原料药起始物料的选择 ppt课件
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1
ICH：International Conference of Harmonization 全称：International Conference of Technical Requirements for registration of Pharmaceuticals for human use 人用药物注册技术要求国际协调会议 由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药 行业在1990发起 促进药品科学的保证及技术和贸易交流，避免资源的 浪费。
述
Q5E: 基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性
6
Q6: Specifications 规格 Q6A: 质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接 收标准：化学物质(包括决定过程) Q6B: 质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可 接收标准 Q7: 活性药物成份的GMP指南
7
Q8: 药物研发
17
3.1.6 设计空间 Q8中所描述的制剂研究的设计空间同样适用于原料
药。取决于对工艺和产品的理解程度。 化学药物的设计空间一个主要的着眼点是对每一步工
艺过程中杂质的构成、归属、及去除能力的认识。
18
3.2 工艺研发信息的提交（CTD） 3.2.1 总体的研发总结 原料药的关键质量参数列表 生产工艺和质控策略的发展阶段的描述 影响原料药关键质量参数的物料性质和工艺参
Q5: 生物技术制品质量 Q5A(R1):来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全 性评估 Q5B: 生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生 产中所用的细胞中的表达构建分析 Q5C: 生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验 Q5D: 用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描
ICH：International Conference of Harmonization 全称：International Conference of Technical Requirements for registration of Pharmaceuticals for human use 人用药物注册技术要求国际协调会议 由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药 行业在1990发起 促进药品科学的保证及技术和贸易交流，避免资源的 浪费。
述
Q5E: 基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性
6
Q6: Specifications 规格 Q6A: 质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接 收标准：化学物质(包括决定过程) Q6B: 质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可 接收标准 Q7: 活性药物成份的GMP指南
7
Q8: 药物研发
17
3.1.6 设计空间 Q8中所描述的制剂研究的设计空间同样适用于原料
药。取决于对工艺和产品的理解程度。 化学药物的设计空间一个主要的着眼点是对每一步工
艺过程中杂质的构成、归属、及去除能力的认识。
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3.2 工艺研发信息的提交（CTD） 3.2.1 总体的研发总结 原料药的关键质量参数列表 生产工艺和质控策略的发展阶段的描述 影响原料药关键质量参数的物料性质和工艺参
Q5: 生物技术制品质量 Q5A(R1):来源于人或者动物细胞系的生物技术产品的病毒安全 性评估 Q5B: 生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生 产中所用的细胞中的表达构建分析 Q5C: 生物技术产品的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验 Q5D: 用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描
原料药起始物料的选择
起始物料的关键特点
化学名称、组成和结构明确 API的关键结构组件 有商业来源 理化性质明确，稳定性满足工艺的要求 有公认的制备方法可查，质量可控 越接近API的起始原料质控应当越严格
如何定义原料药的起始物料：
结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前， 技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部 文件中，起始物料的定义应相同。 起始物料决策树可为如何定义起始物料提 供一个有用的思路。 当被定义的起始物料非常靠近原料药本身 时， 监管部门有理由要求企业提供起始物 料的合成工艺和分析控制方法。
氯苯 二氧杂环己烷 乙腈 二氯甲烷 乙烯基乙二醇 N，N－二甲基甲酰胺 甲苯 N，N－二甲基乙酰胺 甲基环己烷 1，2－二氯乙烯 二甲苯 N－甲基吡咯烷酮
360 380 410 600 620 880 890 1090 1180 1870 2170 4840
甲醇 环己烷
3000 3880
第三类溶剂
不具有“巨大非药用市场”起始原料的 选择原则
I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可 以接受的，而是强调---工艺步骤越长，起始原料质控的安全 范围越宽； 并可以大大降低起始原料对原料药质 量控制和安全性可能带来的风险。
II 分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是经过分 离纯化的物质。 与未经处理的粗品相比，经过分离纯化 的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对 原料药质量造成的负面影响。
同样，在供应原料药起始物料的商业合同中， 应确定变更控制的有关要求。当起始物料的 工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重 大变更时，生产商应通知客户并得到客户的 同意。 当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定 义的 GMP要求进行生产时，中间体或原料药 的制造商应有一套系统来评估物料的供应商， 原料药起始物料的供应商应具备合适的资质。
原料药起始物料的选择-V1
原料药起始物料的选择-V1原料药起始物料的选择原料药是药品制造的核心，而原料药起始物料的选择则是影响药品质量的重要因素之一。
针对不同类型药物的制造，起始物料的选择也会有所不同。
下面分别从化学药品、生物制品和天然药物三个方面来阐述原料药起始物料的选择。
化学药品对于化学药品，其制造原材料种类繁多，起始物料的选择多了一些维度和考虑，具体因素如下：1. 纯度：药品的纯度是检验其质量的基本标准。
原料药的起始物料需要经过严格净化和检验，确保纯度高，符合相关标准。
2. 成本：化学原料价格波动大，原料药的成本相对较高。
起始物料的选择不仅要考虑质量因素，还要充分考虑成本因素，确保生产效益的同时，保证药品质量。
3. 可行性：某些化学原料虽然纯度高，但与其他物质的反应难以掌控。
因此，起始物料的选择也需要考虑制造的可行性，以避免过程控制出现问题。
生物制品生物制品包括蛋白质类药品、疫苗等。
其制造原材料主要来源于细胞和生物反应器。
因此，生物制品起始物料的选择要考虑以下因素：1. 细胞株：生产生物制品需要特定类型的细胞株，选择质量高、稳定的细胞株有助于保证生产效率和产品质量。
2. 密度：细胞密度对生产效率有重要影响。
因此，需要选择具有较高细胞密度的原料药起始物料。
3. 纯度：生物制品本身就是高纯度的药品，因此其原料药起始物料的纯度要求更高，以保证最终产品的质量。
天然药物天然药物来源于动、植物。
其原料药起始物料的选择需要从以下几个方面考虑：1. 采集方式：天然药物的起始物料采集方式直接影响到药物的成分组成。
因此需要确保采集规范、方法科学，避免植物各部位的偏差。
2. 季节：某些天然药物在不同季节的成分会存在差异，起始物料的选择需要考虑到这一点。
3. 地区：由于地理环境的差异，同一种植物在不同地区成分也会存在差异，因此原料药的选择需要考虑到产地因素。
总结不同的药物类型对原料药起始物料的选择有不同的考虑因素，但无论哪种类型的药物，起始物料的选择都是药品质量稳定的关键之一。
药品原料管理物料管理 ppt课件
ppt课件 21
注意：
《1》代号设计由质量管理部制定， 以文件形式规定，除规定代号的编制、 应用、管理外，还应列出物料名称 ----代 号----质量标准文件号----使用目的一览表， 以便查阅。 《2》更换某一物料应同时更换代号， 原代号删除不再使用，以防混淆，必需 确保代号专一性。 《3》中试原料按正常生产原料进行 管理。
注意：
购入企业直接使用的物料，包括内 包装材料、标签等，还应检查供应商 的生产、质量控制、包装、储存、运 输等环节的防止污染、混淆、差错及 卫生条件等情况。
ppt课件
14
2、购货合同管理
（ 1 ）应有质量标准为合同副本， 合同内容中应有对包装的要求； （ 2 ）先短期合同，稳定后再订长 期合同； （3）进行经常性的质量监督、检 查管理。
物料
检验报告书
合格标志（绿色）
合格区 货位 货位卡 可使用物料
不合格标志（红色）
不合格区 货位 货位卡 待处理物料 待验物料
27
（降级、加工、退货、销毁等） ppt课件
3、合格物料 必需符合质量标准。 （1） 每一包装上贴有绿色“合格 证” ，“合格证”由质量管理部门按物 料件数计数发放。 （ 2）特殊情况下，也可采取其他能 防止混淆和差错的管理措施。 （ 3）物料入合格区，记录货位号、 检验报告书号及检验结论等。
ppt课件 16
（四）物料验收
验收程序：
收货单
清洁、编号 入待验区 待验标志（黄）请验 请验单 取样 取样证 物料待验状态
初验
ppt课件
17
1、初验
（ 1 ）核对货物凭证 ----- 批准的供应商、购货 合同、订单等； （ 2 ）核对实物 ----- 品名、规格、数量、批号 等； （3）检查物料外包装-----完好； （ 4）物料每件包装上应有品名、规格、数量、 产地、来源、采收（加工）日期等； （ 5 ）内包材的包装应无破损，桶应是专用桶 或新包装桶，并符合清洁要求； （6）标签应有专人按规定验收；
注意：
《1》代号设计由质量管理部制定， 以文件形式规定，除规定代号的编制、 应用、管理外，还应列出物料名称 ----代 号----质量标准文件号----使用目的一览表， 以便查阅。 《2》更换某一物料应同时更换代号， 原代号删除不再使用，以防混淆，必需 确保代号专一性。 《3》中试原料按正常生产原料进行 管理。
注意：
购入企业直接使用的物料，包括内 包装材料、标签等，还应检查供应商 的生产、质量控制、包装、储存、运 输等环节的防止污染、混淆、差错及 卫生条件等情况。
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2、购货合同管理
（ 1 ）应有质量标准为合同副本， 合同内容中应有对包装的要求； （ 2 ）先短期合同，稳定后再订长 期合同； （3）进行经常性的质量监督、检 查管理。
物料
检验报告书
合格标志（绿色）
合格区 货位 货位卡 可使用物料
不合格标志（红色）
不合格区 货位 货位卡 待处理物料 待验物料
27
（降级、加工、退货、销毁等） ppt课件
3、合格物料 必需符合质量标准。 （1） 每一包装上贴有绿色“合格 证” ，“合格证”由质量管理部门按物 料件数计数发放。 （ 2）特殊情况下，也可采取其他能 防止混淆和差错的管理措施。 （ 3）物料入合格区，记录货位号、 检验报告书号及检验结论等。
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（四）物料验收
验收程序：
收货单
清洁、编号 入待验区 待验标志（黄）请验 请验单 取样 取样证 物料待验状态
初验
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17
1、初验
（ 1 ）核对货物凭证 ----- 批准的供应商、购货 合同、订单等； （ 2 ）核对实物 ----- 品名、规格、数量、批号 等； （3）检查物料外包装-----完好； （ 4）物料每件包装上应有品名、规格、数量、 产地、来源、采收（加工）日期等； （ 5 ）内包材的包装应无破损，桶应是专用桶 或新包装桶，并符合清洁要求； （6）标签应有专人按规定验收；
最新原料药起始物料的选择PPT课件
(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）
ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书 处组成。 秘书处设在日内瓦。
如何定义原料药的起始物料：
▪ 结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前， 技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部 文件中，起始物料的定义应相同。
▪ 起始物料决策树可为如何定义起始物料提 供一个有用的思路。
▪ 当被定义的起始物料非常靠近原料药本身 时， 监管部门有理由要求企业提供起始物 料的合成工艺和分析控制方法。
浓度（ppm） 50 60 80
100 100 160 160
200 220 290
氯苯 二氧杂环己烷 乙腈 二氯甲烷 乙烯基乙二醇 N，N－二甲基甲酰胺 甲苯 N，N－二甲基乙酰胺 甲基环己烷 1，2－二氯乙烯 二甲苯 N－甲基吡咯烷酮
360 380 410 600 620 880 890 1090 1180 1870 2170 4840
▪ 同样，在供应原料药起始物料的商业合同中， 应确定变更控制的有关要求。当起始物料的 工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重 大变更时，生产商应通知客户并得到客户的 同意。
▪ 当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定 义的 GMP要求进行生产时，中间体或原料药 的制造商应有一套系统来评估物料的供应商， 原料药起始物料的供应商应具备合适的资质。
不具有“巨大非药用市场”起始原料的 选择原则
I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可
以接受的，而是强调---工艺步骤越长，起始原料质控的安全
ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书 处组成。 秘书处设在日内瓦。
如何定义原料药的起始物料：
▪ 结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前， 技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部 文件中，起始物料的定义应相同。
▪ 起始物料决策树可为如何定义起始物料提 供一个有用的思路。
▪ 当被定义的起始物料非常靠近原料药本身 时， 监管部门有理由要求企业提供起始物 料的合成工艺和分析控制方法。
浓度（ppm） 50 60 80
100 100 160 160
200 220 290
氯苯 二氧杂环己烷 乙腈 二氯甲烷 乙烯基乙二醇 N，N－二甲基甲酰胺 甲苯 N，N－二甲基乙酰胺 甲基环己烷 1，2－二氯乙烯 二甲苯 N－甲基吡咯烷酮
360 380 410 600 620 880 890 1090 1180 1870 2170 4840
▪ 同样，在供应原料药起始物料的商业合同中， 应确定变更控制的有关要求。当起始物料的 工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重 大变更时，生产商应通知客户并得到客户的 同意。
▪ 当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定 义的 GMP要求进行生产时，中间体或原料药 的制造商应有一套系统来评估物料的供应商， 原料药起始物料的供应商应具备合适的资质。
不具有“巨大非药用市场”起始原料的 选择原则
I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可
以接受的，而是强调---工艺步骤越长，起始原料质控的安全
最新原料药起始物料法规要求培训ppt课件
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2.2 欧盟药品注册法规要求
4〕 EMA/448443/2014，化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思 考，2014年9月12日，欧洲药品管理局〔 EMA 〕针对ICH Q11发布了该 反思报告，以澄清EMA对如何选择起始物料的看法。 5〕PA/PH/CEP (04) 2, 6R，CEP修订和更新要求指南, EDQM〔欧洲药典委 员会〕于2014年7月发布，载明起始物料发生变更应提交哪些资料。 6〕EDQM发布的新CEP申请10大缺陷，第1名，起始物料资料信息不充 分〔合成路线，杂质谱，如有关物质、试剂、溶剂、催化剂，携带至 成品中的杂质〕，第3名，起始物料质量标准不适宜〔特别易携带至成 品的有关物质和残留溶媒〕
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2.4 WHO PQ注册要求
1〕WHO TRS No.957 Annex 4，WHO APIMF指南，包含了起始物料的选 择和控制应提交的资料。
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2.5 中国药政注册要求
1〕新注册分类4、5.2类申报资料要求(试行)- CTD指南，中国国家食品药品 监视管理局，2016年第80号通告的附件，更新细化了起始物料应提交资料 的规定，起始物料的选择应符合ICH Q11和欧盟的相关要求。 2〕CDE 审核缺陷： S2.1是否为粗品精制制备原料药， S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药， S2.3 I类溶剂的使用是否是必须的
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3.1 ICH Q11：选择SM的根本原那么 化学合成原料药起始物料的选择
确定影响原料药杂质谱的生产步骤 这些步骤通常应在申报文件生产工艺中描述。【EMA 注释3】 在每个起始物料之后的生产工艺均要遵守GMP 对于会聚性原料药生产工艺，其每个分支路线，是由一个或多个起始 物料开场。在ICH Q7 中描述的GMP 规定，适用于引入起始原料之后的 每个分支路线。在GMP 下实施的生产步骤和恰当的控制策略，共同保 证原料药的质量。 【EMA 注释4】
2.2 欧盟药品注册法规要求
4〕 EMA/448443/2014，化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思 考，2014年9月12日，欧洲药品管理局〔 EMA 〕针对ICH Q11发布了该 反思报告，以澄清EMA对如何选择起始物料的看法。 5〕PA/PH/CEP (04) 2, 6R，CEP修订和更新要求指南, EDQM〔欧洲药典委 员会〕于2014年7月发布，载明起始物料发生变更应提交哪些资料。 6〕EDQM发布的新CEP申请10大缺陷，第1名，起始物料资料信息不充 分〔合成路线，杂质谱，如有关物质、试剂、溶剂、催化剂，携带至 成品中的杂质〕，第3名，起始物料质量标准不适宜〔特别易携带至成 品的有关物质和残留溶媒〕
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2.4 WHO PQ注册要求
1〕WHO TRS No.957 Annex 4，WHO APIMF指南，包含了起始物料的选 择和控制应提交的资料。
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2.5 中国药政注册要求
1〕新注册分类4、5.2类申报资料要求(试行)- CTD指南，中国国家食品药品 监视管理局，2016年第80号通告的附件，更新细化了起始物料应提交资料 的规定，起始物料的选择应符合ICH Q11和欧盟的相关要求。 2〕CDE 审核缺陷： S2.1是否为粗品精制制备原料药， S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药， S2.3 I类溶剂的使用是否是必须的
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3.1 ICH Q11：选择SM的根本原那么 化学合成原料药起始物料的选择
确定影响原料药杂质谱的生产步骤 这些步骤通常应在申报文件生产工艺中描述。【EMA 注释3】 在每个起始物料之后的生产工艺均要遵守GMP 对于会聚性原料药生产工艺，其每个分支路线，是由一个或多个起始 物料开场。在ICH Q7 中描述的GMP 规定，适用于引入起始原料之后的 每个分支路线。在GMP 下实施的生产步骤和恰当的控制策略，共同保 证原料药的质量。 【EMA 注释4】
原料药(API)生产的起始物料及有机溶剂的选择
ICH文件分为质量、安全性、有效性和综 合学科4类。
质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、 规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件； 我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。 安全性（safety，包括药理、毒理、药代 等试验），以“S”表示，现已制定11个文件。
有效性（Efficacy，包括临床试验中的设 计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现 已制定10个文件。
如何定义原料药的起始物料：
▪ 结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前， 技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部 文件中，起始物料的定义应相同。
▪ 起始物料决策树可为如何定义起始物料提 供一个有用的思路。
▪ 当被定义的起始物料非常靠近原料药本身 时， 监管部门有理由要求企业提供起始物 料的合成工艺和分析控制方法。
针对再往前一步中
间问上述同样问题
是
直到得到答案
“是”为止
否
直到得到
是
答案“是”为止
此中间体为原料药的起始物料 此物料为 对药品的研制、开发、 生产、销售、进口等进行审批，形成药品的 注册制度。美国、日本和欧盟三方的政府药 品注册部门和制药行业在1990年发起了人用 药物注册技术要求国际协调会议。
基于以上原因，作为拟定的起始原 料，其化学结构中能够形成异构体或类似物 的结构和官能团不宜过多！
原料药生产有机试剂的选择
有机溶剂分类
▪ 第一类溶剂 ▪ 第二类溶剂 ▪ 第三类溶剂
▪ 第一类溶剂
是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境 有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用 这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品 时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明 其合理性，残留量必须控制在规定的范围内。
质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、 规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件； 我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。 安全性（safety，包括药理、毒理、药代 等试验），以“S”表示，现已制定11个文件。
有效性（Efficacy，包括临床试验中的设 计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现 已制定10个文件。
如何定义原料药的起始物料：
▪ 结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前， 技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部 文件中，起始物料的定义应相同。
▪ 起始物料决策树可为如何定义起始物料提 供一个有用的思路。
▪ 当被定义的起始物料非常靠近原料药本身 时， 监管部门有理由要求企业提供起始物 料的合成工艺和分析控制方法。
针对再往前一步中
间问上述同样问题
是
直到得到答案
“是”为止
否
直到得到
是
答案“是”为止
此中间体为原料药的起始物料 此物料为 对药品的研制、开发、 生产、销售、进口等进行审批，形成药品的 注册制度。美国、日本和欧盟三方的政府药 品注册部门和制药行业在1990年发起了人用 药物注册技术要求国际协调会议。
基于以上原因，作为拟定的起始原 料，其化学结构中能够形成异构体或类似物 的结构和官能团不宜过多！
原料药生产有机试剂的选择
有机溶剂分类
▪ 第一类溶剂 ▪ 第二类溶剂 ▪ 第三类溶剂
▪ 第一类溶剂
是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境 有害的溶剂。在可能的情况下，应避免使用 这类溶剂。如果在生产治疗价值较大的药品 时不可避免地使用了这类溶剂，除非能证明 其合理性，残留量必须控制在规定的范围内。
原料药(API)生产的起始物料及有机溶剂的选择
浓度（ppm） 50 60 80
100 100 160 160
200 220 290
氯苯 二氧杂环己烷 乙腈 二氯甲烷 乙烯基乙二醇 N，N－二甲基甲酰胺 甲苯 N，N－二甲基乙酰胺 甲基环己烷 1，2－二氯乙烯 二甲苯 N－甲基吡咯烷酮
360 380 410 600 620 880 890 1090 1180 1870 2170 4840
除上述这三类溶剂外，在药物、辅料和药品 生产过程中还常用其他溶剂，如1，1－二乙 氧基丙烷、1，1－二甲氧基甲烷、2，2－二 甲氧基丙烷、异辛烷、异丙醚、甲基异丙酮、 甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙 酸。这些溶剂尚无基于每日允许剂量的毒理 学资料，如需在生产中使用这些溶剂，必须 证明其合理性。
最终中间体为
原料药的起始物料
否
原料药是否是由 矿石提炼而来？
是
详细描述生产操作、 菌种和培养基
组成及标准，找出以 主要结构单元被结合进
原料药的组份 作为起始物料
描描述述纯纯化化操操作作和和//或或 基于科学原理
（包括风险评估） 确定原料药
起始物料的过程
是 最终中间体的前一步中间体为原料药的起始物料
否
化学原料药的典型工艺流程
冷盐水
碱液 盐酸
精制用溶剂 冷纯化水
起始原料或中间体 合成反应 过滤
萃取、分层 脱色 过滤
水解、分层 脱色 过滤 结晶 离心 干燥 过筛 包装
一般生产区
溶剂、试剂或催化剂
有机层 去回收塔
有机层 去回收塔
母液 去回收塔
D级洁净区
基础化学药 品
1
2
3
4
5
6
x-1
x API
原料药起始物料的选择(1)
原料药起始物料的选择(1)在药物生产中，原料药起始物料的选择是十分重要的。
一个好的起始物料可以保证产品的质量和稳定性，而一个劣质的起始物料则可能导致生产的失败和产品缺陷。
本文将从以下两个方面探讨原料药起始物料的选择。
一、物理化学特性1. 纯度：起始原料物料的纯度是至关重要的，因为它直接影响到最终产品的纯度。
如果选择了一个纯度低的起始原料物料，那么最终产品的纯度也会很低，从而影响产品品质和效力。
2. 相对分子质量：原料物料的相对分子质量也会影响产品的质量和稳定性。
如果原料物料的相对分子质量过高或过低，那么可能会导致产品的结构不稳定，从而影响其效力和质量。
3. 溶解性：起始原料物料的溶解性对于制成产品也是至关重要的。
如果起始物料不易于溶解，那么在药品制造中会遇到很多困难，从而影响产品的质量和效力。
4. 熔点和沸点：起始原料物料的熔点和沸点也是需要考虑的因素。
这些性质将影响到操作过程中物料的熔化和蒸发，从而影响到产品的纯度和效力。
如果需要在高温高压下处理物料，则熔点和沸点也可以影响到选择的方法和参数。
二、安全性1. 毒性：起始原料物料的毒性对于人体健康非常重要。
选择一个具有低毒性的起始原料物料可以保证生产过程中的安全，以及最终产品的安全性。
2. 接触性：制造药品的生产工艺通常需要大量操作，这也需要考虑到原料物料对人体接触的安全性。
选择一个对手和皮肤无害的原料物料可以降低操作过程中的风险。
3. 储存稳定性：最后一个需要考虑到的因素是原料物料的储存稳定性。
某些原料物料在长时间储存中可能会分解或变质，从而影响到产品的质量和效力。
因此，选择一个具有良好储存稳定性的起始原料物料非常重要。
总之，原料药起始物料的选择是一项非常重要的工作，在选择原料物料时，不仅需要考虑到物理化学特性，还需要考虑到安全因素，以便保证最终生产出来的药品的质量和安全性。
原料药起始物料的选择共32页文档
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
原料药起始物料的选择 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
相关主题
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起始原料或中间体
溶剂、试剂或催化剂
化
学
原
冷盐水
料
药
的
碱液
典
盐酸
型
工
艺
精制用溶剂
流
冷纯化水
程
一般生产区
合成反应 过滤
萃取、分层 脱色 过滤
水解、分层 脱色
过滤 结晶 离心 干燥
过筛 包装
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有机层 去回收塔
有机层 去回收塔
母液 去回收塔
4
D级洁净区
基础化学药 品
1
2
3
4
5
6
x-1
（（参参照照IICCHH原原料料药药 杂质指南）
否
针对最终中间体前 一步中间体
问与上述同样问题
详细描述生产操作、
否
原料药是否是经 是
菌种和培养基
发酵直接生产出的
组成及标准，找出以
主要结构单元被结合进
原料药的组份
否
作为起始物料
原料药是否是经
是
天然源 （动、植物源或草药）
是
提取而来
最终中间体为
原料药的起始物料
指在一个化合物的全部市场中，用于 原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即 该化合物在 “药用起始原料”之外的市场中 已被广泛接受。
如果该化合物作为“非药用起始原
料”具备的质量不足于保证原料药的质量要
求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，
那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生
产工艺过程资料一并提交。
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原料药（API）生产的起始 物料及有机溶剂的选择
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1
原料药
指通过化学合成、半合成以及微生物发酵天然 产物分离获得，经过一个或多个化学单元反 应及其操作制成的, 用于制造药物制剂的活 性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。是用来促进药理学活动并在 疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预 防方面有直接的作用，或影响人体的功能结 构的一种物质。
否
是 原料药是否是由 矿石提炼而来？
描描述述纯纯化化操操作作和和//或或 基于科学原理
（包括风险评估） 确定原料药
起始物料的过程
是 最终中间体的前一步中间体为原料药的起始物料
否
针对再往前一步中 间问上述同样问题
直到得到答案 “是”为止
否
直到得到 答案“是”为止
是
此中间体为原料药的起始物料
是
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2、不具有“巨大非药用市场”的起始原料
▪ (1) 该起始原料仅用于原料药的生产；
▪ (2) 为制备临床研究用的原料药，生产商必 需亲自（或委托另一家公司）合成该起始原 料；
▪ (3) 现有的起始原料生产商必需放大生产工 艺才能满足临床实验对原料药的需求；
▪ (4) 该起始原料的制备方法由原料药的生产
商提供并委托其它公司进行生产。
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不具有“巨大非药用市场”起始原料的 选择原则
I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可
以接受的，而是强调---工艺步骤越长，起始原料质控的安全
范围越宽； 并可以大大降低起始原料对原料药质
量控制和安全性可能带来的风险。
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18
II 分离和纯化
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7
起始物料的关键特点
▪ 化学名称、组成和结构明确 ▪ API的关键结构组件 ▪ 有商业来源 ▪ 理化性质明确，稳定性满足工艺的要求 ▪ 有公认的制备方法可查，质量可控 ▪ 越接近API的起始原料质控应当越严格
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8
如何定义原料药的起始物料：
▪ 结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前， 技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部 文件中，起始物料的定义应相同。
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12
ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书 处组成。 秘书处设在日内瓦。
ICH文件分为质量、安全性、有效性和综 合学科4类。
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质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、 规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件； 我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。 安全性（safety，包括药理、毒理、药代 等试验），以“S”表示，现已制定11个文件。
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有效性（Efficacy，包括临床试验中的设 计、研究报告、GCP等），以“E”表示，现 已制定10个文件。
综合学科（Multidisciplinary，包括术语、 管理通讯等），以“M”表示，现已制定8个 文件。
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15
起始原料的选择依据
1. 具有“巨大非药用市场”的起始原料
x API
这两个生产步骤可能外包: 由专业的精细化工厂合成
另外的 外包
这些都应该在内部 工厂完成制造 !
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5
原料药的起始物料的选择
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6
原料药的起始物料
▪ 原料药的起始物料是指一种原料、中间体或 原料药，用来生产一种原料药，并且以主要 结构片段的形式被结合进原料药结构中。原 料药的起始物料一般来说有特定的化学特性 和结构。此物料为原ຫໍສະໝຸດ 药的起始物料11ICH
为了严格管理药品, 对药品的研制、开发、 生产、销售、进口等进行审批，形成药品的 注册制度。美国、日本和欧盟三方的政府药 品注册部门和制药行业在1990年发起了人用 药物注册技术要求国际协调会议。
(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）
作为起始原料的化合物应当是经过分 离纯化的物质。
与未经处理的粗品相比，经过分离纯化 的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对 原料药质量造成的负面影响。
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III 杂质的引入
作为起始原料的化合物不应成为原料 药杂质的重要来源。
▪ 当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定 义的 GMP要求进行生产时，中间体或原料药 的制造商应有一套系统来评估物料的供应商， 原料药起始物料的供应商应具备合适的资质。
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10
原料药是否经过 化学合成 或半合成
是
是否有最终中间体 在在鉴鉴别别,,含含量量
和杂质分析方面 充分受控的 足够论据
▪ 起始物料决策树可为如何定义起始物料提 供一个有用的思路。
▪ 当被定义的起始物料非常靠近原料药本身 时， 监管部门有理由要求企业提供起始物 料的合成工艺和分析控制方法。
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9
▪ 同样，在供应原料药起始物料的商业合同中， 应确定变更控制的有关要求。当起始物料的 工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重 大变更时，生产商应通知客户并得到客户的 同意。