化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较
最新版ema《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考》(中英文对照)2
2017年版ema《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考》（中英文对照）2续All the general principles above should be considered in selecting Starting Material(s), rather than strictly applying each general principle in isolation (see Example 4, Section 10.4).在选择起始物料时，要考虑上述所有的通则，而不仅仅单独考虑严格适用某一个原则（参见例4，第10.4部分）。
Explanatory note 6: 注释6Scientific reasoning with appropriate justification, considering the whole synthetic approach and control strategy, and incorporating all the various principles outlined above, should be used in order to justify the selection of the starting materials. Often, applicants/manufacturers will select just a few criteria and use them to justify starting material selection, e.g.: “Compound X is a well-characterised isolated material of defined chemical properties and structure, and constitutes a significant structural fragment of the active substance. Therefore it is selected as a starting material as per ICH Q11.” This line of argumentation is not comprehensive and therefore not acceptable. Control strategy alone is not a sufficient justification of a starting material. Equally, a long synthetic process will not necessarily compensate for a poorcontrol strategy.在论述起始物料的选择时，要采用适当的科学原理进行论述，考虑整个合成方法和控制策略，结合上列所有各类原则。
化学药品起始物料选择法律依据
关于化学药品合成工艺起始原料选择的法律依据：1、2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中起始原料的选择原则是：应质量稳定可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。
2、2007年 CDE 审评四部黄晓明发表了《对原料药合成路线长短的一些考虑》，其中提到：建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。
尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。
并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。
对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。
另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。
3、2008年1月CDE颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》第8页本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。
对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。
4、2008年6月 CDE颁布了化学药品技术标准(国食药监注[2008]271号)第3页：对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；综上所述， CDE对化学合成起始原料和最终产品要求的中心思想是质量稳定可控，对合成工艺的长短需要结合药品实际情况确定：1、如果起始原料为上市的原料药（GMP），其生产工艺和质量是符合国家药监局相关要求，符合质量稳定可控的要求，注册申报可以一步成盐制的。
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制【摘要】在当前的生产生活中药品得到了广泛的应用，且目前市面上大部分的药品均为化学合成原料药，起始物料作为原料药生产源头，其质量会直接影响到药品质量与功能。
现阶段，我国国内原料药的生产企业未加强对于起始物料选择以及控制，是当前药品申报与生产活动关键缺陷，除了对药品的生产质量造成了影响，同时还在一定程度上对药物生产效率造成影响，因而为了确保化学合成原料药的高质量，就必须加强对起始物料的选择与控制。
鉴于此，本文首先从起始物料对于化学合成原料药的影响以及存在的问题进行简要分析，并在此基础上探讨从制度、技术、设备以及供应商监管四个方面加强对于起始物料选择及控制，从源头上进行合理选择与控制，最终提高原料药物的质量。
【关键词】起始物料；化学合成原料药；申报过程；选择与控制原料药中的起始物料主要指的是经过化学反应后成为原料药重要结合片段的中间体、原材料或者原料药等，因起始物料属于化学合成原料药物的源头，因而其质量会直接影响到原料药质量水平。
因此，这就要求在原料药实际的生产实践过程中，为了能够对加强对药物质量有效控制，就需要科学选择起始物料。
从现阶段我国的药厂来看，起始物料选择及控制可能会导致生产风险以及原料药质量风险等多种风险，这些因素均有可能造成原料药质量与生产效率的降低，同时对生产效益造成影响。
企业在申报过程中也逐渐暴露了其问题与缺陷，在相关的研究调查中表明，在十大常见的申报问题中有七条问题均与起始物料具有相关性。
因此，站在药物质量与企业未来发展角度上，必须要解决起始物料相关问题，以提高企业的经济效益与社会效益。
1 起始物料对于化学合成原料药的影响其一，原料药质量，因起始物料与药物质量具有直接影响，一旦起始物料出现任何问题均会影响到成品。
其二，原料药生产过程，不同起始物料具有不同生产工艺，若起始物料存在问题则会极大增加工艺应用风险。
2 起始物料存在的问题2.1 随意省略或缩减合成步骤随着安全环保要求的提高，作为原料药企业而言，在实际产生过程中会尝试着尽可能地将原有合成工艺予以简化，通常是利用外购中间体的方式将高污染以及高危工艺步骤转移至监管要求低的化工企业，进而来实现减少三废排放的目的。
法规中 原料药生产用原辅料的要求
1. 法规中原料药生产用原辅料的要求在原料药生产过程中，原辅料的选择是至关重要的，因为原辅料的质量和品质直接影响到最终原料药的质量和安全性。
各国对原辅料的要求都有相关的法规和标准。
本文将从深度和广度的角度，对法规中原料药生产用原辅料的要求进行全面评估，并据此撰写一篇有价值的文章，以便读者更深入地理解这一重要主题。
2. 原辅料的选择在原料药生产中，原辅料的选择是基础中的基础。
原辅料包括但不限于药品原料、辅料、包装材料等。
在我国，对于原辅料的要求主要由《药品注册申报技术要求指导原则》、《药品质量管理规范》等文件进行规定。
国际上也有相关的法规和标准，如欧洲药典、美国药典等。
3. 法规对原辅料质量的要求从法规的角度来看，对于原辅料的要求主要有以下几个方面：- 原辅料的质量标准：各国对原辅料的质量标准都有明确的规定，这些标准通常包括物理性质、化学性质、微生物限度等方面的指标。
- 生产工艺和管理要求：法规中对原辅料的生产工艺和管理也有明确的规定，主要是要求原辅料生产企业建立健全的质量管理体系，并符合相关的生产工艺规范。
- 质量控制要求：质量控制是原辅料生产中至关重要的环节，各国的法规都对原辅料的质量控制要求有详细的规定，包括生产过程中的抽样检验、质量分析、检验记录的保存等方面。
- 特殊要求：对于一些特殊的原辅料，比如生物制剂、植物提取物等，法规中会有额外的要求，这些要求通常是更加严格的，以确保患者的安全和用药效果。
4. 个人观点和理解就我个人而言，法规对原辅料的要求是非常重要的，它不仅关乎到原料药的质量和安全，也关系到患者的生命健康。
原辅料生产企业必须严格按照法规要求进行生产管理，提高原辅料的质量和品质，做到合规生产，确保患者用药的安全和有效性。
5. 总结回顾通过本文的全面评估，我们深入地了解了法规中原料药生产用原辅料的要求，这些要求是保障原料药质量和患者安全的重要保障。
我个人对原辅料的选择和质量要求有了更深入的理解，我相信，在今后的实践中，我能更好地遵守法规要求，确保原辅料的质量和安全性。
化学合成原料药起始物料的优化选择 赵军
化学合成原料药起始物料的优化选择赵军发表时间：2018-11-16T17:33:57.643Z 来源：《医师在线》2018年第15期作者：赵军[导读] 近年来，我国药品制药生产行业的迅猛发展，使药品综合使用及使用安全性大幅度提升，为公众药品生产制药的常态化发展创造实际条件。
（海南建科药业有限公司；海南定安 571200）【摘要】化学合成园林药起始物料的优化选择，并非是单方面的药用材料选用，其基础品质直接影响后续阶段的药品生产与使用，所以做好起始物料选择优化，成为现代化学合成原料药生产的重中之重。
本文将根本化学合成原料药起始物料选用特点及标准，对起始物料选用的重要性及存在的相关问题做出阐述，并制定合理化的解决建议，以此为化学合成原料药起始物料的优化选择提供理论性参考内容。
【关键词】化学合成；原料药；起始物料；选择[ 中图分类号 ]R2 [ 文献标号 ]A [ 文章编号 ]2095-7165（2018）15-0541-02 引言近年来，我国药品制药生产行业的迅猛发展，使药品综合使用及使用安全性大幅度提升，为公众药品生产制药的常态化发展创造实际条件。
化学合成原料药的起始物料选用，对于药品品质及应用效果影响较大，是现阶段我国药品制药企业主要的研究课题，需要在做好起始物料选用细节性优化的同时，提高起始物料选用的规范性与合理性，从而为后续阶段药品制药生产奠定良好根基。
一、化学合成原料药起始物料重要性原料药起始物料受处理工艺及物料种类的影响，难免生产一定的数量的杂质，针对不同杂质可能在原料药加工合成方面产生的化学反应也不尽相同，所以在起始物料的处理应用方面，需要对药品生产内容及起始物料的选用进行控制，并加强物料应用的质量管理，通过监管机构监督提高物料使用可靠性，避免起始物料的应用对化学合成原料药生产造成不必要的影响。
在我国现行的药品制药管理标准中需要在起始物料的选用、处理、生产及加工工艺等各个方面对详细说明，继而提高药品生产制药与使用的综合安全性。
化学合成原料药起始物料的进展研究
化学合成原料药起始物料的进展研究摘要：化学合成原料药在开发过程中离不开起始物料的选择和质量控制。
在近些年的发展中，国内外对于原料药的注册技术要求都非常关注。
我国对于起始物料的选择以及质量控制研究非常重视，但是从目前的研究结果来看，其研究效果并不理想，而在研究过程中也表现的参差不齐。
本文主要对化学合成原料药起始物料的研究进展进行了探索和分析，以供实践参考。
关键词：化学合成；原料药；起始物料起始物料不管是物理性质和结构，还是化学性质和结构偶比较明确，在生产某种原料药时能够发挥出重要作用，并且能够作为一种原材料或者中间体组成该原料药，或者成为该原料药的其他原料药组成部分。
而整个原料药研究和开发中最为关键的研究部分是研究化学合成原料药的选择以及质量。
现阶段我国有关原料药申报注册、生产以及监管等相关工作，通常都是以起始物料作为基础开始进行的，然而当前我国的相关药业企业对于原料药起始物料的研究工作还有所欠缺，因此，需要建立健全化学合成原料药的质量体系，以确保药品质量能够有效的提高。
1.起始物料的选择和重要性起始物料是生产工艺中最为基础的一个环节，在选择时会对原料药的质量产生直接的影响，并且对于原料药的研究也有着至关重要的作用，国内外的相关监管部门先后制定出各种指导原则，以供能够在起始物料的选择中进行科学、合理的指导，使其在选择中能够更加规范。
原料药中可能会掺入起始物料内所含有的一些杂质，也有可能是掺入由起始物料杂质所转化的产物，而能够对后续反应产生影响的不止是起始物料中的一些杂质，还有起始物料中的某些质量属性也有这样的效果，就比如说对无水反应产生影响的可能是起始物料中的含水量。
起始物料是药品监管的起始环节，也是原料药注册申报中生产工艺的具体描述以及原料药商业生产中实施GMP要求的起始环节，除此之外，变更管理的关键节点也是起始物料。
通常情况下，监管机构对于变更后的起始物料更为关注，主要的关注点是其来源以及质量控制要求出现的变更，而对于生产时所使用工艺的变更，则关注的相对较少，要求也相对较低[1]。
原料药起始物料的选择-V1
原料药起始物料的选择-V1原料药起始物料的选择原料药是药品制造的核心，而原料药起始物料的选择则是影响药品质量的重要因素之一。
针对不同类型药物的制造，起始物料的选择也会有所不同。
下面分别从化学药品、生物制品和天然药物三个方面来阐述原料药起始物料的选择。
化学药品对于化学药品，其制造原材料种类繁多，起始物料的选择多了一些维度和考虑，具体因素如下：1. 纯度：药品的纯度是检验其质量的基本标准。
原料药的起始物料需要经过严格净化和检验，确保纯度高，符合相关标准。
2. 成本：化学原料价格波动大，原料药的成本相对较高。
起始物料的选择不仅要考虑质量因素，还要充分考虑成本因素，确保生产效益的同时，保证药品质量。
3. 可行性：某些化学原料虽然纯度高，但与其他物质的反应难以掌控。
因此，起始物料的选择也需要考虑制造的可行性，以避免过程控制出现问题。
生物制品生物制品包括蛋白质类药品、疫苗等。
其制造原材料主要来源于细胞和生物反应器。
因此，生物制品起始物料的选择要考虑以下因素：1. 细胞株：生产生物制品需要特定类型的细胞株，选择质量高、稳定的细胞株有助于保证生产效率和产品质量。
2. 密度：细胞密度对生产效率有重要影响。
因此，需要选择具有较高细胞密度的原料药起始物料。
3. 纯度：生物制品本身就是高纯度的药品，因此其原料药起始物料的纯度要求更高，以保证最终产品的质量。
天然药物天然药物来源于动、植物。
其原料药起始物料的选择需要从以下几个方面考虑：1. 采集方式：天然药物的起始物料采集方式直接影响到药物的成分组成。
因此需要确保采集规范、方法科学，避免植物各部位的偏差。
2. 季节：某些天然药物在不同季节的成分会存在差异，起始物料的选择需要考虑到这一点。
3. 地区：由于地理环境的差异，同一种植物在不同地区成分也会存在差异，因此原料药的选择需要考虑到产地因素。
总结不同的药物类型对原料药起始物料的选择有不同的考虑因素，但无论哪种类型的药物，起始物料的选择都是药品质量稳定的关键之一。
EMA、FDA、ICH和CDE对起始物料要求的异同
EMA、FDA、ICH和CDE对起始物料要求的异同起始物料的选择是原料药开发的前提条件，亦是原料药申报注册详细工艺描述的起点。
1987年美国FDA发布了全球第一个涉及起始物料问题的指导原则，随后欧盟等药品监管机构陆续发布了包含起始物料相关的指导原则，2012年ICH Q11指导原则正式发布，并于2017年以问答的形式进行了补充说明，进一步规范了起始物料的选择和质控原则。
本文就起始物料选择相关的指导原则和文献进行汇总对比，以期对大家起始物料的选择有所帮助。
ICHQ7将原料药的起始物料定义为一种原料、中间体或原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。
原料药的起始物料可能是在市场上有售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。
原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。
为什么进行起始物料的选择？起始物料的选择在原料药注册技术要求中一直有着举足轻重的地位，各药审监督机构纷纷出台相关的技术要求文件，现将主要的技术要求文件进行简单的罗列。
2012年5月1日批准实施的ICH Q11 （原料药的开发与生产）明确了如何选择起始物料和申报时应提交的信息。
2015年2月3日EMA发布了《原料药化学指南（草案）》包含了起始物料应该提交哪些信息。
欧洲药品管理局（EMA）针对ICH Q11 于2014年9月1日发布《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求的思考》的报告以澄清EMA对起始物料选择的看法，并于2015年2月3日发布了《原料药化学指南（草案）》，其包含了起始物料应该提交哪些信息。
2016年2月FDA发布的行业指南中明确要求按照ICH Q11指导原则选择起始物料并阐明理由。
WHO的APIMF指南中包含起始物料的选择和控制应提交的资料。
国内CDE发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）要求简述起始物料选择确定的合理性依据,明确规定起始原料的选择应符合ICHQ11及欧盟的相关技术要求。
化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较
998［作者简介］王宏亮，男，博士后，主要从事药物化学研究。
联系电话：（010）66930604－713，E-mail ：whl．pharmacy@gmail．com 。
［通讯作者］陈震，男，博士，主任药师，主要从事化学药品药学审评及审评管理工作。
联系电话：（010）68585566－608，E-mail ：chenzh@cde．org．cn 。
化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较王宏亮1，陈震2（1国家应急防控药物工程技术研究中心，军事医学科学院毒物药物研究所，北京100850；2国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京100038）［摘要］起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分。
近20年来，在原料药注册技术要求中，这一话题一直广受关注。
随着ICH Q11指导原则的出台，ICH 地区对起始物料选择的基本原则及质量控制要求达成共识。
相比较而言，我国对此问题的认识尚显滞后。
本文对美国、欧盟、ICH 以及国内关于化学合成原料药起始物料的相关要求进行了综述，并对我国在起始物料的监管作用、选择原则、资料提交要求等方面存在的问题进行了分析，为进一步完善我国的相关要求提供参考。
［关键词］原料药；起始物料；指导原则；技术要求［中图分类号］Ｒ95［文献标志码］C［文章编号］1003－3734（2014）09－0998－06Comparison of domestic and foreign related requirementsof starting materials for synthetic drug substancesWANG Hong-liang 1，CHEN Zhen 2（1National Engineering Ｒesearch Center for Strategic Drugs ，Institute of Pharmacology and Toxicology ，Academy of Military Medical Sciences ，Beijing 100850，China ；2Center for Drug Evaluation ，China Food and Drug Administration ，Beijing 100038，China ）［Abstract ］The selection and quality control of starting materials are an important part of drug substance de-velopment．In the past 20years ，this topic involves in the technical requirements for drug substance registration ，and gets attention quite all time．As the publication of ICH Q11guideline ，agreement on general selection princi-ples and quality control requirements of starting materials has been reached in ICH regions．In comparison ，we are still lagging behind in the understanding of this topic．In this article ，we reviewed FDA ，EMA ，ICH and domestic related requirements of starting materials for synthetic drug substances．Furthermore ，we analyzed our existing prob-lems focusing on the regulatory function ，selection principles ，and document submission requirements for starting materials．We want to provide a reference to amend the domestic related requirements for starting materials．［Key words ］drug substance ；starting material ；guideline ；technical requirements 在原料药相关指南中，“起始物料（starting ma-terial ）”和“原料药起始物料（API starting material ）”是两个常见的术语，前者是注册申报资料中原料药生产工艺描述的起点标志，后者则是对原料药生产工艺实施GMP 的起点标志，但对于化学合成的原料药而言二者是一致的［1－5］。
化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考
Introduction: 概述This reflection paper aims to clarify some of the expectations of EU competent authorities arising from the guidance found in ICH Q11 (Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities andBiotechnological/Biological Entities)1 regarding the information to be submitted in marketing authorisation dossiers to justify the selection of starting materials. Whilst ICH Q11 is not generally applicable to veterinary products, the principles outlined in this document should apply equally for active substances destined to treat both humans and animals. The document re-produces extracts from section 5 of ICH Q11 verbatim in black text, and provides subsequent commentary on EU expectations in the form of explanatory notes within grey-shaded boxes.本思考文章目的是澄清由ICH Q11指南（原料药研发和生产（化学实体和生物技术/生物制品实体））引出的，关于上市许可文件提交的用于论述起始物料选择的资料中，欧盟药监机构的态度。
化学合成原料药起始物料的最新要求总结
化学合成原料药起始物料的最新要求总结ICH发布的Q7原料药药品生产质量管理规范(good manufacturing practice，GMP)指南中明确了起始物料的定义，描述了其作为一种起始物料的条件，但是没有指导如何选择起始物料。
ICH Q11的发布则基于科学和风险的考虑，规范了原料药起始物料的选择和要求。
近期，ICH，EMA，FDA及我国对起始物料的选择都发布了相关的指南，本文将对这些要求进行综述，旨在对起始物料的选择提供参考。
1、ICH对起始物料的最新要求为了对起始物料的选择和论证做出进一步说明，ICH于2016年发布了关于起始原料选择的问答指南草案《Q11：原料药开发和生产(化学实体和生物技术／生物实体药物)问&答(关于起始原料的选择与依据)》。
随后，为了促进和提高原料药起始原料的选择和论证，以及上市许可申请和／或药品主文件中应提供的信息的趋同性和协调性，ICH于2017年7月发布了新版的关于起始原料的选择问&答文件《Q11：原料药开发和生产(化学实体和生物技术／生物实体药物)问&答》，对起始原料的选择要求简要概括如下。
申请人在选择和论证起始原料时应当综合考虑所有的ICH Q11原则，而不是只选择使用少数几个原则来论证起始原料。
如果所选起始原料不符合所有的基本原则，则应该给出合理解释说明，为什么该起始原料是合适的。
在ICH Q11中所述的“起始原料”与ICH Q7中所述的“原料药起始原料”是一样的。
ICH Q11选择起始原料的基本原则适用于线性和汇聚式合成起始原料的选择。
ICH Q11选择起始原料的基本原则适用于发生多个化学变化但没有分离出中问体的工艺，也适用于连续依序发生的化学转化。
没有分离出来的中间体一般不是合适的起始原料。
ICH Q11声明“起始原料作为重要的结构片段并人原料药的结构中”、“重要结构片段”的选择原则旨在帮助其将试剂、催化剂、溶剂以及其他原料与起始原料区分开来。
探讨化学合成原料药中起始原料的相关要求
探讨化学合成原料药中起始原料的相关要求龚青广，仲宣惟2,田洁J孙桂霞1（1.国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022； 2.中国食品药品检定研究院，北京100050）摘要：本文在梳理国际人用药品注册技术协调会(ICH)发布的《化学药品的研发与生产》(Q11)及其问答文件(阶段4)相关要求的基础上，结合日常药学审评工作以及具体案例分析，就化学合成原料药中起始原料的选择问题及质控要求展开初步探讨。
关键词：化学合成原料药；起始原料；ICHQ11;案例分析；中图分类号：R95文献标识码：A文章编号：1002-7777(2019)08-0864-07doi:10.16153/j.1002-7777.2019.08.004Discussion on Requirements of Starting Materials in Chemically Synthesized Drug SubstancesGong Qing1*,Zhong Xuanwei2,Tian Jie1,Sun Guixia1(1.Center for Drug Evaluation,National Medical Products Administration,Beijing100022,China;2.National Institutes for Food and Drug Control.Beijing100050,China)Abstract:On the basis of the Requirements of Development and Manufacture of Drug Substances(QI1) and Questions and Answers(step4)released by the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use(ICH),combined with routine evaluation work and specific case analysis,the selection of starting materials and quality control requirements for chemical synthesized drug substances were preliminarily discussed.Keywords:chemical synthesized drug substance;starting materials;ICH Qll;case analysis起始原料（Starting Material）既是原料药注册申请通用技术文件（CTD格式）中工艺描述的出发点，也是药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice,GMP）第一次实施的引入点，还是今后药品生命周期管理（Lifecycle Management,ICHQ12）的起始点。
化学合成原料药中起始原料的相关要求
化学合成原料药中起始原料的相关要求作者：房兴超张伟孙德志来源：《名城绘》2020年第12期摘要：起始原料是整个药物领域中不可缺少的重要组成部分，对于各国对于药物质量进行控制而言有着极为重要的促进作用。
而在21世纪的今天，随着人们生活水平的不断提升，人们对于药物原料也越发重视起来，如何保障原材料质量过关一直都是我国药物监管总局所要去思考并实施的总要目标。
而就目前来看，我国在有关起始原料方面的认知相对较低，不仅会导致在进行原料引进过程中很容易带入质量较差或者有着一定危险性的物品，同时还会导致人们的生命健康安全无法得到较为有效的保障。
正因如此，本文就当前我国国内对化学合成原料药基本物料的原料要求进行较为有效的分析，并以此为基础突出相应的问题处理办法，以此来缓解当前我国所面临的其实原材料质量与供给方面所存在的问题。
关键词：化学合成原料;起始原料;相关要求前言对于我国国民生活而言，药物对于人类生命健康有着重要的保障作用，对于我国社会的发展有着极为重要的促进作用。
医药本身应该是一种特殊商品，由于其本身的性質和生产工艺要求在双倍缠绕过程中对其进行充分的专利保护和技术应用，从而为相关化工企业带来足够的利润。
但是就目前来看，我国很多化工、医药企业在生产过程中所采用的生产工艺太陈旧，不仅要对原料进行大量的加工处理，而且还会导致时空产率达不到标准要求。
不仅如此，在进行起始原料的控制过程中，我国始终存在着一定程度的问题，这些问题的存在不仅会导致原材料自身的质量无法得到较为有效的保障，同时也是阻碍我国社会能否长久发展的重要因素。
而为了避免这一情况的发生，相关企业在原材料引进的过程中需要严格遵守我国的相关政策与标准，在不违背国民生命健康安全需求的前提下进行有关挂靴合成原料药的生产与创新化发展，从而来实现促进企业自身效益长久发展的重要目的。
通过对起始原料的严格要求，不仅能够有效提升我国各界对于这一原料的重视程度，还能将起始原料在我国药物领域中的影响力呈现在社会生活之中，使人们能够对其有所了解，以此来确保人类文明能够伴随着社会进步长久发展下去。
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨作者：顾文平徐敏来源：《科技创新与应用》2016年第17期摘要：随着创新药技术的发展，人们对药品的质量要求也在不断提高。
近20年来，有关原料药的起始物料选择问题一直是人们关注的焦点。
随着ICH Q11指导原则的出台，ICH地区对起始原料的选择逐渐达成一致。
相对而言，我国在起始物料选择方面存在许多问题。
文章通过国内外对起始物料选择的基本原则的分析比较，提出了有关起始物料选择的建议，以期提高原料药的生产质量，进一步完善我国的相关原则。
关键词：原料药；起始物料；ICH前言起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分，监管药品、注册申报原料药和GMP要求的实施都是从起始物料开始的，而我国监管机构重点关注的是原料药的生产过程，对于原料药起始物料选择问题的认识明显滞后。
制定完整的起始物料选择的准则有助于规范原料药的生产，提高原料药的质量。
文章针对我国化学合成原料药申报中起始物料选择的问题进行探讨，旨在提出建议方案，完善相关准则，提高药品生产的质量。
1 起始物料选择的重要性ICH Q7对起始物料的定义为：起始物料通常具有明确的物理、化学性质和结构，主要用于生产某种原料药并成为该原料药结构中重要组成部分的原材料、中间药或者其他原料药。
其可以是商业来源的物料，可以通过商业合同或协议购自一家或多家供应商，也可以由申报者自行生产。
自1987年美国FDA发布关于起始物料的指导原则后，欧盟ENA和ICH等监管机关纷纷对起始物料的选择做出要求。
近年来，有关起始物料的选择问题一直是全球所关注的要点。
起始物料是某原料药的重要组成部分，在对起始物料进行选择时，如果物料本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也很有可能随之进入后续反应中，从而影响原料药的生产质量；或是起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。
2 国外对起始物料选择的基本要求2.1 美国对起始物料选择的基本要求根据1987年和2004年美国FDA的药品评价与研究中心发布的有关起始物料选择的指导原则及相关的参考文献，我们可以看出美国对于起始物料的选择有以下四点基本要求：其一，起始物料必须是所生产的原料药的重要组成成分。
化学合成原料药起始物料的要求
化学合成原料药起始物料的要求确定文章类型本文属于科普文章，主要介绍化学合成原料药起始物料的最新要求，帮助读者了解该领域的新动态和新标准。
梳理关键词本文将围绕化学合成原料药起始物料这个关键词进行展开，介绍其定义、标准、应用等方面的内容。
定义化学合成原料药起始物料是指用于合成化学原料药的各种起始物质，这些物质在合成过程中需要满足一系列的化学反应和分离纯化等条件。
标准随着医药行业的不断发展，对化学合成原料药起始物料的质量和安全性要求也日益严格。
最新要求包括以下几方面：（1）质量控制：化学合成原料药起始物料必须通过严格的质量控制，确保其纯度、稳定性等各项指标符合相关规定。
（2）安全评估：化学合成原料药起始物料必须通过安全评估，以确定其毒性和环境影响等方面的指标是否符合法规要求。
（3）供应商审核：供应商必须通过严格的审核和认证，才能成为合格供应商，确保其产品的质量和安全性符合要求。
（4）溯源追踪：化学合成原料药起始物料必须建立严格的溯源追踪制度，确保其来源可追溯，以便及时召回问题产品。
背景和意义近年来，一些重大药品安全事件的发生，给人们敲响了警钟。
因此，对化学合成原料药起始物料的要求也变得越来越严格。
这些新要求的出台，旨在提高药品的安全性和质量，保障公众的健康权益。
应用范围化学合成原料药起始物料的最新要求适用于所有生产和销售化学合成原料药的企业。
从原料药的研发、生产到流通、使用等各个环节，都需要严格遵守这些新要求。
案例和数据支持以某化学合成原料药起始物料为例，该物质在传统生产过程中存在一定的安全隐患和质量不稳定的问题。
然而，通过采用新要求中的安全评估和溯源追踪制度，该物质的品质得到了显著提升，同时生产过程中的安全隐患也得到了有效控制。
本文介绍了化学合成原料药起始物料的最新要求，包括定义、标准和应用等方面的内容。
通过对新要求的背景和意义进行分析解读，我们了解到这些要求旨在提高药品的安全性和质量，以保障公众的健康权益。
化学合成原料药起始物料的要求总结
化学合成原料药起始物料的要求总结
1.物理性质：起始物料应具有良好的物理性质，包括颜色、形状、粒径、比重等。
这有助于后续的分离、过滤和干燥等工艺操作。
2.化学纯度：起始物料的化学纯度至关重要，必须去除杂质、杂质物
含量低，特殊物质需低至无毒无害且配合药物作用原理。
这可以通过合适
的分离方法和纯度检测手段来实现。
3.溶解性：起始物料应具有良好的溶解性，以便于后续的反应和制备
工艺。
溶解度的好坏直接影响反应速度和产率。
4.稳定性：起始物料的稳定性是保证生产过程稳定的关键要素。
应避
免起始物料的分解、变质和氧化等反应，以及酸碱攻击等不良化学反应。
5.经济性：起始物料的价格应该合理，降低成本，提高产品的竞争力。
同时，还应考虑其供应链的可靠性，以确保长期供应的稳定性。
7.安全性：起始物料的安全性是至关重要的，必须符合相关的法规和
标准。
这包括有害物质的控制、溶剂选择的安全性和环境友好性等。
9.检测方法：起始物料需要有可靠的检测方法，用于验证其纯度、含量、杂质等指标。
这有助于监控质量控制，确保产品的合规。
10.检测要求：起始物料的检测要求可以包括物理性质、化学纯度、
含量、杂质等。
检测方法需准确可靠，并且能够满足国家相关法规和标准
的要求。
综上所述，化学合成原料药起始物料的要求包括物理性质、化学纯度、溶解性、稳定性、经济性、可重复性、安全性、可追溯性、检测方法和检
测要求等方面。
只有满足这些要求，才能保证产品的质量和安全性，并确保生产过程的稳定性和可靠性。
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制
183对于原料药而言，起始物料的质量有着重要的影响，所以在原料药的生产实践中，为了实现最终的药物质量控制，需要对原料药的起始物料进行科学选择和合理控制。
从目前的分析来看，起始物料选择和控制问题会引发多方面的风险，比如生产风险，原料药质量风险等，这些风险会造成原料药生产的效率和质量下降，也会影响原料药生产的最终经济效益。
所以无论是从企业发展的角度做考虑，还是从药品质量提升的角度做考虑，相关性的问题必须要做解决。
基于此，全面性地研究化学合成原料药申报过程中的起始物料选择和控制便有了突出的现实意义。
1 起始物料选择与控制对化学合成原料药的影响起始物料作为化学合成原料药的重要底料，其选择和控制对化学合成原料药的影响显著，具体的影响体现在两方面：第一是体现在化学合成原料药的质量方面。
起始物料的质量和最终成品的质量息息相关，一旦起始物料出现了问题，最终的成品也会大受影响。
第二是体现在化学合成原料药的生产过程中。
不同的起始物料适应的生产工艺不同，在起始物料选择和控制存在问题的时候，具体的工艺利用风险会极大地增加。
2 起始物料选择与控制中的问题分析对目前的化学合成原料药起始物料选择与控制做具体的分析发现其存在着四个方面的显著问题：第一是就起始物料的选择和控制而言，没有完善的制度作工作的保障，所以具体的工作实践存在着诸多漏洞，这些漏洞的存在严重地影响了具体工作的质量和效果。
第二是起始物料的具体选择和控制存在着方法和技术上的失误。
一方面，技术的滞后导致了物料选择和控制的效率低下，另一方面，方法的落后对具体的物料控制质量形成了不良的影响。
第三是设备的利用问题，在起始物料选择和控制中，设备的价值突出，但是目前设备的具体利用存在着比较明显的问题，比如设备利用精确度不高等。
第四是人员问题，人员的综合水平低下严重影响了实践工作的开展。
3 起始物料选择与控制的问题解决 从目前的具体分析来看，在化学合成原料药的起始物料选择和控制实践中，要想有效地解决问题，必须要构建完整且有效的起始物料选择和控制体系，而具体的控制体系包含的内容较多。
最新原料药起始物料法规要求
最新原料药起始物料法规要求1. 什么是原料药 Active Pharmaceutical Ingredient？ICH Q7A的定义：英文直译：活性药用成分，缩写：API旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。
此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影响机体的功能和结构。
ICH Q7A的定义：用来表示中间体或原料药的生产中要用的起始物料、试剂和溶剂的通用专业名词。
2、什么是中间体 Intermediate？ICH Q7A的定义：原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为原料药的一种物料。
中间体可以分离或不分离。
(注：ICH Q7指南只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的中间体。
)3、什么是原料药起始物料 API Starting Material？ICH Q7A 定义：是指一种原料、中间体或API，用来生产一种API，并以重要结构片段的形式结合到API结构中。
API的起始物料可能是在市场上有售、能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。
API的起始物料一般来说有明确的化学特性和结构。
那么，如何定义“重要结构片段”？是指分子结构中对API分子的药理活性有贡献或是有重要意义的部分（ ICHQ7A US问与答）它常被申报人错误地解释为原料药结构相近的片段，适用于对原料药最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。
(EMA 针对ICH Q11反思报告注释5)4、API起始物料与GMP适用范围5、工艺流程与起始物料选择6、工艺流程与注册申报范围7、为什么要关注原料药起始物料A、ICH注册指南要求1）ICH Q7，原料药GMP指南，2000年11月10日批准实施定义了什么是原料药起始物料，并规定“从起始物料的引入开始，中间体和原料药的生产，应遵守GMP的规范”。
化学药品起始物料选择法律依据
关于化学药品合成工艺起始原料选择的法律依据：1、2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中起始原料的选择原则是：应质量稳定可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。
2、2007年 CDE 审评四部黄晓明发表了《对原料药合成路线长短的一些考虑》，其中提到：建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。
尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。
并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。
对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。
另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。
3、2008年1月CDE颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》第8页本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。
对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。
4、2008年6月 CDE颁布了化学药品技术标准(国食药监注[2008]271号)第3页：对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；综上所述， CDE对化学合成起始原料和最终产品要求的中心思想是质量稳定可控，对合成工艺的长短需要结合药品实际情况确定：1、如果起始原料为上市的原料药（GMP），其生产工艺和质量是符合国家药监局相关要求，符合质量稳定可控的要求，注册申报可以一步成盐制的。
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大于 0． 10%［5］。④ 起始物料与原料药之间应有多 个合成步骤，中间体未进行分离纯化的反应不算作 合成步骤［5，13］。FDA 把合成路线中最临近原料药的 化合物定义为最后中间体，并规定，从最后中间体生 成原料药的反应必须涉及共价键的形成或断裂，且 不能是简单的成酯（ 例如甲酯、乙酯等） 、皂化等反 应，也不 能 是 成 盐、重 结 晶 或 拆 分 等［5，13 － 14］。FDA 还要求，如拟缩短所批准的合成路线，新的起始物料 一般应在最后中间体之前，也就是从起始物料到原 料药之间至少应有两个合成步骤［6］。⑤ 起始物料 的结构不能过于复杂，采用常用技术（ 例如红外光 谱） 应能区分拟用作起始物料的化学物质与其潜在 的异构体和类似物［5］。
［Abstract］ The selection and quality control of starting materials are an important part of drug substance development． In the past 20 years，this topic involves in the technical requirements for drug substance registration， and gets attention quite all time． As the publication of ICH Q11 guideline，agreement on general selection principles and quality control requirements of starting materials has been reached in ICH regions． In comparison，we are still lagging behind in the understanding of this topic． In this article，we reviewed FDA，EMA，ICH and domestic related requirements of starting materials for synthetic drug substances． Furthermore，we analyzed our existing problems focusing on the regulatory function，selection principles，and document submission requirements for starting materials． We want to provide a reference to amend the domestic related requirements for starting materials．
［作者简介］ 王宏亮，男，博士后，主要从事药物化学研究。联系电 话：（010）66930604 － 713，E-mail： whl． pharmacy@ gmail． com。 ［通讯作者］ 陈震，男，博士，主任药师，主要从事化学药品药学审评 及审评管理工作。联系电话：（010）68585566 － 608，E-mail： chenzh@ cde． org． cn。
全球第一个涉及起始物料问题的指导原则由美
998 中国新药杂志 2014 年第 23 卷第 9 期
国 FDA 于 1987 年发布［6 － 7］，此后欧盟 EMA 等药品 监管机构也发布了相关指导原则阐述对起始物料的 要求［4］。由于各监管机构的要求不尽一致，近 20 年 来，起始物料的选择及其质量控制一直是原料药研 发和注册的全球热点话题之一。2012 年，ICH 正式 发布 Q11 指导原则［8］，标志 ICH 三方就起始物料问 题达成一致意见。我国对起始物料的要求则最早见 于 2005 年发布的《化学药物原料药制备和结构确证 研究的技术指导原则》［9］。
［Key words］ drug substance； starting material； guideline； technical requirements
在原料药相关指南中，“起始物料（ starting material） ”和“原料药起始物料（ API starting material） ” 是两个常见的术语，前者是注册申报资料中原料药 生产工艺描述的起点标志，后者则是对原料药生产
本文将对美国、欧盟以及 ICH 关于化学合成原 料药起始物料选择及质量控制方面的要求进行综 述，并通过对比，分析我国目前在这方面存在的主要 问题，为进一步完善我国的相关要求提供参考。 1 起始物料的重要性
起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续反应 中的转化产物可能带入到原料药中，同时起始物料 的某些质量属性也可能对后续反应产生影响 （ 例 如，起始物料中的含水量对无水反应的影响） 。更 为重要的是，对一个药品的监管通常从起始物料开 始。在原料药注册申报资料中，生产工艺的详细描 述是 从 起 始 物 料 开 始； 在 原 料 药 商 业 生 产 时，GMP 要求的实施也是以起始物料引入反应进程为起点； 另外，起始 物 料 还 是 变 更 管 理 的 重 要 节 点，一 般 而 言，监管机构关注于起始物料之后的变更，包括起始 物料来源及质量控制要求的变更，而对于生产起始 物料所用工艺及其变更，监管机构的关注度则要低 很多［10 － 12］。
WANG Hong-liang1 ，CHEN Zhen2 （1 National Engineering Ｒesearch Center for Strategic Drugs，Institute of Pharmacology and Toxicology，
Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China；2 Center for Drug Evaluation， China Food and Drug Administration，Beijing 100038，China）
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·新药申报与审评技术·
化学合成原料药起始物料国内外相关应急防控药物工程技术研究中心，军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850；
2 国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038）
在起始物料的选择上，监管机构和生产企业有 着不同的考虑，起始物料的确定需要在合理的监管
Chinese Journal of New Drugs 2014，23（9）
需求和可承受的 生 产 成 本 之 间 找 到 平 衡［11］。 为 了 缩短研发进程，降低上市后昂贵的 GMP 生产成本， 并提高生产工艺和物料来源变更的灵活性，减少上 市后变更申请等，药品生产企业尽可能采用较短的 工艺路线，使用接近最终原料药的复杂结构的中间 体作为起始物料，甚至采用最后中间体作为起始物 料；为了对杂质有更好的理解和控制，保证原料药质 量的一致性，降低不受控制的变更对原料药质量影 响等，监管机构则倾向于采用较长的工艺路线，使用 结构简单、来源固定的物料作为起始物料［3，10 － 12］。 2 国外对起始物料的基本要求
根据上述 指 导 原 则 以 及 相 关 文 献［13］，对 FDA 既往关于化学合成原料药起始物料选择的主要原则 概括如下：① 起始物料是原料药结构的重要组成部 分［5 － 6］。② 起 始 物 料 可 以 从 商 业 渠 道 获 得［5 － 6］。 如果拟用作起始物料的化学物质已经在其他非药品 领域作为商品销售并广泛使用，则无需论证该化学 物质作为起始物料的合理性；否则，需要依据选择原 则对其作为起始物料的合理性进行论证［5］。③ 起 始物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性质， 以及杂质 谱 在 化 学 文 献 中 有 详 细 的 说 明［6］。 一 般 而言，拟作为起始物料的化学物质应是分离纯化后 的物质，其所含杂质不应是原料药中主要杂质的来 源，即起始物料、起始物料中所含杂质以及这些杂质 在后续工艺中生成的转化产物在原料药中的含量不
［关键词］ 原料药；起始物料；指导原则；技术要求 ［中图分类号］ Ｒ95 ［文献标志码］ C ［文章编号］ 1003 － 3734（2014）09 － 0998 － 06
Comparison of domestic and foreign related requirements of starting materials for synthetic drug substances
工艺实施 GMP 的起点标志，但对于化学合成的原料 药而言二者是一致的［1 － 5］。ICH Q7 对“起始物料” 的定义包含了以下要素：① 是用于生产某种原料药 并成为该原料药结构重要组成部分的原材料、中间 体，或者其他原料药。② 可以是商业来源的物料， 通过合同或商业协议购自一家或多家供应商，也可 以由申请人自行生产。③ 通常具有明确的物理、化 学性质和结构。
随着 Q11 指导原则被 ICH 三方陆续采用，除了 一些地域性的要求外，ICH 地区对起始物料的要求 趋于一致。而在此之前，美国、欧盟、日本对起始物 料的要求有共同之处，但也存在一定差异［11］。三方 既往的要求均是 ICH Q11 相关要求确定的重要基 础，以下对美国、欧盟以及 ICH Q11 的相关要求进 行简介。 2． 1 美国 FDA 的药品评价与研究中心（ CDEＲ） 于 1987 年发布指导原则［6］，在全球首次提出了起始 物料的确定标准；2004 年发布的变更指导原则［14］ 也涉及起始物料问题。目前，这两个指导原则仍处 于有效状态。2004 年，FDA 的 CDEＲ，CBEＲ （ 生物 制品评价与研究中心） 以及 CVM（ 兽药中心） 还联 合发布《原 料 药 的 化 学，生 产 和 控 制 信 息 指 导 原 则 （ 草案） 》［5］，对起始物料问题进行了系统阐述。尽 管 CDEＲ 和 CBEＲ 于 2006 年 撤 回 了 该 指 导 原 则［15］，但其中关于起始物料的考虑显然影响了 ICH Q11 相关要求的确定。