原料药起始物料的选择PPT精选课件
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原料药起始物料的选择 ppt课件
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2
起始原料或中间体
溶剂、试剂或催化剂
化
学
原
冷盐水
料
药
的
碱液
典
盐酸
型
工
艺
精制用溶剂
流
冷纯化水
程
一般生产区
合成反应 过滤
萃取、分层 脱色 过滤
水解、分层 脱色
过滤 结晶 离心 干燥
过筛 包装
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有机层 去回收塔
有机层 去回收塔
母液 去回收塔
4
D级洁净区
基础化学药 品
1
2
3
4
5
6
x-1
（（参参照照IICCHH原原料料药药 杂质指南）
否
针对最终中间体前 一步中间体
问与上述同样问题
详细描述生产操作、
否
原料药是否是经 是
菌种和培养基
发酵直接生产出的
组成及标准，找出以
主要结构单元被结合进
原料药的组份
否
作为起始物料
原料药是否是经
是
天然源 （动、植物源或草药）
是
提取而来
最终中间体为
原料药的起始物料
指在一个化合物的全部市场中，用于 原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即 该化合物在 “药用起始原料”之外的市场中 已被广泛接受。
如果该化合物作为“非药用起始原
料”具备的质量不足于保证原料药的质量要
求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，
那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生
产工艺过程资料一并提交。
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原料药（API）生产的起始 物料及有机溶剂的选择
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1
原料药
原料药
原料药（API）生产的起始 物料及有机溶剂的选择
原料药
指通过化学合成、半合成以及微生物发酵天然 产物分离获得，经过一个或多个化学单元反 应及其操作制成的, 用于制造药物制剂的活 性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。是用来促进药理学活动并在 疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预 防方面有直接的作用，或影响人体的功能结 构的一种物质。
是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究 显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结 果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致 癌性的数据。在无需论证的情况下，残留溶 剂的量不高于0.5％是可接受的，但高于此值 则须证明其合理性。
这类溶剂包括：
戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1 －丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、 乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲 乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲 酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－ 1－丁醇、甲基异丁酮、2－甲基－1－丙醇、 乙酸丙酯。
不具有“巨大非药用市场”起始原料的 选择原则
I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可 以接受的，而是强调---工艺步骤越长，起始原料质控的安全 范围越宽； 并可以大大降低起始原料对原料药质 量控制和安全性可能带来的风险。
II 分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是经过分 离纯化的物质。 与未经处理的粗品相比，经过分离纯化 的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对 原料药质量造成的负面影响。
第二类溶剂
是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按 每日用药10克计算的每日允许接触量如下表。
溶剂名称 2－甲氧基乙醇 氯仿 1，1，2－三氯乙烯 1，2－二甲氧基乙烷 1，2，3，4－四氢化萘 2－乙氧基乙醇 环丁砜 嘧啶 甲酰胺 正己烷
原料药
指通过化学合成、半合成以及微生物发酵天然 产物分离获得，经过一个或多个化学单元反 应及其操作制成的, 用于制造药物制剂的活 性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。是用来促进药理学活动并在 疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预 防方面有直接的作用，或影响人体的功能结 构的一种物质。
是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究 显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结 果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致 癌性的数据。在无需论证的情况下，残留溶 剂的量不高于0.5％是可接受的，但高于此值 则须证明其合理性。
这类溶剂包括：
戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1 －丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、 乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲 乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲 酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－ 1－丁醇、甲基异丁酮、2－甲基－1－丙醇、 乙酸丙酯。
不具有“巨大非药用市场”起始原料的 选择原则
I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可 以接受的，而是强调---工艺步骤越长，起始原料质控的安全 范围越宽； 并可以大大降低起始原料对原料药质 量控制和安全性可能带来的风险。
II 分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是经过分 离纯化的物质。 与未经处理的粗品相比，经过分离纯化 的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对 原料药质量造成的负面影响。
第二类溶剂
是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按 每日用药10克计算的每日允许接触量如下表。
溶剂名称 2－甲氧基乙醇 氯仿 1，1，2－三氯乙烯 1，2－二甲氧基乙烷 1，2，3，4－四氢化萘 2－乙氧基乙醇 环丁砜 嘧啶 甲酰胺 正己烷
ICH 培训ppt课件
1
ICH：International Conference of Harmonization 全称：International Conference of Technical Requirements for registration of Pharmaceuticals for human use 人用药物注册技术要求国际协调会议 由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药 行业在1990发起 促进药品科学的保证及技术和贸易交流，避免资源的 浪费。
述
Q5E: 基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性
6
Q6: Specifications 规格 Q6A: 质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接 收标准：化学物质(包括决定过程) Q6B: 质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可 接收标准 Q7: 活性药物成份的GMP指南
7
Q8: 药物研发
17
3.1.6 设计空间 Q8中所描述的制剂研究的设计空间同样适用于原料
药。取决于对工艺和产品的理解程度。 化学药物的设计空间一个主要的着眼点是对每一步工
艺过程中杂质的构成、归属、及去除能力的认识。
18
3.2 工艺研发信息的提交（CTD） 3.2.1 总体的研发总结 原料药的关键质量参数列表 生产工艺和质控策略的发展阶段的描述 影响原料药关键质量参数的物料性质和工艺参
Q5: 生物技术制品质量 Q5A(R1):来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全 性评估 Q5B: 生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生 产中所用的细胞中的表达构建分析 Q5C: 生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验 Q5D: 用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描
ICH：International Conference of Harmonization 全称：International Conference of Technical Requirements for registration of Pharmaceuticals for human use 人用药物注册技术要求国际协调会议 由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药 行业在1990发起 促进药品科学的保证及技术和贸易交流，避免资源的 浪费。
述
Q5E: 基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性
6
Q6: Specifications 规格 Q6A: 质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接 收标准：化学物质(包括决定过程) Q6B: 质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可 接收标准 Q7: 活性药物成份的GMP指南
7
Q8: 药物研发
17
3.1.6 设计空间 Q8中所描述的制剂研究的设计空间同样适用于原料
药。取决于对工艺和产品的理解程度。 化学药物的设计空间一个主要的着眼点是对每一步工
艺过程中杂质的构成、归属、及去除能力的认识。
18
3.2 工艺研发信息的提交（CTD） 3.2.1 总体的研发总结 原料药的关键质量参数列表 生产工艺和质控策略的发展阶段的描述 影响原料药关键质量参数的物料性质和工艺参
Q5: 生物技术制品质量 Q5A(R1):来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全 性评估 Q5B: 生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生 产中所用的细胞中的表达构建分析 Q5C: 生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验 Q5D: 用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描
原料药(API)生产的起始物料及有机溶剂的选择
ICH文件分为质量、安全性、有效性和综 合学科4类。
质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、 规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件； 我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。 安全性（safety，包括药理、毒理、药代 等试验），以“S”表示，现已制定11个文件。
有效性（Efficacy，包括临床试验中的设 计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现 已制定10个文件。
如何定义原料药的起始物料：
▪ 结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前， 技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部 文件中，起始物料的定义应相同。
▪ 起始物料决策树可为如何定义起始物料提 供一个有用的思路。
▪ 当被定义的起始物料非常靠近原料药本身 时， 监管部门有理由要求企业提供起始物 料的合成工艺和分析控制方法。
针对再往前一步中
间问上述同样问题
是
直到得到答案
“是”为止
否
直到得到
是
答案“是”为止
此中间体为原料药的起始物料 此物料为 对药品的研制、开发、 生产、销售、进口等进行审批，形成药品的 注册制度。美国、日本和欧盟三方的政府药 品注册部门和制药行业在1990年发起了人用 药物注册技术要求国际协调会议。
基于以上原因，作为拟定的起始原 料，其化学结构中能够形成异构体或类似物 的结构和官能团不宜过多！
原料药生产有机试剂的选择
有机溶剂分类
▪ 第一类溶剂 ▪ 第二类溶剂 ▪ 第三类溶剂
▪ 第一类溶剂
是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境 有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用 这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品 时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明 其合理性，残留量必须控制在规定的范围内。
质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、 规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件； 我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。 安全性（safety，包括药理、毒理、药代 等试验），以“S”表示，现已制定11个文件。
有效性（Efficacy，包括临床试验中的设 计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现 已制定10个文件。
如何定义原料药的起始物料：
▪ 结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前， 技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部 文件中，起始物料的定义应相同。
▪ 起始物料决策树可为如何定义起始物料提 供一个有用的思路。
▪ 当被定义的起始物料非常靠近原料药本身 时， 监管部门有理由要求企业提供起始物 料的合成工艺和分析控制方法。
针对再往前一步中
间问上述同样问题
是
直到得到答案
“是”为止
否
直到得到
是
答案“是”为止
此中间体为原料药的起始物料 此物料为 对药品的研制、开发、 生产、销售、进口等进行审批，形成药品的 注册制度。美国、日本和欧盟三方的政府药 品注册部门和制药行业在1990年发起了人用 药物注册技术要求国际协调会议。
基于以上原因，作为拟定的起始原 料，其化学结构中能够形成异构体或类似物 的结构和官能团不宜过多！
原料药生产有机试剂的选择
有机溶剂分类
▪ 第一类溶剂 ▪ 第二类溶剂 ▪ 第三类溶剂
▪ 第一类溶剂
是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境 有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用 这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品 时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明 其合理性，残留量必须控制在规定的范围内。
原料药起始物料的选择ppt课件
第二类溶剂 是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10克计算的每日允许接触量如下表。
溶剂名称
浓度（ppm）
2－甲氧基乙醇
50
氯仿
60
1，1，2－三氯乙烯
80
1，2－二甲氧基乙烷
100
1，2，3，4－四氢化萘
100
2－乙氧基乙醇
160
环丁砜
160
嘧啶
200
甲酰胺
220
正己烷
2、不具有“巨大非药用市场”的起始原料 (1) 该起始原料仅用于原料药的生产； (2) 为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原料； (3) 现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临床实验对原料药的需求； (4) 该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托其它公司进行生产。
不具有“巨大非药用市场”起始原料的 选择原则
I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可以接受的，而是强调---- 工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽； 并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性可能带来的风险。
II 分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是经过分离纯化的物质。 与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成的负面影响。
ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书 处组成。 秘书处设在日内瓦。 ICH文件分为质量、安全性、有效性和综 合学科4类。
质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、 规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件； 我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。 安全性（safety，包括药理、毒理、药代 等试验），以“S”表示，现已制定11个文件。
是
溶剂名称
浓度（ppm）
2－甲氧基乙醇
50
氯仿
60
1，1，2－三氯乙烯
80
1，2－二甲氧基乙烷
100
1，2，3，4－四氢化萘
100
2－乙氧基乙醇
160
环丁砜
160
嘧啶
200
甲酰胺
220
正己烷
2、不具有“巨大非药用市场”的起始原料 (1) 该起始原料仅用于原料药的生产； (2) 为制备临床研究用的原料药，生产商必需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原料； (3) 现有的起始原料生产商必需放大生产工艺才能满足临床实验对原料药的需求； (4) 该起始原料的制备方法由原料药的生产商提供并委托其它公司进行生产。
不具有“巨大非药用市场”起始原料的 选择原则
I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可以接受的，而是强调---- 工艺步骤越长，起始原料质控的安全范围越宽； 并可以大大降低起始原料对原料药质量控制和安全性可能带来的风险。
II 分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是经过分离纯化的物质。 与未经处理的粗品相比，经过分离纯化的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对原料药质量造成的负面影响。
ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书 处组成。 秘书处设在日内瓦。 ICH文件分为质量、安全性、有效性和综 合学科4类。
质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、 规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件； 我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。 安全性（safety，包括药理、毒理、药代 等试验），以“S”表示，现已制定11个文件。
是
原料药起始物料的选择
起始物料的关键特点
化学名称、组成和结构明确 API的关键结构组件 有商业来源 理化性质明确，稳定性满足工艺的要求 有公认的制备方法可查，质量可控 越接近API的起始原料质控应当越严格
如何定义原料药的起始物料：
结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前， 技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部 文件中，起始物料的定义应相同。 起始物料决策树可为如何定义起始物料提 供一个有用的思路。 当被定义的起始物料非常靠近原料药本身 时， 监管部门有理由要求企业提供起始物 料的合成工艺和分析控制方法。
氯苯 二氧杂环己烷 乙腈 二氯甲烷 乙烯基乙二醇 N，N－二甲基甲酰胺 甲苯 N，N－二甲基乙酰胺 甲基环己烷 1，2－二氯乙烯 二甲苯 N－甲基吡咯烷酮
360 380 410 600 620 880 890 1090 1180 1870 2170 4840
甲醇 环己烷
3000 3880
第三类溶剂
不具有“巨大非药用市场”起始原料的 选择原则
I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可 以接受的，而是强调---工艺步骤越长，起始原料质控的安全 范围越宽； 并可以大大降低起始原料对原料药质 量控制和安全性可能带来的风险。
II 分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是经过分 离纯化的物质。 与未经处理的粗品相比，经过分离纯化 的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对 原料药质量造成的负面影响。
同样，在供应原料药起始物料的商业合同中， 应确定变更控制的有关要求。当起始物料的 工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重 大变更时，生产商应通知客户并得到客户的 同意。 当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定 义的 GMP要求进行生产时，中间体或原料药 的制造商应有一套系统来评估物料的供应商， 原料药起始物料的供应商应具备合适的资质。
原料药起始物料的选择共32页文档
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
原料药起始物料的选择 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
原料药起始物料的选择(1)
原料药起始物料的选择(1)在药物生产中，原料药起始物料的选择是十分重要的。
一个好的起始物料可以保证产品的质量和稳定性，而一个劣质的起始物料则可能导致生产的失败和产品缺陷。
本文将从以下两个方面探讨原料药起始物料的选择。
一、物理化学特性1. 纯度：起始原料物料的纯度是至关重要的，因为它直接影响到最终产品的纯度。
如果选择了一个纯度低的起始原料物料，那么最终产品的纯度也会很低，从而影响产品品质和效力。
2. 相对分子质量：原料物料的相对分子质量也会影响产品的质量和稳定性。
如果原料物料的相对分子质量过高或过低，那么可能会导致产品的结构不稳定，从而影响其效力和质量。
3. 溶解性：起始原料物料的溶解性对于制成产品也是至关重要的。
如果起始物料不易于溶解，那么在药品制造中会遇到很多困难，从而影响产品的质量和效力。
4. 熔点和沸点：起始原料物料的熔点和沸点也是需要考虑的因素。
这些性质将影响到操作过程中物料的熔化和蒸发，从而影响到产品的纯度和效力。
如果需要在高温高压下处理物料，则熔点和沸点也可以影响到选择的方法和参数。
二、安全性1. 毒性：起始原料物料的毒性对于人体健康非常重要。
选择一个具有低毒性的起始原料物料可以保证生产过程中的安全，以及最终产品的安全性。
2. 接触性：制造药品的生产工艺通常需要大量操作，这也需要考虑到原料物料对人体接触的安全性。
选择一个对手和皮肤无害的原料物料可以降低操作过程中的风险。
3. 储存稳定性：最后一个需要考虑到的因素是原料物料的储存稳定性。
某些原料物料在长时间储存中可能会分解或变质，从而影响到产品的质量和效力。
因此，选择一个具有良好储存稳定性的起始原料物料非常重要。
总之，原料药起始物料的选择是一项非常重要的工作，在选择原料物料时，不仅需要考虑到物理化学特性，还需要考虑到安全因素，以便保证最终生产出来的药品的质量和安全性。
原料药起始物料法规要求培训93页PPT
66、节制使快乐增加并使享受加强。 ——德 谟克利 特 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
原料药起始物料法规要求培训
16、自己选择的路、跪着也要把它走 完 17、一般情况下)不想三年以后的事， 只想现 在的事 。现在 有成就 ，以后 才能更 辉煌。
18、敢于向黑暗宣战的人，心里必须 充满光 明。 19、学习的关键--重复。
20、懦弱的人只会裹足不前，莽撞的 人只能 引为烧 身，只 有真正 勇敢的 人才能 所向披 靡。
原料药起始物料法规要求培训 ppt课件
• 1.1 什么是原料药？ • 1.2 什么是原料？ • 1.3 什么是中间体？ • 1.4 什么是原料药的起始物料？ • 1.5 API起始物料与GMP适用范围 • 1.6 工艺流程与注册申报范围
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原料药起始物料法规要求培训 ppt课件
15 1. 1 什么是原料药 ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT？
S11 非临床安全性试验
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原料药起始物料法规要求培训 ppt课件
11 ICH 多学科(M)主题指南
M1法规工作药物词典 M2 电子信息传输标准 M3 非临床安全性研究 M4 通用技术文档(CTD) M5 药物词典的要素和标准 M6 基因治疗学
M7 基因毒性杂质 M8 电子通用技术文档(eCTD)
• ICH Q7A的定义： • 原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为
原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。 • (注：ICH Q7指南只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的中
间体。)
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原料药起始物料法规要求培训 ppt课件
18 1.4 什么是原料药起始物料 API STARTING MATERIAL？
3
精品资料
4 • 你怎么称呼老师？ • 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你
是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭 • “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，
没有学问无颜见爹娘 ……” • “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
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原料药起始物料法规要求培训 ppt课件
12
原料药起始物料 法规要求解读与实践
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原料药起始物料法规要求培训 ppt课件
15 1. 1 什么是原料药 ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT？
S11 非临床安全性试验
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原料药起始物料法规要求培训 ppt课件
11 ICH 多学科(M)主题指南
M1法规工作药物词典 M2 电子信息传输标准 M3 非临床安全性研究 M4 通用技术文档(CTD) M5 药物词典的要素和标准 M6 基因治疗学
M7 基因毒性杂质 M8 电子通用技术文档(eCTD)
• ICH Q7A的定义： • 原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为
原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。 • (注：ICH Q7指南只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的中
间体。)
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原料药起始物料法规要求培训 ppt课件
18 1.4 什么是原料药起始物料 API STARTING MATERIAL？
3
精品资料
4 • 你怎么称呼老师？ • 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你
是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭 • “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，
没有学问无颜见爹娘 ……” • “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
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原料药起始物料法规要求培训 ppt课件
12
原料药起始物料 法规要求解读与实践
原料药APl生产的起始物料及有机溶剂的选择
是
直到得到答案
“是”为止
否
直到得到
是
答案“是”为止
此中间体为原料药的起始物料 此物料为原料药的起始物料
ICH
为了严格管理药品, 对药品的研制、开发、 生产、销售、进口等进行审批，形成药品的 注册制度。美国、日本和欧盟三方的政府药 品注册部门和制药行业在1990年发起了人用 药物注册技术要求国际协调会议。
▪ 同样，在供应原料药起始物料的商业合同中， 应确定变更控制的有关要求。当起始物料的 工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重 大变更时，生产商应通知客户并得到客户的 同意。
▪ 当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定 义的 GMP要求进行生产时，中间体或原料药 的制造商应有一套系统来评估物料的供应商， 原料药起始物料的供应商应具备合适的资质。
综合学科（Multidisciplinary，包括术语、 管理通讯等），以“M”表示，现已制定8个 文件。
起始原料的选择依据
1. 具有“巨大非药用市场”的起始原料 指在一个化合物的全部市场中，用于
原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即 该化合物在 “药用起始原料”之外的市场中 已被广泛接受。
如果该化合物作为“非药用起始原 料”具备的质量不足于保证原料药的质量要 求，需要对其进行了纯化处理以提高质量， 那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生 产工艺过程资料一并提交。
原料药的组份
否
作为起始物料
原料药是否是经
是
天然源 （动、植物源或草药）
是
提取而来
最终中间体为
原料药的起始物料
否
原料药是否是由
是
矿石提炼而来？
描描述述纯纯化化操操作作和和//或或 基于科学原理
原料药--7物料管理幻灯片
I 类物料可以基于供给商的调查问卷、质量协议等书 面资料进展评估。
Ⅱ类物料：对原料药的质量没有直接影响或影响可以 被后续工艺步骤去除的物料〔纯化之前工艺中所用溶 剂，助剂，催化剂等〕
II 类物料可以基于供给商的调查问卷、质量协议等书 面资料进展评估，但当一个事件的发生例如物料有污 染的风险或供给商近期的供货产品质量经常出现不合
10
7.1 物料管理 – 一般原那么
供给商的评估
一般是要求关键的或主要的〔比方:包括关键的 和用量较大〕物料需要考虑进展现场审计。其 它情况下需要考虑的原因包括但不限于以下原 因：
●对供给商的一些申明有质疑的〔如：可能存 在的生产分包商，物料均一性不能保证等〕；
●污染的风险性〔外来杂质等〕；
原料药--7物料管理幻灯片
本课件PPT仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！ 本课件PPT仅供大家学习使用 学习完请自行删除，谢谢！
物料管理
本章讨论关键点：
●大宗物料的管理； ●危险性/特殊物料的管理； ●户外贮存区域需要注意什么问题； ●物料进厂测试的要求； ●不合格物料处理方式。
2
物料管理
●供给商是需要经过评估和批准后，才可以进 展采购的；
● 其它会影响产品质量并且现行的生产工艺不 能去除其影响的物料〔可以从研发的历史数据
7.1 物料管理 – 一般原那么
【要点备忘】
从本节内容可以了解到，在这里有如下要点需 要关注：
●书面化程序和记录覆盖物料管理的必要环节 ，从质
量标准，到供给商管理，进厂物料管理，直到 物料的放行管理和物料最终处置管理等等。记 录实现可追溯；
液体
4
名词解释
工艺助剂 指原料药或中间产品过程中起辅助作用、
Ⅱ类物料：对原料药的质量没有直接影响或影响可以 被后续工艺步骤去除的物料〔纯化之前工艺中所用溶 剂，助剂，催化剂等〕
II 类物料可以基于供给商的调查问卷、质量协议等书 面资料进展评估，但当一个事件的发生例如物料有污 染的风险或供给商近期的供货产品质量经常出现不合
10
7.1 物料管理 – 一般原那么
供给商的评估
一般是要求关键的或主要的〔比方:包括关键的 和用量较大〕物料需要考虑进展现场审计。其 它情况下需要考虑的原因包括但不限于以下原 因：
●对供给商的一些申明有质疑的〔如：可能存 在的生产分包商，物料均一性不能保证等〕；
●污染的风险性〔外来杂质等〕；
原料药--7物料管理幻灯片
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物料管理
本章讨论关键点：
●大宗物料的管理； ●危险性/特殊物料的管理； ●户外贮存区域需要注意什么问题； ●物料进厂测试的要求； ●不合格物料处理方式。
2
物料管理
●供给商是需要经过评估和批准后，才可以进 展采购的；
● 其它会影响产品质量并且现行的生产工艺不 能去除其影响的物料〔可以从研发的历史数据
7.1 物料管理 – 一般原那么
【要点备忘】
从本节内容可以了解到，在这里有如下要点需 要关注：
●书面化程序和记录覆盖物料管理的必要环节 ，从质
量标准，到供给商管理，进厂物料管理，直到 物料的放行管理和物料最终处置管理等等。记 录实现可追溯；
液体
4
名词解释
工艺助剂 指原料药或中间产品过程中起辅助作用、
原料药起始物料法规要求培训PPT文档93页
1、不要轻言场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
原料药起始物料法规要求培训 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
谢谢
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
原料药起始物料法规要求培训 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
谢谢
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
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7
起始物料的关键特点
化学名称、组成和结构明确 API的关键结构组件 有商业来源 理化性质明确，稳定性满足工艺的要求 有公认的制备方法可查，质量可控 越接近API的起始原料质控应当越严格
8
如何定义原料药的起始物料：
结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前， 技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部 文件中，起始物料的定义应相同。
（包括风险评估） 确定原料药
起始物料的过程
是 最终中间体的前一步中间体为原料药的起始物料
否
针对再往前一步中
间问上述同样问题
是
直到得到答案
“是”为止
否
直到得到
是
答案“是”为止
此中间体为原料药的起始物料
此物料为原料药的起始物料
11
ICH
为了严格管理药品, 对药品的研制、开发、 生产、销售、进口等进行审批，形成药品的 注册制度。美国、日本和欧盟三方的政府药 品注册部门和制药行业在1990年发起了人用 药物注册技术要求国际协调会议。 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）
否
针对最终中间体前 一步中间体
问与上述同样问题
详细描述生产操作、
否
原料药是否是经 是
菌种和培养基
发酵直接生产出的
组成及标准，找出以
主要结构单元被结合进
原料药的组份
否
作为起始物料
原料药是否是经
是
天然源 （动、植物源或草药）
是
提取而来
最终中间体为
原料药的起始物料
否
是 原料药是否是由 矿石提炼而来？
描描述述纯纯化化操操作作和和//或或 基于科学原理
原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即 该化合物在 “药用起始原料”之外的市场中 已被广泛接受。
如果该化合物作为“非药用起始原 料”具备的质量不足于保证原料药的质量要 求，需要对其进行了纯化处理以提高质量， 那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生 产工艺过程资料一并提交。
16
2、不具有“巨大非药用市场”的起始原料
化学结构应当容易与其异构体或类似物相区 分。而且，结构复杂的化合物（如含有多个 手性中心的化合物）一般需要通过复杂的合 成工艺制得，因此也会增加原料药的质量风 险。
基于以上原因，作为拟定的起始原 料，其化学结构中能够形成异构体或类似物 的结构和官能团不宜过多！
21
原料药生产有机试剂的选择
22
有机溶剂分类
原料药（API）生产的起始 物料及有机溶剂的选择
1
起始原料或中间体
溶剂、试剂或催化剂
化
学
原
冷盐水
料
药
的
碱液
典
盐酸
型
工
艺
精制用溶剂
流
冷纯化水
程
一般生产区
合成反应 过滤
萃取、分层 脱色 过滤
水解、分层 脱色 过滤 结晶 离心 干燥 过筛 包装
有机层 去回收塔
有机层 去回收塔
母液 去回收塔
4
D级洁净区
起始物料决策树可为如何定义起始物料提 供一个有用的思路。
当被定义的起始物料非常靠近原料药本身 时， 监管部门有理由要求企业提供起始物 料的合成工艺和分析控制方法。
9
同样，在供应原料药起始物料的商业合同中， 应确定变更控制的有关要求。当起始物料的 工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重 大变更时，生产商应通知客户并得到客户的 同意。
14
有效性（Efficacy，包括临床试验中的设 计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现 已制定10个文件。
综合学科（Multidisciplinary，包括术语、 管理通讯等），以“M”表示，现已制定8个 文件。
15
起始原料的选择依据
1. 具有“巨大非药用市场”的起始原料 指在一个化合物的全部市场中，用于
不具有“巨大非药用市场”起始原料的 选择原则
I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可
以接受的，而是强调---工艺步骤越长，起始原料质控的安全
范围越宽； 并可以大大降低起始原料对原料药质
量控制和安全性可能带来的风险。
18
II 分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是经过分
离纯化的物质。 与未经处理的粗品相比，经过分离纯化
(1) 该起始原料仅用于原料药的生产； (2) 为制备临床研究用的原料药，生产商必
需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原 料； (3) 现有的起始原料生产商必需放大生产工 艺才能满足临床实验对原料药的需求； (4) 该起始原料的制备方法由原料药的生产 商提供并委托其它公司进行生产。
17
12
ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书 处组成。 秘书处设在日内瓦。
ICH文件分为质量、安全性、有效性和综 合学科4类。
13
质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、 规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件； 我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。 安全性（safety，包括药理、毒理、药代 等试验），以“S”表示，现已制定11个文件。
当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定 义的 GMP要求进行生产时，中间体或原料药 的制造商应有一套系统来评估物料的供应商， 原料药起始物料的供应商应具备合适的资质。
10
原料药是否经过 化学合成 或半合成
是
是否有最终中间体 在在鉴鉴别别,,含含量量
和杂质分析方面 充分受控的 足够论据
（（参参照照IICCHH原原料料药药 杂质指南）
的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对 原料药质量造成的负面影响。
19
III 杂质的引入 作为起始原料的化合物不应成为原料
药杂质的重要来源。 判定标准为---起始原料、起始原料中所含的杂质、
以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得 大于0.1%
20
IV 结构的复杂程度 从质量控制的角度出发，起始原料的
基础化学药 品
1
2
3
4
5
6
x-1
x API
这两个生产步骤可能外包: 由专业的精细化工厂合成
另外的 外包
这些都应该在内部 工厂完成制造 !
5
原料药的起始物料的选择
6
原料药的起始物料
原料药的起始物料是指一种原料、中间体或 原料药，用来生产一种原料药，并且以主要 结构片段的形式被结合进原料药结构中。原 料药的起始物料一般来说有特定的化学特性 和结构。
起始物料的关键特点
化学名称、组成和结构明确 API的关键结构组件 有商业来源 理化性质明确，稳定性满足工艺的要求 有公认的制备方法可查，质量可控 越接近API的起始原料质控应当越严格
8
如何定义原料药的起始物料：
结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前， 技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部 文件中，起始物料的定义应相同。
（包括风险评估） 确定原料药
起始物料的过程
是 最终中间体的前一步中间体为原料药的起始物料
否
针对再往前一步中
间问上述同样问题
是
直到得到答案
“是”为止
否
直到得到
是
答案“是”为止
此中间体为原料药的起始物料
此物料为原料药的起始物料
11
ICH
为了严格管理药品, 对药品的研制、开发、 生产、销售、进口等进行审批，形成药品的 注册制度。美国、日本和欧盟三方的政府药 品注册部门和制药行业在1990年发起了人用 药物注册技术要求国际协调会议。 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）
否
针对最终中间体前 一步中间体
问与上述同样问题
详细描述生产操作、
否
原料药是否是经 是
菌种和培养基
发酵直接生产出的
组成及标准，找出以
主要结构单元被结合进
原料药的组份
否
作为起始物料
原料药是否是经
是
天然源 （动、植物源或草药）
是
提取而来
最终中间体为
原料药的起始物料
否
是 原料药是否是由 矿石提炼而来？
描描述述纯纯化化操操作作和和//或或 基于科学原理
原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即 该化合物在 “药用起始原料”之外的市场中 已被广泛接受。
如果该化合物作为“非药用起始原 料”具备的质量不足于保证原料药的质量要 求，需要对其进行了纯化处理以提高质量， 那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生 产工艺过程资料一并提交。
16
2、不具有“巨大非药用市场”的起始原料
化学结构应当容易与其异构体或类似物相区 分。而且，结构复杂的化合物（如含有多个 手性中心的化合物）一般需要通过复杂的合 成工艺制得，因此也会增加原料药的质量风 险。
基于以上原因，作为拟定的起始原 料，其化学结构中能够形成异构体或类似物 的结构和官能团不宜过多！
21
原料药生产有机试剂的选择
22
有机溶剂分类
原料药（API）生产的起始 物料及有机溶剂的选择
1
起始原料或中间体
溶剂、试剂或催化剂
化
学
原
冷盐水
料
药
的
碱液
典
盐酸
型
工
艺
精制用溶剂
流
冷纯化水
程
一般生产区
合成反应 过滤
萃取、分层 脱色 过滤
水解、分层 脱色 过滤 结晶 离心 干燥 过筛 包装
有机层 去回收塔
有机层 去回收塔
母液 去回收塔
4
D级洁净区
起始物料决策树可为如何定义起始物料提 供一个有用的思路。
当被定义的起始物料非常靠近原料药本身 时， 监管部门有理由要求企业提供起始物 料的合成工艺和分析控制方法。
9
同样，在供应原料药起始物料的商业合同中， 应确定变更控制的有关要求。当起始物料的 工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重 大变更时，生产商应通知客户并得到客户的 同意。
14
有效性（Efficacy，包括临床试验中的设 计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现 已制定10个文件。
综合学科（Multidisciplinary，包括术语、 管理通讯等），以“M”表示，现已制定8个 文件。
15
起始原料的选择依据
1. 具有“巨大非药用市场”的起始原料 指在一个化合物的全部市场中，用于
不具有“巨大非药用市场”起始原料的 选择原则
I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可
以接受的，而是强调---工艺步骤越长，起始原料质控的安全
范围越宽； 并可以大大降低起始原料对原料药质
量控制和安全性可能带来的风险。
18
II 分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是经过分
离纯化的物质。 与未经处理的粗品相比，经过分离纯化
(1) 该起始原料仅用于原料药的生产； (2) 为制备临床研究用的原料药，生产商必
需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原 料； (3) 现有的起始原料生产商必需放大生产工 艺才能满足临床实验对原料药的需求； (4) 该起始原料的制备方法由原料药的生产 商提供并委托其它公司进行生产。
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12
ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书 处组成。 秘书处设在日内瓦。
ICH文件分为质量、安全性、有效性和综 合学科4类。
13
质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、 规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件； 我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。 安全性（safety，包括药理、毒理、药代 等试验），以“S”表示，现已制定11个文件。
当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定 义的 GMP要求进行生产时，中间体或原料药 的制造商应有一套系统来评估物料的供应商， 原料药起始物料的供应商应具备合适的资质。
10
原料药是否经过 化学合成 或半合成
是
是否有最终中间体 在在鉴鉴别别,,含含量量
和杂质分析方面 充分受控的 足够论据
（（参参照照IICCHH原原料料药药 杂质指南）
的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对 原料药质量造成的负面影响。
19
III 杂质的引入 作为起始原料的化合物不应成为原料
药杂质的重要来源。 判定标准为---起始原料、起始原料中所含的杂质、
以及杂质的衍生物在原料药中的含量均不得 大于0.1%
20
IV 结构的复杂程度 从质量控制的角度出发，起始原料的
基础化学药 品
1
2
3
4
5
6
x-1
x API
这两个生产步骤可能外包: 由专业的精细化工厂合成
另外的 外包
这些都应该在内部 工厂完成制造 !
5
原料药的起始物料的选择
6
原料药的起始物料
原料药的起始物料是指一种原料、中间体或 原料药，用来生产一种原料药，并且以主要 结构片段的形式被结合进原料药结构中。原 料药的起始物料一般来说有特定的化学特性 和结构。