最新原料药起始物料法规要求培训 ppt课件
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原料药起始物料的选择 ppt课件
ppt课件
2
起始原料或中间体
溶剂、试剂或催化剂
化
学
原
冷盐水
料
药
的
碱液
典
盐酸
型
工
艺
精制用溶剂
流
冷纯化水
程
一般生产区
合成反应 过滤
萃取、分层 脱色 过滤
水解、分层 脱色
过滤 结晶 离心 干燥
过筛 包装
ppt课件
有机层 去回收塔
有机层 去回收塔
母液 去回收塔
4
D级洁净区
基础化学药 品
1
2
3
4
5
6
x-1
（（参参照照IICCHH原原料料药药 杂质指南）
否
针对最终中间体前 一步中间体
问与上述同样问题
详细描述生产操作、
否
原料药是否是经 是
菌种和培养基
发酵直接生产出的
组成及标准，找出以
主要结构单元被结合进
原料药的组份
否
作为起始物料
原料药是否是经
是
天然源 （动、植物源或草药）
是
提取而来
最终中间体为
原料药的起始物料
指在一个化合物的全部市场中，用于 原料药制备的市场份额仅占很小的部分，即 该化合物在 “药用起始原料”之外的市场中 已被广泛接受。
如果该化合物作为“非药用起始原
料”具备的质量不足于保证原料药的质量要
求，需要对其进行了纯化处理以提高质量，
那么该化合物的纯化过程应当与原料药的生
产工艺过程资料一并提交。
ppt课件
原料药（API）生产的起始 物料及有机溶剂的选择
ppt课件
1
原料药
原料药生产管理培训ppt课件
2021/4/12
厂房与设施
对于无菌原料药还应检查： 1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开； 2、无菌区域和非无菌区域空调系统是否独立；无菌区域空调系统是
否设置熏蒸消毒设施； 3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料进出是否
采取单向。 4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；纯化水管
2021/4/12
厂房与设施
原料药生产的厂房基本上可以分三个部分，一般化工区域，精烘包区 域以及辅助区域。化工生产区一般不考虑洁净问题，在设计上一般主 要考虑的是化工生产安全问题。 原料药精干包区域要符合一定的洁净 级别的要求。对于生产非肠道注射用非无菌原料药的生产环境建议与 制剂生产环境相一致。
2021/4/12
厂房与设施
检查员在检查原料药厂房设施时，应着重检查防止污染的 设施是否合适和到位。
精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求； 一些特殊品种是否分别在独立厂房或独立空气处理系统的
密闭区域中，使用专用设备进行生产； 使用有机溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥工序，
在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措施，这种 情况下，这些区域是否保持相对负压，回风不循环使用； 原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防止倒 灌的措施。
2021/4/12
原料药的工艺复杂，多样，一些工艺过程很长， 如甾体激素，一些则比较短，如提取。一般来讲， 原料药的生产工艺中都有精制这个过程，该过程 的主要目的就是要除去在原料药中的杂质。
原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应， 以及一个个的单元化工操作进行的。
一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学 结构的变化，但在原料药生产过程中，物料的化 学结构变化是经常发生的。
厂房与设施
对于无菌原料药还应检查： 1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开； 2、无菌区域和非无菌区域空调系统是否独立；无菌区域空调系统是
否设置熏蒸消毒设施； 3、无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流；物料进出是否
采取单向。 4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；纯化水管
2021/4/12
厂房与设施
原料药生产的厂房基本上可以分三个部分，一般化工区域，精烘包区 域以及辅助区域。化工生产区一般不考虑洁净问题，在设计上一般主 要考虑的是化工生产安全问题。 原料药精干包区域要符合一定的洁净 级别的要求。对于生产非肠道注射用非无菌原料药的生产环境建议与 制剂生产环境相一致。
2021/4/12
厂房与设施
检查员在检查原料药厂房设施时，应着重检查防止污染的 设施是否合适和到位。
精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求； 一些特殊品种是否分别在独立厂房或独立空气处理系统的
密闭区域中，使用专用设备进行生产； 使用有机溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥工序，
在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措施，这种 情况下，这些区域是否保持相对负压，回风不循环使用； 原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防止倒 灌的措施。
2021/4/12
原料药的工艺复杂，多样，一些工艺过程很长， 如甾体激素，一些则比较短，如提取。一般来讲， 原料药的生产工艺中都有精制这个过程，该过程 的主要目的就是要除去在原料药中的杂质。
原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应， 以及一个个的单元化工操作进行的。
一般来讲，在制剂生产过程中，物料很少有化学 结构的变化，但在原料药生产过程中，物料的化 学结构变化是经常发生的。
新版培训—附录二原料药百度文库ppt课件
问题：
什么是非无菌原料药？
第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准 的要求一致。
第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准 的要求一致。
第一章 范围 第二章 厂房与设施 第三章 设备 第四章 物料 第五章 验证 第六章 文件 第七章 生产管理 第八章 不合格中间产品或原料药的处理 第九章 质量管理 第十章 采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求 第十一章 术语
一般情况下， 洗手设施只能 安装在更衣的 第一阶段。
问题
D级洁净区的环境设置有哪些要求？
气锁间两侧的门不 得同时打开。 可采用连锁系统或 光学或（和）声学 的报警系统防止两 侧的门同时打开。
电子锁
问题
D级洁净区的环境设置有哪些要求？
在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应 当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良 好的气流方向，保证有效的净化能力。
——附录2:原料药
第一章 范围 第二章 厂房与设施 第三章 设备 第四章 物料 第五章 验证 第六章 文件 第七章 生产管理 第八章 不合格中间产品或原料药的处理 第九章 质量管理 第十章 采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求 第十一章 术语
非无菌原料药的
适
生产操作
用
范
围
无菌原料药生产中的
非无菌生产工序的操作
润滑剂在设备动力装置内， 与物料不会直接接触
加热和冷却介质基本在设备 的夹套内
第七条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以 安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当 有避免污染的措施。
第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种 的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉 污染的措施。
原料药起始物料法规要求培训PPT文档93页
1、不要轻言场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
原料药起始物料法规要求培训 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
谢谢
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
原料药起始物料法规要求培训 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
谢谢
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
原料药GMP规范知识培训教材幻灯片PPT
NDA品非临床研究质量管理标准 GSP-----药品经营质量管理标准 GAP-----中药材生产质量管理标准 GMP----药品生产质量管理标准 GCP------药物临床试验管理标准
第一局部：优良的生产实践 〔GMP〕
1、GMP 的开展历程 3、GMP与FDA的联系与区别 第二局部：GMP的内容 1、机构与人员 3、物料 5、验证 7、生产管理 9、产品销售与回收
二.GMP的中心指导思想
任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验 出来的。因此必须强调预防为主，在生产过程中建立 质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。
三、中国的GMP
1982年中国医药工业公司制订?药品生产管理标准(试 行本)?1985年经修改,由原国家医药管理局作为?药品生产 管理标准?颁发；由中国医药工业公司等编制了?药品生 产管理标准实施指南?〔1985年版)，于当年12月颁发。
议程
2、GMP检查内容 4、GMP与ISO9000系列
2、厂房与设施 4、卫生 6、文件管理 8、质量管理 10、投诉与不良反响报告
第一局部：优良的生产实践(GMP)
一．GMP开展史 在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的根本准那么，
是一套系统的、科学的管理制度。实施GMP，不仅仅通过最 终产品的检验来证明到达质量要求，而是在药品生产的全过 程中实施科学的全面管理和严密的监控来获得预期质量。实 施GMP可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP 是药品生产的一种全面质量管理制度.
从2004年7月1日起，未通过药品GMP认证的药品制剂和无菌原料 药生产企业将一律不准进展药品生产 ； 2002年底以前，药品生产企业小容量注射剂和菌疫苗生产必须到达 GMP的有关要求； 2004年6月30日前，所有药品制剂和无菌原料生产必须符合GMP的要 求，通过药品GMP认证。凡未能取得认证的，将一律不准进展药品 生产。
第一局部：优良的生产实践 〔GMP〕
1、GMP 的开展历程 3、GMP与FDA的联系与区别 第二局部：GMP的内容 1、机构与人员 3、物料 5、验证 7、生产管理 9、产品销售与回收
二.GMP的中心指导思想
任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验 出来的。因此必须强调预防为主，在生产过程中建立 质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。
三、中国的GMP
1982年中国医药工业公司制订?药品生产管理标准(试 行本)?1985年经修改,由原国家医药管理局作为?药品生产 管理标准?颁发；由中国医药工业公司等编制了?药品生 产管理标准实施指南?〔1985年版)，于当年12月颁发。
议程
2、GMP检查内容 4、GMP与ISO9000系列
2、厂房与设施 4、卫生 6、文件管理 8、质量管理 10、投诉与不良反响报告
第一局部：优良的生产实践(GMP)
一．GMP开展史 在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的根本准那么，
是一套系统的、科学的管理制度。实施GMP，不仅仅通过最 终产品的检验来证明到达质量要求，而是在药品生产的全过 程中实施科学的全面管理和严密的监控来获得预期质量。实 施GMP可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP 是药品生产的一种全面质量管理制度.
从2004年7月1日起，未通过药品GMP认证的药品制剂和无菌原料 药生产企业将一律不准进展药品生产 ； 2002年底以前，药品生产企业小容量注射剂和菌疫苗生产必须到达 GMP的有关要求； 2004年6月30日前，所有药品制剂和无菌原料生产必须符合GMP的要 求，通过药品GMP认证。凡未能取得认证的，将一律不准进展药品 生产。
医药仓库原辅料和特殊品管理制度培训课件
培训形式：线 上培训、线下 培训、混合式
培训
培训时间：每 周一次，每次
2小时
培训内容：原 辅料和特殊品 的管理知识、 法律法规、操
作技能等
考核方式：理 论知识考试、 实际操作考核、
综合评价等
考核内容：原辅料和特殊品的管理知识、操作技能、法律法规等 考核方式：笔试、实操、面试等 考核标准：根据岗位要求设定，包括专业知识、操作技能、法律法规等 考核结果：合格、不合格，不合格者需进行补考或重新培训
小无名,a click to unlimited possibilities
汇报人：小无名
CONTENTS
添加目录标题
仓库原辅料和 特殊品管理制 度概述
原辅料入库管 理
原辅料存储管 理
特殊品管理
原辅料出库管 理
PART ONE
PART TWO
原辅料：指用于 生产药品的原材
料和辅助材料
特殊品：指具有 特殊性质或用途 的药品，如麻醉 药品、精神药品、
出库管理：根据生产需要，进行原辅料的出库管理，确保生产 顺利进行
验收标准：包括 质量、数量、规 格、包装等
验收方法：抽样 检验、全检、感 官检验等
验收记录：记录验 收结果，包括验收 时间、验收人员、 验收结果等
验收不合格的处 理：退回供应商、 重新采购等
异常情况定 义：超出正 常范围的情 况，如数量 不符、质量 不合格等
退回原辅 料原因： 质量不合 格、数量 不符等
退回原辅 料处理流 程：填写 退回单、 审核、处 理
退回原辅 料记录： 记录退回 时间、数 量、原因 等
退回原辅 料处理结 果：重新 入库、报 废等
退回原辅 料处理责 任人：仓 库管理员、 质量管理 员等
原料药gmp执行培训ppt课件
10/12/2020
精选版
19
厂房与设施
• 检查员在检查原料药厂房设施时，应着重检查防止污 染的设施是否合适和到位。
• 精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求；
• 一些特殊品种是否分别在独立厂房或独立空气处理系 统的密闭区域中，使用专用设备进行生产；
• 使用有机溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥工 序，在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措 施，这种情况下，这些区域是否保持相对负压，回风 不循环使用；
原料药GMP执行培训
曹中祥
10/12/2020
精选版
1
• 了解原料药的特点 • 了解原料药与制剂的区别 • 有针对性地去检查
10/12/2020
精选版
2
概述
• 原料药是指用于制剂生产的活性物质， 是加工成制剂的主要成份，一般由化学 合成、DNA重组技术、发酵、酶反应或 从天然物质提取而成。它有非无菌原料 药和无菌原料药之分。质量标准中列有 无菌检查项目的原料药称为无菌原料药。
10/12/2020
精选版
8
原料药管理特点与检查重点
• 原料药的管理有其自身的特点与要求， 检查员在检查时一定要结合这些特点， 针对影响原料药质量的关键环节进行重 点检查。
10/12/2020
精选版
9
• 当工艺较复杂时,如何检查 • 先看文件后看现场 • 先弄懂工艺,明白工艺的关键点 • 利用工艺流程图,空调系统图,水系统图等
是否采取单向。 • 4、纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒；纯化
水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有记录时间;相关检测指标 是否设置警戒限和行动限;注射用水温度控制是否符合要求；纯化 水和注射用水管道是否相通； • 5、压缩空气和氮气系统是否定期检测；终端过滤器是否定期做完 整性试验和定期更换；
GMP相关法规培训PPT
生
（四）生产工序（必要时）；
产
（五）产品质量状态（必要时，如待验、合格、不合格、已取 样）。
质
物料与产品：
量
管
➢ 第一百二十条 与药品直接接触的包装材料和印刷
理
包装材料的管理和控制要求与原辅料相同。
与
➢ 第一百二十四条 印刷包装材料应当设置专门区域
药 品
药
确认仍能达到规定的洁净度级别要求。
品 生
➢ 无菌药品附录第三十九条 在洁净区内进行设备维修时，
产
如洁净度或无菌状态遭到破坏，应当对该区域进行必要
的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新开始生产操
作。
质 量 管 理 与 药 品 生 产
设备（使用清洁）：
➢ 第八十九条 主要固定管道应当标明内容物名称和流向。 ➢ 第八十七条 生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内
质 量
设备（校准） ：
管
➢ 第九十条 应当按照操作规程和校准计划定期对生产和
理
检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进
与
行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当
药
涵盖实际生产和检验的使用范围。
品
生
➢ 第九十三条 衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设
产
备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。
机
构
➢ 第三十一条 企业应当对人员触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至
人
少进行一次健康检查。
员
➢ 第三十二条 企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传
染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。
➢ 生物制品附录第九条 患有传染病、皮肤病以及皮肤有伤口者、 对产品质量和安全性有潜在不利影响的人员，均不得进入生产区 进行操作或质量检验。
原料药起始物料法规要求培训
二、为什么要关注原料药起始物料
2.1 ICH注册指南要求 2.2 欧盟药品注册法规要求 2.3 美国FDA CMC行业指南要求 2.4 WHO PQ注册要求 2.5 中国药政注册要求
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2. 1 ICH注册指南要求
1）ICH Q7，原料药GMP指南，2000年11月10日批准实施 定义了什么是原料药起始物料，并规定“从起始物料的引入开始，中间 体和原料药的生产，应遵守GMP的规范”。 但该文件没有规定如何选择起始物料。 2）ICH Q11，原料药的开发和生产， 2012年5月1日批准实施 对应如何选择起始物料和申报时应提交的信息提供了指导原则。
M1法规工作药物词典 M2 电子信息传输标准 M3 非临床安全性研究 M4 通用技术文档(CTD) M5 药物词典的要素和标准 M6 基因治疗学
M7 基因毒性杂质 M8 电子通用技术文档(eCTD)
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原料药起始物料 法规要求解读与实践
目录
一、什么是原料药起始物料？ 二、为什么要关注它？ 三、如何选择它？ 四、申报时提供哪些资料？ 五、案例？ 六、问答
（ ICH Q7A US问与答） • 它常被申报人错误地解释为原料药结构相近的片段，适用于对原料药
最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。 (EMA 针对ICH Q11反思报告 注释5)
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1.5 API起始物料与GMP适用范围
返ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ总目录 返回本节目录
1.6 工艺流程与起始物料选择
• ICH Q7A的定义： • 英文直译：活性药用成分，缩写：API • 旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制
药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症 状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影 响机体的功能和结构。
药用关键原料法规要求课件
原料来源的稳定性
对原料的供应情况进行评 估，确保其供应稳定，满 足生产需求。
供应商资质与质量体系认证
供应商资质审核
对供应商的资质进行审核 ，确保其具备生产合格药 品的资质。
质量体系认证
对供应商的质量管理体系 进行认证，确保其符合相 关质量标准。
质量保证协议
与供应商签订质量保证协 议，明确双方的质量责任 和义务。
整改要求
针对检查中发现的问题，提出整改要求，并监督整改措施的落实， 确保问题得到及时纠正和解决。
06 培训与意识提升
法规培训计划与实施
制定培训计划
根据药用关键原料法规要求，制定详细的培训计划，包括培训内 容、时间、地点和参与人员等。
培训内容设计
确保培训内容全面覆盖法规要求，包括原料采购、质量标准、检 验方法、储存和运输等方面的规定。
详细描述
对于不合格的原料，应建立完善的处理与召回机制。对于不符合质量标准的原料，应进行标识、隔离 、评审和处置，防止其流入下一道工序或进入市场。同时，应建立召回机制，以便在发现原料存在安 全隐患时，能够迅速、有效地召回相关产品，保护消费者权益。
持续改进与优化
总结词
持续、创新、提升
VS
详细描述
持续改进与优化是提高药用关键原料质量 的重要途径。通过收集和分析生产过程中 的数据和信息，发现潜在的问题和改进点 ，持续优化生产工艺和质量控制措施。同 时，鼓励创新和探索新的技术方法，不断 提升药用关键原料的质量水平和生产效率 。
无害、无交叉污染。
原料的质量标准
审查原料的质量标准， 确保符合国家药品标准
。
原料的生产工艺
审查原料的生产工艺， 确保生产工艺的稳定性
和可靠性。
原料药起始物料法规要求培训93页PPT
66、节制使快乐增加并使享受加强。 ——德 谟克利 特 67、今天应做的事没有做，明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生，以及整个命运 的，只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
原料药起始物料法规要求培训
16、自己选择的路、跪着也要把它走 完 17、一般情况下)不想三年以后的事， 只想现 在的事 。现在 有成就 ，以后 才能更 辉煌。
18、敢于向黑暗宣战的人，心里必须 充满光 明。 19、学习的关键--重复。
20、懦弱的人只会裹足不前，莽撞的 人只能 引为烧 身，只 有真正 勇敢的 人才能 所向披 靡。
最新原料药起始物料法规要求培训
发起机构代表
欧盟（EU） 欧洲制药工业协会联合会（EFPIA） 美国食品药品管理局（FDA） 美国药物研究和生产联合会（PRMA） 日本厚生省（MHW） 日本制药工业协会（JPMA）
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观察员、其他参加组织
观察员： 世界卫生组织WHO 欧洲自由贸易联盟EFTA 加拿大卫生局HC
其他参加组织 国际制药工业协会联合会IFPMA ICH秘书处 设在日内瓦IFPMA总部
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ICH的意义
协调各国对药物注册的技术要求； 避免药品研究生产部门人力、物力浪费； 避免单一国家因科技水平限制，难以制定出最科学合理的技术标准； 保证药品质量，以及病人用药安全性和有效性； 打破了国与国界限和贸易壁垒，促进药品研发和生产管理，提高药品 质量。
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ICH的影响
ICH虽然只有17个国家参加，但这17各国家的产值占了世界的80%， 所使用的研究和开发费用占了世界药物研究总投入的90%，并集中了 国际上有经验的药品审评和研究开发方面的专家智慧，提出一套技术 要求的指导原则。
二、为什么要关注原料药起始物料
2.1 ICH注册指南要求 2.2 欧盟药品注册法规要求 2.3 美国FDA CMC行业指南要求 2.4 WHO PQ注册要求 2.5 中国药政注册要求
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2. 1 ICH注册指南要求
1）ICH Q7，原料药GMP指南，2000年11月10日批准实施 定义了什么是原料药起始物料，并规定“从起始物料的引入开始，中 间体和原料药的生产，应遵守GMP的规范”。 但该文件没有规定如何选择起始物料。 2）ICH Q11，原料药的开发和生产， 2012年5月1日批准实施 对应如何选择起始物料和申报时应提交的信息提供了指导原则。
（ ICH Q7A US问与答） • 它常被申报人错误地解释为原料药结构相近的片段，适用于对原料药
原料药gmp执行培训课件
6/1/2024
原料药gmp执行培训
原料药质量的关键因素
• 影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素 有原料药的杂质水平（相关物质、残留有机溶 剂、无机杂质）、相关理化性质（晶形、粒度 等）、原料药的稳定性和可能的污染和交叉污 染。
• 检查员在检查过程中一定要基于对原料药生产 工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键 步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来 客观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和 生产质量管理是否适于原料药的质量控制，确 保原料药的质量、安全性和有效性。
6/1/2024
原料药gmp执行培训
厂房与设施
• 检查员在检查原料药厂房设施时，应着重检查防止污 染的设施是否合适和到位。
• 精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求；
• 一些特殊品种是否分别在独立厂房或独立空气处理系 统的密闭区域中，使用专用设备进行生产；
• 使用有机溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥工 序，在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措 施，这种情况下，这些区域是否保持相对负压，回风 不循环使用；
• 原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安 置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避 免污染的措施。
• 应该按书面规程和计划对中间体和原料药的质量有关 的控制、称量、测量、监控和测试设备进行校验。与 中间体和原料药的质量无关的计量器具可不校验，但 必须事先有相应的文件规定。
• 难以清洁的特定类型的设备可以专用于特定中间产品、 原料药的生产或储存。
• 原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防 止倒灌的措施。
6/1/2024
原料药gmp执行培训
厂房与设施
• 对于无菌原料药还应检查： • 1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开； • 2、无菌区域和非无菌区域空调系统是否独立；无菌区域空调系统
最新原料药起始物料的选择PPT课件
(International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）
ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书 处组成。 秘书处设在日内瓦。
如何定义原料药的起始物料：
▪ 结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前， 技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部 文件中，起始物料的定义应相同。
▪ 起始物料决策树可为如何定义起始物料提 供一个有用的思路。
▪ 当被定义的起始物料非常靠近原料药本身 时， 监管部门有理由要求企业提供起始物 料的合成工艺和分析控制方法。
浓度（ppm） 50 60 80
100 100 160 160
200 220 290
氯苯 二氧杂环己烷 乙腈 二氯甲烷 乙烯基乙二醇 N，N－二甲基甲酰胺 甲苯 N，N－二甲基乙酰胺 甲基环己烷 1，2－二氯乙烯 二甲苯 N－甲基吡咯烷酮
360 380 410 600 620 880 890 1090 1180 1870 2170 4840
▪ 同样，在供应原料药起始物料的商业合同中， 应确定变更控制的有关要求。当起始物料的 工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重 大变更时，生产商应通知客户并得到客户的 同意。
▪ 当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定 义的 GMP要求进行生产时，中间体或原料药 的制造商应有一套系统来评估物料的供应商， 原料药起始物料的供应商应具备合适的资质。
不具有“巨大非药用市场”起始原料的 选择原则
I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可
以接受的，而是强调---工艺步骤越长，起始原料质控的安全
ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书 处组成。 秘书处设在日内瓦。
如何定义原料药的起始物料：
▪ 结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前， 技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部 文件中，起始物料的定义应相同。
▪ 起始物料决策树可为如何定义起始物料提 供一个有用的思路。
▪ 当被定义的起始物料非常靠近原料药本身 时， 监管部门有理由要求企业提供起始物 料的合成工艺和分析控制方法。
浓度（ppm） 50 60 80
100 100 160 160
200 220 290
氯苯 二氧杂环己烷 乙腈 二氯甲烷 乙烯基乙二醇 N，N－二甲基甲酰胺 甲苯 N，N－二甲基乙酰胺 甲基环己烷 1，2－二氯乙烯 二甲苯 N－甲基吡咯烷酮
360 380 410 600 620 880 890 1090 1180 1870 2170 4840
▪ 同样，在供应原料药起始物料的商业合同中， 应确定变更控制的有关要求。当起始物料的 工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重 大变更时，生产商应通知客户并得到客户的 同意。
▪ 当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定 义的 GMP要求进行生产时，中间体或原料药 的制造商应有一套系统来评估物料的供应商， 原料药起始物料的供应商应具备合适的资质。
不具有“巨大非药用市场”起始原料的 选择原则
I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可
以接受的，而是强调---工艺步骤越长，起始原料质控的安全
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M7 基因毒性杂质 M8 电子通用技术文档(eCTD)
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原料药起始物料 法规要求解读与实践
目录
一、什么是原料药起始物料？ 二、为什么要关注它？ 三、如何选择它？ 四、申报时提供哪些资料？ 五、案例？ 六、问答
一、什么是原料药起始物料？
• 1.1 什么是原料药？ • 1.2 什么是原料？ • 1.3 什么是中间体？ • 1.4 什么是原料药的起始物料？ • 1.5 API起始物料与GMP适用范围 • 1.6 工艺流程与注册申报范围
发起机构代表
欧盟（EU） 欧洲制药工业协会联合会（EFPIA） 美国食品药品管理局（FDA） 美国药物研究和生产联合会（PRMA） 日本厚生省（MHW） 日本制药工业协会（JPMA）
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观察员、其他参加组织
观察员： 世界卫生组织WHO 欧洲自由贸易联盟EFTA 加拿大卫生局HC
其他参加组织 国际制药工业协会联合会IFPMA ICH秘书处 设在日内瓦IFPMA总部
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ICH的意义
协调各国对药物注册的技术要求； 避免药品研究生产部门人力、物力浪费； 避免单一国家因科技水平限制，难以制定出最科学合理的技术标准； 保证药品质量，以及病人用药安全性和有效性； 打破了国与国界限和贸易壁垒，促进药品研发和生产管理，提高药品 质量。
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ICH 安全性(S)主题指南
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1.2 什么是原料 RAW MATERIAL？
• ICH Q7A的定义： • 用来表示中间体或原料药的生产中要用的起始物料、试剂和溶剂的通
用专业名词。
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1.3 什么是中间体 INTERMEDIATE？
• ICH Q7A的定义： • 原料药工艺步骤中产生的、必须经过进一步分子变化或精制才能成为
原料药的一种物料。中间体可以分离或不分离。 • (注：ICH Q7指南只涉及该公司定义为原料药生产起始点以后生产的
中间体。)
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1.4 什么是原料药起始物料 API STARTING MATERIAL？
• ICH Q7A 定义： • 是指一种原料、中间体或API，用来生产一种API，并以重要结构片
起始物料前体
定制合成
起始物料1
EU ASMF
ICH Q11
变更控制 和CGMP适用界限
中间体2
中间体1
商品试剂
(AS)SM: 原料药的起始原料
AS: 原料药
中间体3 最终中间体原料药 Nhomakorabea粗品原料药
简单酯化物反应 /结晶
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1.6 工艺流程与注册申报范围
FDA CMC指南
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二、为什么要关注原料药起始物料
2.1 ICH注册指南要求 2.2 欧盟药品注册法规要求 2.3 美国FDA CMC行业指南要求 2.4 WHO PQ注册要求 2.5 中国药政注册要求
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2. 1 ICH注册指南要求
1）ICH Q7，原料药GMP指南，2000年11月10日批准实施 定义了什么是原料药起始物料，并规定“从起始物料的引入开始，中 间体和原料药的生产，应遵守GMP的规范”。 但该文件没有规定如何选择起始物料。 2）ICH Q11，原料药的开发和生产， 2012年5月1日批准实施 对应如何选择起始物料和申报时应提交的信息提供了指导原则。
（ ICH Q7A US问与答） • 它常被申报人错误地解释为原料药结构相近的片段，适用于对原料药
最终分子结构有贡献的物料，与试剂、催化剂或溶剂是相对的。 (EMA 针对ICH Q11反思报告 注释5)
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1.5 API起始物料与GMP适用范围
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1.6 工艺流程与起始物料选择
S1 (A-C) 致癌毒性研究
S6 生物技术产品
S2 致基因毒性研究
S7 药理学研究
S3 (A-B) 毒代动力学和药代动力学 S8 免疫毒性研究
研究
S9 抗癌药物的非临床评估
S4 毒性试验
S10 光照安全性研究
S5 生殖毒理学
S11 非临床安全性试验
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ICH 多学科(M)主题指南
M1法规工作药物词典 M2 电子信息传输标准 M3 非临床安全性研究 M4 通用技术文档(CTD) M5 药物词典的要素和标准 M6 基因治疗学
段的形式结合到API结构中。API的起始物料可能是在市场上有售、 能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家 自制。API的起始物料一般来说有明确的化学特性和结构。
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1.4 什么是原料药的起始物料API STARTING MATERIAL ？ （续）
那么，如何定义“重要结构片段”？ • 是指分子结构中对API分子的药理活性有贡献或是有重要意义的部分
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1. 1 什么是原料药 ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT？
• ICH Q7A的定义： • 英文直译：活性药用成分，缩写：API • 旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制
药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症 状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影 响机体的功能和结构。
ICH 介绍
ICH的介绍
人用药物注册技术要求国际协调会 The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use 官方网址：/home.html 发起时间：1990年 指南主题：质量、安全性、有效性和多学科
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2.2 欧盟药品注册法规要求
1）CHEMISTRY OF ACTIVE SUBSTANCES，原料药化学指南，1987年 10月 2）CPMP/QWP/130/96, Rev 1，新原料药化学指南，2003年12月1日 3）EMA/CHMP/QWP/96664/2015 ，原料药化学指南(草案)(替代1和2)， 2015年2月13日 上述三个指南，规定了应如何编写原料药申报的技术资料(ASMF)，包含了 起始物料应提交哪些内容。