酸盐缩合，催化氢化，与马来酸成盐而合成马来酸依那普利，从(+)a 一羟基苯丁酸开始，总牧率为48.7%。
反应方程式，如下：CH 3CHCHCN OHHCCHCHCONH2HCCHCHCOOHOHCH 2CH 22CHCHOOEtL 丙氨酰一L 一脯氨酸苄酯盐酸盐CH 2CH 2CHCHCCNCOOEtCH 3COOEt2CHCHCH 2ONCOOEt3CHOOH HOOCH 2（2）合成原料肉桂醛、(+)a 一羟基苯丁酸、溴化氢、乙醇、L —丙氨酰一L 一脯氨酸苄酯盐酸盐、马来酸（3）合成工艺将15.0g(0.083mo1)的(+)a一羟基苯丁酸溶于60mlN,N一二甲基甲酰胺中，50℃通氯化氢气体5小时减压蒸击DMF，加入50ml二氯甲烷，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，加入50ml无水乙醇及2ml浓硫酸，回流4小时，蒸击乙醇．加入60ml二氯甲烷，多次水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，减压蒸馏收集bpl22一l24℃／2mmHg的馏分即（+)a一溴苯丁酸乙酯16.9g，收率75%。
4.1g(0．0l5mo1)的(+)a一羟基苯丁酸，与4.7g(0.015mol)L⋯Ala ⋯LPro—OBZL。
HCI溶于25mlDMF中，加入4.2ml(0.03mo1)三乙胺．70℃搅拌40小时待反应液冷至室温，过滤析出的白色结晶，滤液减压蒸去DMF，1N—HCL调PH2，石油醚提取三次。