化学药品起始物料选择法律依据
化学药品起始物料选择法律依据
关于化学药品合成工艺起始原料选择的法律依据：1、2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中起始原料的选择原则是：应质量稳定可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。
2、2007年 CDE 审评四部黄晓明发表了《对原料药合成路线长短的一些考虑》，其中提到：建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。
尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。
并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。
对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。
另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。
3、2008年1月CDE颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》第8页本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。
对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。
4、2008年6月 CDE颁布了化学药品技术标准(国食药监注[2008]271号)第3页：对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；综上所述， CDE对化学合成起始原料和最终产品要求的中心思想是质量稳定可控，对合成工艺的长短需要结合药品实际情况确定：1、如果起始原料为上市的原料药（GMP），其生产工艺和质量是符合国家药监局相关要求，符合质量稳定可控的要求，注册申报可以一步成盐制的。
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨作者：顾文平徐敏来源：《科技创新与应用》2016年第17期摘要：随着创新药技术的发展，人们对药品的质量要求也在不断提高。
近20年来，有关原料药的起始物料选择问题一直是人们关注的焦点。
随着ICH Q11指导原则的出台，ICH地区对起始原料的选择逐渐达成一致。
相对而言，我国在起始物料选择方面存在许多问题。
文章通过国内外对起始物料选择的基本原则的分析比较，提出了有关起始物料选择的建议，以期提高原料药的生产质量，进一步完善我国的相关原则。
关键词：原料药；起始物料；ICH前言起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分，监管药品、注册申报原料药和GMP要求的实施都是从起始物料开始的，而我国监管机构重点关注的是原料药的生产过程，对于原料药起始物料选择问题的认识明显滞后。
制定完整的起始物料选择的准则有助于规范原料药的生产，提高原料药的质量。
文章针对我国化学合成原料药申报中起始物料选择的问题进行探讨，旨在提出建议方案，完善相关准则，提高药品生产的质量。
1 起始物料选择的重要性ICH Q7对起始物料的定义为：起始物料通常具有明确的物理、化学性质和结构，主要用于生产某种原料药并成为该原料药结构中重要组成部分的原材料、中间药或者其他原料药。
其可以是商业来源的物料，可以通过商业合同或协议购自一家或多家供应商，也可以由申报者自行生产。
自1987年美国FDA发布关于起始物料的指导原则后，欧盟ENA和ICH等监管机关纷纷对起始物料的选择做出要求。
近年来，有关起始物料的选择问题一直是全球所关注的要点。
起始物料是某原料药的重要组成部分，在对起始物料进行选择时，如果物料本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也很有可能随之进入后续反应中，从而影响原料药的生产质量；或是起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。
2 国外对起始物料选择的基本要求2.1 美国对起始物料选择的基本要求根据1987年和2004年美国FDA的药品评价与研究中心发布的有关起始物料选择的指导原则及相关的参考文献，我们可以看出美国对于起始物料的选择有以下四点基本要求：其一，起始物料必须是所生产的原料药的重要组成成分。
化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较
999 中国新药杂志 2014 年第 23 卷第 9 期
Chinese Journal of New Drugs 2014，23（9）
大于 0． 10%［5］。④ 起始物料与原料药之间应有多 个合成步骤，中间体未进行分离纯化的反应不算作 合成步骤［5，13］。FDA 把合成路线中最临近原料药的 化合物定义为最后中间体，并规定，从最后中间体生 成原料药的反应必须涉及共价键的形成或断裂，且 不能是简单的成酯（ 例如甲酯、乙酯等） 、皂化等反 应，也不 能 是 成 盐、重 结 晶 或 拆 分 等［5，13 － 14］。FDA 还要求，如拟缩短所批准的合成路线，新的起始物料 一般应在最后中间体之前，也就是从起始物料到原 料药之间至少应有两个合成步骤［6］。⑤ 起始物料 的结构不能过于复杂，采用常用技术（ 例如红外光 谱） 应能区分拟用作起始物料的化学物质与其潜在 的异构体和类似物［5］。
［Abstract］ The selection and quality control of starting materials are an important part of drug substance development． In the past 20 years，this topic involves in the technical requirements for drug substance registration， and gets attention quite all time． As the publication of ICH Q11 guideline，agreement on general selection principles and quality control requirements of starting materials has been reached in ICH regions． In comparison，we are still lagging behind in the understanding of this topic． In this article，we reviewed FDA，EMA，ICH and domestic related requirements of starting materials for synthetic drug substances． Furthermore，we analyzed our existing problems focusing on the regulatory function，selection principles，and document submission requirements for starting materials． We want to provide a reference to amend the domestic related requirements for starting materials．
国食药监注2008271号文化学药品技术标准
国食药监注[2008]271号化学药品技术标准一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制《药品注册管理办法》第二十五条规定：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。
研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。
附件2规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。
基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：1．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；2．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；3．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；4．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。
例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
二、剂型、规格的必要性和合理性1．药品规格国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。
申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。
基于以上规定，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；（2）所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的；（3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。
原料药起始物料的选择
此中间体为原料药的起始物料
此物料为原料药的起始物料
最终中间体为 原料药的起始物料
原料药是否是经 发酵直接生产出的
详细描述生产操作、 菌种和培养基 组成及标准，找出以 主要结构单元被结合进 原料药的组份 作为起始物料
原料药是否是经 天然源 （动、植物源或草药） 提取而来
原料药是否是由 矿石提炼而来？
描述纯化操作和/或 基于科学原理 （包括风险评估） 确定原料药 起始物料的过程
此中间体为原料药的起始物料
此物料为原料药的起始物料
最终中间体为 原料药的起始物料
原料药是否是经 发酵直接生产出的
详细描述生产操作、 菌种和培养基 组成及标准，找出以 主要结构单元被结合进 原料药的组份 作为起始物料
原料药是否是经 天然源 （动、植物源或草药） 提取而来
原料药是否是由 矿石提炼而来？
描述纯化操作和/或 基于科学原理 （包括风险评估） 确定原料药 起始物料的过程
原料药是否经过 化学合成 或半合成
是
是否有最终中间体 在鉴别,含量 和杂质分析方面 充分受控的 足够论据 （参照ICH原料药 杂质指南）
针对最终中间体前 一步中间体 问与上述同样问题
针对再往前一步中 间问上述同样问题 直到得到答案 “是”为止
直到得到 答案“是”为止
最终中间体的前一步中间体为原料药的起始物料
新药起始物料的起始物料质量标准_概述说明以及解释
新药起始物料的起始物料质量标准概述说明以及解释1. 引言1.1 概述新药起始物料的起始物料质量标准对于药品研发和生产过程中的质量控制具有重要意义。
起始物料是指用于合成或制备新药的原材料，它们的质量影响着最终产品的稳定性、纯度和效力等关键特性。
因此，确立起始物料质量标准是确保新药质量安全和疗效可靠的关键环节。
1.2 文章结构本文将从几个方面论述新药起始物料的起始物料质量标准，内容包括定义和背景、重要性、制定过程以及与药品研发和注册流程相关性等方面。
通过对这些内容的详细阐述，旨在深入把握和理解新药起始物料质量标准在药品生产中的作用以及其对整个行业发展所带来的影响。
1.3 目的本文旨在全面说明新药起始物料的起始物料质量标准，并解释其在药品开发和注册流程中的重要性。
通过对相关概念、方法和实践经验进行介绍和分析，为读者提供一份清晰而详实的指南，以便能够更好地理解和应用起始物料质量标准。
同时，希望通过深入研究和总结，为今后新药研发和注册过程中的起始物料质量控制提供启示和参考，推动整个行业的发展。
2.新药起始物料的起始物料质量标准:2.1 定义和背景:新药的起始物料是指在合成或生物制备过程中，用作药物活性成分、辅助成分或辅料的原始化学品或生物材料。
起始物料质量标准定义了对这些原料进行评价和控制的要求，以确保最终制剂的质量、安全性和疗效。
2.2 起始物料质量标准的重要性:起始物料质量直接影响到最终药品的质量。
不符合要求的起始物料可能导致产品失效、毒性增加或产生其他潜在风险。
因此，建立严格的起始物料质量标准是确保药品开发和生产过程中满足高质量要求的关键步骤。
2.3 起始物料质量标准的制定过程:制定起始物料质量标准需要综合考虑国家法规要求、行业标准以及企业内部经验。
首先，对于每个特定类型的起始物料，需要明确其理化性质、纯度要求以及杂质限度。
其次，在进行实验室测试和分析后，可以确定符合药品质量要求的参考标准。
最后，起始物料质量标准需要经过科学论证、内部审核和外部专家评审，确保其可行性和有效性。
化学药品起始物料选择法律依据
关于化学药品合成工艺起始原料选择的法律依据：1、2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中起始原料的选择原则是：应质量稳定可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。
2、2007年 CDE 审评四部黄晓明发表了《对原料药合成路线长短的一些考虑》，其中提到：建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。
尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。
并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。
对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。
另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。
3、2008年1月CDE颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》第8页本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。
对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。
4、2008年6月 CDE颁布了化学药品技术标准(国食药监注[2008]271号)第3页：对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；综上所述， CDE对化学合成起始原料和最终产品要求的中心思想是质量稳定可控，对合成工艺的长短需要结合药品实际情况确定：1、如果起始原料为上市的原料药（GMP），其生产工艺和质量是符合国家药监局相关要求，符合质量稳定可控的要求，注册申报可以一步成盐制的。
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制【摘要】在当前的生产生活中药品得到了广泛的应用，且目前市面上大部分的药品均为化学合成原料药，起始物料作为原料药生产源头，其质量会直接影响到药品质量与功能。
现阶段，我国国内原料药的生产企业未加强对于起始物料选择以及控制，是当前药品申报与生产活动关键缺陷，除了对药品的生产质量造成了影响，同时还在一定程度上对药物生产效率造成影响，因而为了确保化学合成原料药的高质量，就必须加强对起始物料的选择与控制。
鉴于此，本文首先从起始物料对于化学合成原料药的影响以及存在的问题进行简要分析，并在此基础上探讨从制度、技术、设备以及供应商监管四个方面加强对于起始物料选择及控制，从源头上进行合理选择与控制，最终提高原料药物的质量。
【关键词】起始物料；化学合成原料药；申报过程；选择与控制原料药中的起始物料主要指的是经过化学反应后成为原料药重要结合片段的中间体、原材料或者原料药等，因起始物料属于化学合成原料药物的源头，因而其质量会直接影响到原料药质量水平。
因此，这就要求在原料药实际的生产实践过程中，为了能够对加强对药物质量有效控制，就需要科学选择起始物料。
从现阶段我国的药厂来看，起始物料选择及控制可能会导致生产风险以及原料药质量风险等多种风险，这些因素均有可能造成原料药质量与生产效率的降低，同时对生产效益造成影响。
企业在申报过程中也逐渐暴露了其问题与缺陷，在相关的研究调查中表明，在十大常见的申报问题中有七条问题均与起始物料具有相关性。
因此，站在药物质量与企业未来发展角度上，必须要解决起始物料相关问题，以提高企业的经济效益与社会效益。
1 起始物料对于化学合成原料药的影响其一，原料药质量，因起始物料与药物质量具有直接影响，一旦起始物料出现任何问题均会影响到成品。
其二，原料药生产过程，不同起始物料具有不同生产工艺，若起始物料存在问题则会极大增加工艺应用风险。
2 起始物料存在的问题2.1 随意省略或缩减合成步骤随着安全环保要求的提高，作为原料药企业而言，在实际产生过程中会尝试着尽可能地将原有合成工艺予以简化，通常是利用外购中间体的方式将高污染以及高危工艺步骤转移至监管要求低的化工企业，进而来实现减少三废排放的目的。
最新原料药起始物料法规要求培训
3.1 ICH Q11：选择SM的基本原则
3.1.1化学合成原料药起始物料的选择 3.1.1.e 化学性质和结构明确 •未分离的中间体，通常不适合作为起始物料。 3.1.1.f 包含了组成API的重要结构片段【EMA 注释5】 •“重要的结构片段”是为了区分起始物料和试剂、溶剂及其他原料。 用来成盐、成酯或其他简单衍生物的一般化学品，通常视为试剂。
• ICH Q7A的定义： • 英文直译：活性药用成分，缩写：API • 旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制
药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症 状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影 响机体的功能和结构。
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2.4 WHO PQ注册要求
1）WHO TRS No.957 Annex 4，WHO APIMF指南，包含了起始物 料的选择和控制应提交的资料。
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2.5 中国药政注册要求
1）新注册分类4、5.2类申报资料要求(试行)- CTD指南，中国国
家食品药品监督管理局，2016年第80号通告的附件，更新细化了起始 物料应提交资料的规定，起始物料的选择应符合ICH Q11和欧盟的相 关要求。 2）CDE 审核缺陷： S2.1是否为粗品精制制备原料药， S2.2是否采用游离酸/碱经一步成盐精制制备原料药， S2.3 I类溶剂的使用是否是必须的
一、什么是原料药起始物料？
• 1.1 什么是原料药？ • 1.2 什么是原料？ • 1.3 什么是中间体？ • 1.4 什么是原料药的起始物料？ • 1.5 API起始物料与GMP适用范围 • 1.6 工艺流程与注册申报范围
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨摘要：随着创新药技术的发展，人们对药品的质量要求也在不断提高。
近20年来，有关原料药的起始物料选择问题一直是人们关注的焦点。
随着ICH Q11指导原则的出台，ICH地区对起始原料的选择逐渐达成一致。
相对而言，我国在起始物料选择方面存在许多问题。
文章通过国外对起始物料选择的基本原则的分析比较，提出了有关起始物料选择的建议，以期提高原料药的生产质量，进一步完善我国的相关原则。
关键词：原料药；起始物料；ICH前言起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分，监管药品、注册申报原料药和GMP要求的实施都是从起始物料开始的，而我国监管机构重点关注的是原料药的生产过程，对于原料药起始物料选择问题的认识明显滞后。
制定完整的起始物料选择的准则有助于规原料药的生产，提高原料药的质量。
文章针对我国化学合成原料药申报中起始物料选择的问题进行探讨，旨在提出建议方案，完善相关准则，提高药品生产的质量。
1 起始物料选择的重要性ICH Q7对起始物料的定义为：起始物料通常具有明确的物理、化学性质和结构，主要用于生产某种原料药并成为该原料药结构中重要组成部分的原材料、中间药或者其他原料药。
其可以是商业来源的物料，可以通过商业合同或协议购自一家或多家供应商，也可以由申报者自行生产。
自1987年美国FDA发布关于起始物料的指导原则后，欧盟ENA和ICH等监管机关纷纷对起始物料的选择做出要求。
近年来，有关起始物料的选择问题一直是全球所关注的要点。
起始物料是某原料药的重要组成部分，在对起始物料进行选择时，如果物料本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也很有可能随之进入后续反应中，从而影响原料药的生产质量；或是起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。
2 国外对起始物料选择的基本要求2.1 美国对起始物料选择的基本要求根据1987年和2004年美国FDA的药品评价与研究中心发布的有关起始物料选择的指导原则及相关的参考文献，我们可以看出美国对于起始物料的选择有以下四点基本要求：其一，起始物料必须是所生产的原料药的重要组成成分。
化学合成原料药起始物料的进展研究
化学合成原料药起始物料的进展研究摘要：化学合成原料药在开发过程中离不开起始物料的选择和质量控制。
在近些年的发展中，国内外对于原料药的注册技术要求都非常关注。
我国对于起始物料的选择以及质量控制研究非常重视，但是从目前的研究结果来看，其研究效果并不理想，而在研究过程中也表现的参差不齐。
本文主要对化学合成原料药起始物料的研究进展进行了探索和分析，以供实践参考。
关键词：化学合成；原料药；起始物料起始物料不管是物理性质和结构，还是化学性质和结构偶比较明确，在生产某种原料药时能够发挥出重要作用，并且能够作为一种原材料或者中间体组成该原料药，或者成为该原料药的其他原料药组成部分。
而整个原料药研究和开发中最为关键的研究部分是研究化学合成原料药的选择以及质量。
现阶段我国有关原料药申报注册、生产以及监管等相关工作，通常都是以起始物料作为基础开始进行的，然而当前我国的相关药业企业对于原料药起始物料的研究工作还有所欠缺，因此，需要建立健全化学合成原料药的质量体系，以确保药品质量能够有效的提高。
1.起始物料的选择和重要性起始物料是生产工艺中最为基础的一个环节，在选择时会对原料药的质量产生直接的影响，并且对于原料药的研究也有着至关重要的作用，国内外的相关监管部门先后制定出各种指导原则，以供能够在起始物料的选择中进行科学、合理的指导，使其在选择中能够更加规范。
原料药中可能会掺入起始物料内所含有的一些杂质，也有可能是掺入由起始物料杂质所转化的产物，而能够对后续反应产生影响的不止是起始物料中的一些杂质，还有起始物料中的某些质量属性也有这样的效果，就比如说对无水反应产生影响的可能是起始物料中的含水量。
起始物料是药品监管的起始环节，也是原料药注册申报中生产工艺的具体描述以及原料药商业生产中实施GMP要求的起始环节，除此之外，变更管理的关键节点也是起始物料。
通常情况下，监管机构对于变更后的起始物料更为关注，主要的关注点是其来源以及质量控制要求出现的变更，而对于生产时所使用工艺的变更，则关注的相对较少，要求也相对较低[1]。
EMA、FDA、ICH和CDE对起始物料要求的异同
EMA、FDA、ICH和CDE对起始物料要求的异同起始物料的选择是原料药开发的前提条件，亦是原料药申报注册详细工艺描述的起点。
1987年美国FDA发布了全球第一个涉及起始物料问题的指导原则，随后欧盟等药品监管机构陆续发布了包含起始物料相关的指导原则，2012年ICH Q11指导原则正式发布，并于2017年以问答的形式进行了补充说明，进一步规范了起始物料的选择和质控原则。
本文就起始物料选择相关的指导原则和文献进行汇总对比，以期对大家起始物料的选择有所帮助。
ICHQ7将原料药的起始物料定义为一种原料、中间体或原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。
原料药的起始物料可能是在市场上有售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。
原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。
为什么进行起始物料的选择？起始物料的选择在原料药注册技术要求中一直有着举足轻重的地位，各药审监督机构纷纷出台相关的技术要求文件，现将主要的技术要求文件进行简单的罗列。
2012年5月1日批准实施的ICH Q11 （原料药的开发与生产）明确了如何选择起始物料和申报时应提交的信息。
2015年2月3日EMA发布了《原料药化学指南（草案）》包含了起始物料应该提交哪些信息。
欧洲药品管理局（EMA）针对ICH Q11 于2014年9月1日发布《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求的思考》的报告以澄清EMA对起始物料选择的看法，并于2015年2月3日发布了《原料药化学指南（草案）》，其包含了起始物料应该提交哪些信息。
2016年2月FDA发布的行业指南中明确要求按照ICH Q11指导原则选择起始物料并阐明理由。
WHO的APIMF指南中包含起始物料的选择和控制应提交的资料。
国内CDE发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）要求简述起始物料选择确定的合理性依据,明确规定起始原料的选择应符合ICHQ11及欧盟的相关技术要求。
ich q11 起始物料一般原则
ich q11 起始物料一般原则ich q11起始物料一般原则随着全球药品研发的不断发展，制药行业对于质量管理的要求也越来越高。
ICH Q11《化学药物的起始物料一般原则》是国际药品注册指导原则的一部分，对于药品起始物料的质量管理提供了详细的指导。
ICH Q11指南旨在确保药品起始物料的质量、安全和有效性，以支持药品的注册申请和上市。
该指南适用于所有类型的化学药物，包括小分子化合物和生物制品的起始物料。
ICH Q11强调了质量管理体系的重要性。
药品制造企业应建立健全的质量管理体系，确保起始物料的质量符合规定的要求。
质量管理体系应包括质量政策、质量手册、质量目标和质量计划等要素。
ICH Q11明确了起始物料的定义。
起始物料是制造药品所需的原材料、中间体和包装材料等。
这些起始物料对于药品的质量、安全和有效性起着至关重要的作用。
因此，在选择起始物料时，应考虑其质量、纯度、稳定性、可靠性和可追溯性等因素。
ICH Q11强调了起始物料的风险评估。
制药企业应根据起始物料的特性和应用场景，进行风险评估和管理。
风险评估应包括起始物料的供应链、质量控制和稳定性等方面。
通过风险评估，制药企业可以识别和控制潜在的风险，确保药品的质量和可靠性。
ICH Q11还指出了起始物料的规格要求。
起始物料的规格应明确、一致且合理。
制药企业应制定起始物料的规范和测试方法，以确保其质量符合要求。
规格应包括对纯度、杂质、物理性质和微生物等方面的要求。
ICH Q11还提到了起始物料的供应链管理。
制药企业应与供应商建立合作关系，并采取必要的措施确保起始物料的质量和可靠性。
供应商的选择应基于其质量管理体系、供应能力和可靠性等因素。
制药企业应对供应链进行审计和评估，并与供应商进行持续的沟通和合作。
ICH Q11还强调了起始物料的变更管理。
制药企业应建立起始物料变更管理制度，确保起始物料的变更符合规定的要求。
任何起始物料的变更都应进行评估和验证，并获得相关部门的批准。
化学合成原料药中起始原料的相关要求
化学合成原料药中起始原料的相关要求作者：房兴超张伟孙德志来源：《名城绘》2020年第12期摘要：起始原料是整个药物领域中不可缺少的重要组成部分，对于各国对于药物质量进行控制而言有着极为重要的促进作用。
而在21世纪的今天，随着人们生活水平的不断提升，人们对于药物原料也越发重视起来，如何保障原材料质量过关一直都是我国药物监管总局所要去思考并实施的总要目标。
而就目前来看，我国在有关起始原料方面的认知相对较低，不仅会导致在进行原料引进过程中很容易带入质量较差或者有着一定危险性的物品，同时还会导致人们的生命健康安全无法得到较为有效的保障。
正因如此，本文就当前我国国内对化学合成原料药基本物料的原料要求进行较为有效的分析，并以此为基础突出相应的问题处理办法，以此来缓解当前我国所面临的其实原材料质量与供给方面所存在的问题。
关键词：化学合成原料;起始原料;相关要求前言对于我国国民生活而言，药物对于人类生命健康有着重要的保障作用，对于我国社会的发展有着极为重要的促进作用。
医药本身应该是一种特殊商品，由于其本身的性質和生产工艺要求在双倍缠绕过程中对其进行充分的专利保护和技术应用，从而为相关化工企业带来足够的利润。
但是就目前来看，我国很多化工、医药企业在生产过程中所采用的生产工艺太陈旧，不仅要对原料进行大量的加工处理，而且还会导致时空产率达不到标准要求。
不仅如此，在进行起始原料的控制过程中，我国始终存在着一定程度的问题，这些问题的存在不仅会导致原材料自身的质量无法得到较为有效的保障，同时也是阻碍我国社会能否长久发展的重要因素。
而为了避免这一情况的发生，相关企业在原材料引进的过程中需要严格遵守我国的相关政策与标准，在不违背国民生命健康安全需求的前提下进行有关挂靴合成原料药的生产与创新化发展，从而来实现促进企业自身效益长久发展的重要目的。
通过对起始原料的严格要求，不仅能够有效提升我国各界对于这一原料的重视程度，还能将起始原料在我国药物领域中的影响力呈现在社会生活之中，使人们能够对其有所了解，以此来确保人类文明能够伴随着社会进步长久发展下去。
化学合成原料药起始物料的要求
化学合成原料药起始物料的要求确定文章类型本文属于科普文章，主要介绍化学合成原料药起始物料的最新要求，帮助读者了解该领域的新动态和新标准。
梳理关键词本文将围绕化学合成原料药起始物料这个关键词进行展开，介绍其定义、标准、应用等方面的内容。
定义化学合成原料药起始物料是指用于合成化学原料药的各种起始物质，这些物质在合成过程中需要满足一系列的化学反应和分离纯化等条件。
标准随着医药行业的不断发展，对化学合成原料药起始物料的质量和安全性要求也日益严格。
最新要求包括以下几方面：（1）质量控制：化学合成原料药起始物料必须通过严格的质量控制，确保其纯度、稳定性等各项指标符合相关规定。
（2）安全评估：化学合成原料药起始物料必须通过安全评估，以确定其毒性和环境影响等方面的指标是否符合法规要求。
（3）供应商审核：供应商必须通过严格的审核和认证，才能成为合格供应商，确保其产品的质量和安全性符合要求。
（4）溯源追踪：化学合成原料药起始物料必须建立严格的溯源追踪制度，确保其来源可追溯，以便及时召回问题产品。
背景和意义近年来，一些重大药品安全事件的发生，给人们敲响了警钟。
因此，对化学合成原料药起始物料的要求也变得越来越严格。
这些新要求的出台，旨在提高药品的安全性和质量，保障公众的健康权益。
应用范围化学合成原料药起始物料的最新要求适用于所有生产和销售化学合成原料药的企业。
从原料药的研发、生产到流通、使用等各个环节，都需要严格遵守这些新要求。
案例和数据支持以某化学合成原料药起始物料为例，该物质在传统生产过程中存在一定的安全隐患和质量不稳定的问题。
然而，通过采用新要求中的安全评估和溯源追踪制度，该物质的品质得到了显著提升，同时生产过程中的安全隐患也得到了有效控制。
本文介绍了化学合成原料药起始物料的最新要求，包括定义、标准和应用等方面的内容。
通过对新要求的背景和意义进行分析解读，我们了解到这些要求旨在提高药品的安全性和质量，以保障公众的健康权益。
最新原料药起始物料法规要求培训
发起机构代表
欧盟（EU） 欧洲制药工业协会联合会（EFPIA） 美国食品药品管理局（FDA） 美国药物研究和生产联合会（PRMA） 日本厚生省（MHW） 日本制药工业协会（JPMA）
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观察员、其他参加组织
观察员： 世界卫生组织WHO 欧洲自由贸易联盟EFTA 加拿大卫生局HC
其他参加组织 国际制药工业协会联合会IFPMA ICH秘书处 设在日内瓦IFPMA总部
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ICH的意义
协调各国对药物注册的技术要求； 避免药品研究生产部门人力、物力浪费； 避免单一国家因科技水平限制，难以制定出最科学合理的技术标准； 保证药品质量，以及病人用药安全性和有效性； 打破了国与国界限和贸易壁垒，促进药品研发和生产管理，提高药品 质量。
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ICH的影响
ICH虽然只有17个国家参加，但这17各国家的产值占了世界的80%， 所使用的研究和开发费用占了世界药物研究总投入的90%，并集中了 国际上有经验的药品审评和研究开发方面的专家智慧，提出一套技术 要求的指导原则。
二、为什么要关注原料药起始物料
2.1 ICH注册指南要求 2.2 欧盟药品注册法规要求 2.3 美国FDA CMC行业指南要求 2.4 WHO PQ注册要求 2.5 中国药政注册要求
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2. 1 ICH注册指南要求
1）ICH Q7，原料药GMP指南，2000年11月10日批准实施 定义了什么是原料药起始物料，并规定“从起始物料的引入开始，中 间体和原料药的生产，应遵守GMP的规范”。 但该文件没有规定如何选择起始物料。 2）ICH Q11，原料药的开发和生产， 2012年5月1日批准实施 对应如何选择起始物料和申报时应提交的信息提供了指导原则。
（ ICH Q7A US问与答） • 它常被申报人错误地解释为原料药结构相近的片段，适用于对原料药
化学合成原料药起始物料国内外相关要求比较
化学合成原料药起始物料国内外相关要求比较起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分。
近20年来，在原料药注册技术要求中，这一话题一直广受关注。
随着ICHQ11指导原则的出台，ICH地区对起始物料选择的基本原则及质量控制要求达成共识。
相比较而言，我国对此问题的认识也在逐步深入。
在原料药相关指南中，“起始物料（starting material）”和“原料药起始物料（API starting material）”是两个常见的术语，前者是注册申报资料中原料药生产工艺描述的起点标志，后者则是对原料药生产工艺实施GMP的起点标志，但对于化学合成的原料药而言，二者是一致的。
ICHQ7对“起始物料”的定义包含了以下要素：①是用于生产某种原料药并成为该原料药结构重要组成部分的原材料、中间体，或者其他原料药。
②可以是商业来源的物料，通过合同或商业协议购自一家或多家供应商，也可以由申请人自行生产。
③通常具有明确的物理、化学性质和结构。
1.1起始物料的重要性起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续反应中的转化产物可能带入到原料药中，同时起始物料的某些质量属性也可能对后续反应产生影响。
例如，起始物料中的含水量对无水反应的影响。
更为重要的是，对一个药品的监管通常从起始物料开始。
在原料药注册申报资料中，生产工艺的详细描述是从起始物料开始；在原料药商业生产时，GMP要求的实施也是以起始物料引入反应进程为起点；另外，起始物料还是变更管理的重要节点，一般而言，监管机构关注于起始物料之后的变更，包括起始物料来源及质量控制要求的变更。
1.2国外对起始物料的基本要求FDAFDA关于化学合成原料药起始物料选择的主要原则概括如下：①起始物料是原料药结构的重要组成部分。
②起始物料可以从商业渠道获得。
若拟用作起始物料的化学物质已在其他非药品领域作为商品销售广泛使用，则无需论证该化学物质作为起始物料的合理性；否则，需论证该物料选择的合理性。
国食药监注2008-271号文--化学药品技术标准
国食药监注[2008]271号化学药品技术标准一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制《药品注册管理办法》第二十五条规定：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。
研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。
附件2规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。
基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：1．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；2．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；3．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；4．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。
例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
二、剂型、规格的必要性和合理性1．药品规格国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。
申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。
基于以上规定，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；（2）所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的；（3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。
化学合成原料药起始物料的最新要求总结
化学合成原料药起始物料的最新要求总结ICH发布的Q7原料药药品生产质量管理规范(good manufacturing practice，GMP)指南中明确了起始物料的定义，描述了其作为一种起始物料的条件，但是没有指导如何选择起始物料。
ICH Q11的发布则基于科学和风险的考虑，规范了原料药起始物料的选择和要求。
近期，ICH，EMA，FDA及我国对起始物料的选择都发布了相关的指南，本文将对这些要求进行综述，旨在对起始物料的选择提供参考。
1、ICH对起始物料的最新要求为了对起始物料的选择和论证做出进一步说明，ICH于2016年发布了关于起始原料选择的问答指南草案《Q11：原料药开发和生产(化学实体和生物技术／生物实体药物)问&答(关于起始原料的选择与依据)》。
随后，为了促进和提高原料药起始原料的选择和论证，以及上市许可申请和／或药品主文件中应提供的信息的趋同性和协调性，ICH于2017年7月发布了新版的关于起始原料的选择问&答文件《Q11：原料药开发和生产(化学实体和生物技术／生物实体药物)问&答》，对起始原料的选择要求简要概括如下。
申请人在选择和论证起始原料时应当综合考虑所有的ICH Q11原则，而不是只选择使用少数几个原则来论证起始原料。
如果所选起始原料不符合所有的基本原则，则应该给出合理解释说明，为什么该起始原料是合适的。
在ICH Q11中所述的“起始原料”与ICH Q7中所述的“原料药起始原料”是一样的。
ICH Q11选择起始原料的基本原则适用于线性和汇聚式合成起始原料的选择。
ICH Q11选择起始原料的基本原则适用于发生多个化学变化但没有分离出中问体的工艺，也适用于连续依序发生的化学转化。
没有分离出来的中间体一般不是合适的起始原料。
ICH Q11声明“起始原料作为重要的结构片段并人原料药的结构中”、“重要结构片段”的选择原则旨在帮助其将试剂、催化剂、溶剂以及其他原料与起始原料区分开来。
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关于化学药品合成工艺起始原料选择的法律依据：
1、2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中
起始原料的选择原则是：应质量稳定可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。
2、2007年 CDE 审评四部黄晓明发表了《对原料药合成路线长短的一些考虑》，其中提到：建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。
尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。
并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。
对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。
另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。
3、2008年1月CDE颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》第8页
本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。
对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。
4、2008年6月 CDE颁布了化学药品技术标准(国食药监注[2008]271号)第3页：
对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：
（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；
（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；
综上所述， CDE对化学合成起始原料和最终产品要求的中心思想是质量稳定可控，对合成工艺的长短需要结合药品实际情况确定：
1、如果起始原料为上市的原料药（GMP），其生产工艺和质量是符合国家药监局相关要求，符合质量稳定可控的要求，注册申报可以一步成盐制的。
2、如果起始原料为化工原料，其质量可能会随着生产工艺的变更而变化，不符合质量稳定可控的要求，注册申报需要进行三步以上的化学反应（具有药理活性的主体化学结构），以使申报企业能够对原料药的质量进行控制，达到质量稳定可控。
考虑因素：1、明确原料药生产企业是药品质量的第一责任人，应预见与控制所有的质量风险。
2、对原料药质量的影响程度（如起始原料工艺与结构的复杂性、后续合成路线的长短与杂质
的清除能力等）；
3、供应商的资质（应有完善的生产与质量控制体系）与良好的沟通合作（如工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂，以便及时进行必要的变更研究。
）
4、Q11对起始原料的选择依据要求申请人应当对起始原料的合理性进行论证。
包含：（1）分析方法检测起始原料中杂质的能力；（2）在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除；（3）每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制策略。