药品研发质量体系数据完整性的现状及应对措施

第47卷第3期

2019年2月广　州　化　工

Guangzhou Chemical Industry Vol.47No.3 Feb.

2019药品研发质量体系数据完整性的

现状及应对措施

汪六英,周自桂,李　瑞,秦　勇

(江苏神龙药业有限公司药物研究院,江苏　南京　210029)

摘　要:通过对药品数据可靠性指南及规范的学习,分析CFDA2016-2017年度药品检查报告中数据完整性问题缺陷项,总结平时工作中存在的数据完整性常见问题㊂根据CFDA‘药品数据管理规范“征求意见稿及新版‘药品生产质量管理规范(2010年修订)“中计算机化附录的要求,针对药品研发质量体系数据完整性工作,提出一些应对措施㊂

关键词:数据完整性;数据可靠性;方法与措施;药品研发质量体系

　中图分类号:R-1 文献标志码:A文章编号:1001-9677(2019)03-0161-03

第一作者:汪六英(1979-),硕士,高级工程师,从事药品研发质量管理工作㊂

通讯作者:秦勇(1975-),博士,研究员,研究方向:新药研发㊂

Current Situation of Data Integrity during Drug Research and

Development and Its Related Measures

WANG Liu-ying,ZHOU Zi-gui,LI Rui,QIN Yong (Pharmaceutical Research Institute,Jiangsu Shenlong Pharmaceutical Co.,Ltd.,Jiangsu Nanjing210029,China)

Abstract:Through the study of data reliability guidelines and standard,the defects in drug inspection reports from 2016to2017from CFDA were analyzed,and problems of data integrity in daily work were summarized.According with the requirements of the draft of Drug Data Management Standard and the computerized appendix of GMP(revised in 2010),some countermeasures for data integrity of the quality control system of drug research and development were put forward.

Key words:data integrity;data reliability;methods and measures;quality system of drug research and development

药品研发质量体系包括数据完整性和项目管理㊂重视药品

研发过程中数据完整性,是中国医药市场趋同性㊁全球化所

需,也是医药行业诚信体系建设所需㊂数据完整性(ID)是指贯

穿整个产品数据生命周期的数据采集应该确保可靠㊁一致㊁合

理㊁准确㊂保障数据完整性需要适当的质量和风险管理系统,

包括遵守合理的科学原则和良好的文件规范㊂本人结合平时的

研发工作,对药品研发质量体系中数据完整性工作进行探讨㊂

1　研发QA与药厂QA的区别

研发质量体系目标是按照NMPA㊁FDA最新的药品注册法

规政策,GMP㊁GXP㊁ICH指导原则,QbD的理念运用于项目

的实施过程中,围绕人㊁机㊁料㊁法㊁环㊁测,质量与风险并

存,使不成熟的方法和工艺变成成熟工艺,研发出的申报资料

和产品符合NMPA要求㊂

药厂质量体系目标是按照GMP要求,对生产中人㊁机㊁

料㊁法㊁环各环节进行监控,通过验证管理㊁认证管理㊁现场

管理㊁偏差与风险评估,对成熟工艺的产品质量控制,使生产

出的产品符合质量要求㊂

2　数据完整性各国的法规与政策

针对药品数据完整性全球化和复杂性,在2016-2017年期

间,世界各制药大国,纷纷出台了相应的数据完整性的法规和

指南㊂具体如表1所示㊂

表1　各国数据完整性法规

Table1　Data integrity regulations of the world

机构法规/指南名称颁布时间

MHRA‘数据可靠性定义和行业指导原则“2016.09

WHO‘数据与记录管理规范指南“(最终稿)2016.05

FDA‘数据可靠性与现行药品生产

质量管理规范符合性“

2016.04

PIC/S‘数据可靠性指南“2016.08

EMA‘数据可靠性问答“2016.08

IPA‘数据可靠性指南“2017.02

我国除GMP计算机系统附录外[1],CFDA分别于2016.09

和2017.08分别两次提出了‘药品数据管理规范“的征求意见

稿[2]㊂

162　广　州　化　工2019年2月

3　我国近两年药品研发数据完整性的现状2016年度药品注册生产现场核查,通过率81%;不通过及

企业主动撤回注册申请的8个,占19%㊂主要问题是数据可靠性问题[3]㊂

2017年度完成药品注册现场检查报告45个,其中通过42个,占比93.3%;不通过3个,占比6.7%[4]㊂2017年现场检查发现的问题中,申报资料不真实㊁数据无法溯源等数据可靠性问题已不再突出㊂研发过程中生产质量管理规范执行不足㊁偏差及超标调查不充分㊁工艺验证不科学等问题是重点[5]㊂2016-2017年国家食品药品监督管理局跟踪检查数据显示,数据可靠性问题主要是规范性问题,而不是之前操纵数据㊁篡改数据及记录不真实问题㊂不规范性问题主要表现如下㊂(1)数据与记录缺失问题居于首位,主要是记录信息不全,追溯性不好,不能通过记录信息完整重现操作全过程,包括记录设计不合理㊁未合理记录㊁辅助性数据及记录丢失等㊂(2)操作系统与操作软件管理,操作软件缺少审计追踪功能且未进行有效控制,缺少登录权限控制㊁用户权限设置不当,系统未进行验证等㊂

(3)计算机系统管理,主要问题包括未基于风险对计算机系统进行分类管理,密码管理不足,系统时间及时区可修改未进行锁定等㊂

4　药品研发企业数据完整性问题的应对措施2016年㊁2017年国家食品药品监督管理局的年度报告中提及不规范问题也是大多数企业药品研发过程中数据完整性的共性问题㊂实验过程中产生的数据包括纸质数据和电子数据㊂个人认为可从以下几个方面进行控制和提高㊂

4.1　人员培训

人员是整个数据生命周期的主体之一㊂研发QA及技术骨干应定期㊁循环对实验及相关人员进行培训与考核,如专业知识㊁实验的操作记录的规范书写等,帮助培训对象深入理解并灵活运用质量体系文件的实质内容,确保实际操作过程与质量体系的文件一致㊂在培训过程中,培训人员应强调实验数据不得随意作废或重测;实验记录要及时书写,不能写回忆录;实验操作现场不得出现铅笔㊁修正液㊁小纸条等㊂对于实验过程中存在的个别问题,进行专人专项培训㊂

4.2　记录本及记录表格管理

实验过程中严格控制实验记录本㊁仪器使用与维护表格,及实验辅助表格的发放㊂发放的每一本实验记录本均由QA标上连续的序号,且在QA处有实验 记录事项”登记,所有内容不能擅自乱写;实验记录本里面页码均连续,记录存在问题,不得私自销毁㊂

发放的记录表格应与相应的仪器设备或者项目一一对应,数量确定,实验人员不能随意替换㊁用于其他项目或销毁㊂涉及到实验记录使用的表格均盖有 受控文件”的章㊂4.3　实验室仪器设备管理

仪器设备是计算机化系统重要组成部分,是电子数据产生的主体,所以对仪器设备的严格管理是保证数据完整性的重要部分㊂

仪器设备入实验室后开展实验之前,以国际制药工程协会ISPE的GAMP5指南为参考[6],对实验室的HPLC㊁GC㊁LC-MS㊁UV㊁马尔文粒径测定仪进行3Q认证,即安装确认(IQ)㊁运行/操作确认(OQ)㊁性能确认(PQ)㊂

根据新版‘药品生产质量管理规范(2010年修订)“中计算机化附录的要求,及实际需要,应对实验室的HPLC㊁GC㊁LC-MS㊁UV全面安装进行网络版审计追踪软件,用以帮助原始数据追踪到有关记录㊁报告和事件,对出现异常数据及时进行纠正㊁风险评估和调查㊂

无法安装审计追踪软件的仪器设备系统,可通过纸质的仪器使用与维护记录㊁变更控制㊁记录版本控制及相关的电子记录进行设备的控制与追踪㊂

为了确保数据的真实可靠,软件的审计追踪㊁用户操作权限㊁仪器设备关联电脑使用与变更㊁积分参数㊁元数据的第二人定期复核,进行强制管理并建立相关的管理规程㊂

在电子数据管控方面,加强所产生电子数据备份㊁存档㊁删除㊁覆盖㊁迁移及数据灾难恢复措施管理,并建立相关的管理规程㊂同时建议加强电子签名㊁计算机化系统使用维护的管理㊂

4.4　计量与校验管理

研发实验室的管理和药厂的质量部的QC实验室是一致的,为了确保数据的可靠性,研发实验中所有涉及到测量用的精密仪器㊁天平㊁烘箱㊁pH计及玻璃容器等,都执行使用前校验及定期校验制度㊂培养内部员工按照SOP进行简单仪器或容器的校验;不能自行校验的,委托有资质的单位进行并出具结果和证书㊂

4.5　实验记录模板建立

在研发过程中,根据不同专业,不同研究项目,建立不同的实验记录模板,这样既提高工作效率,又降低人工操作带来差错(如漏操作㊁漏写),确保实验室数据的完整性㊂

4.6　数据异常的处理

研发阶段数据的异常处理,分两个阶段㊂第一阶段小试摸索阶段,第二阶段中试及中试以上阶段,包括中试㊁工艺验证及申报生产阶段㊂第一阶段出现的数据异常,不进行书面的异常数据调查,只进行问题的确认㊂第二阶段出现的数据异常,需按照数据异常㊁偏差和风险管理规程,进行调查与流程㊂4.7　研发质量体系的内审机制建立

根据项目的关键节点和重要阶段,请公司内部的资深研发人员,对项目实验过程中产生的数据㊁图谱㊁文件㊁资料㊁原始记录,从技术方法㊁质量水平㊁注册合规性多方面多角度进行内部审查㊂将存在的问题,反馈给研发QA,并召开内部会议,统一进行整改㊂将研发项目中的数据真正做到可溯源且有据可依㊂

4.8　负面清单制度

研发QA不定时对研发实验室产生的记录㊁文件及数据进行逐一检查或者抽查,如实验记录本㊁仪器使用与维护记录㊁电子数据㊁参比制剂使用台账㊁对照品使用明细㊁验证与校验记录㊁中试生产记录等㊂其次,研发QA对实验现场操作进行巡检㊂对实验记录及实验过程中存在的溯源性㊁准确性㊁规范性㊁合理性问题进行记录,作为负面清单,纳入绩效考核㊂将存在的问题,次月的月初进行分级培训㊂共性问题进行定期㊁