常见化学结构修饰

有机药物的化学结构修饰 为提高药物的治疗效果，降低毒副作用，适应制剂要求，方便应用，可将药物化学结构进行 修饰。修饰方法根据药物结构而定，近年来发展很快。 保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，称为化学结构修饰。药物 经化学修饰得到的化合物，在人体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母 体药物(Parent Drug)，修饰后的化合物为药物前体(Prodrug)，亦称前体药物，简称前药。
第二节 成盐修饰 具有酸、碱性的药物，常需作成适当的盐类供用。同一种酸、碱性药物的不同盐类的特性难 以预测，主要靠实践考察。选择的原则首先是生物有效性，兼顾原料来源、价格、结晶难易 和收率，以及稳定性、吸潮性和流动性。盐类的稳定性（水解性），一般取决于酸、碱ຫໍສະໝຸດ Baidu药 物和碱、酸试剂的解离常数，解离常数大的酸、碱形成的盐类的稳定性高。 一、盐类药物类型： 1、具羧基药物的盐类：具羧基的药物酸性较强，常作成钾、钠或钙盐供用，也作成有机碱 盐供临床。 2、具酰亚胺基及酰脲基药物的盐类：具酰亚胺基及酰脲基药物的酸性较具羧基的药物低， 一般作成钠盐供用。 3、具磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基药物的盐类：具磺酸基药物的酸性比具羧基的强，一 般作成碱金属盐供用；具磺酰胺基的药物作成其钠盐，水溶性增大，供配制液体制剂用；具 磺酰亚胺基药物的酸性比具磺酰胺基的强，也作成其钠盐供用，如眼科用药磺胺醋酰钠和甜 味剂糖精钠，成钠盐后，水溶性增大。 4、具酚羟基及烯醇基药物的盐类：酸性较弱，其碱金属盐类水溶液碱性过强，一般不宜制 成盐类供药用。只在个别具羟基而结构又较为特殊的药，才可作成钠盐供用，如造影剂碘酞 钠。 烯醇的酸性也较弱，其碱金属盐的碱性强，具有连烯二醇基团的药物的酸性较强，可作成钠 盐供用，如维生素 C 与碳酸氢钠反应生成的维生素 C 钠。而且维生素 C 与碱性药物生成的 盐，毒副作用一般比碱性药物的其它盐弱。维生素 C 夹竹桃霉素盐肌肉注射给药的刺激性比 磷酸盐轻。 酸性药物成盐的类型，按药物本身的结构分类，成盐修饰类型如上所述。按其盐类的阳离子
第三节 成酯和成酰胺修饰 酯类药物前体在体内转化为有生物活性的醇或酸而发挥作用。 一、具羧基药物的成酯修饰： 1、醇酯：常见的为甲醇和乙醇酯。如氟灭酸(Flufenamic Acid)对皮肤有刺激性，丁酯化修饰 成为氟灭酸丁酯，刺激性消失。布洛芬(Ibuprofen)对胃肠道有刺激性，吡啶甲酯化形成布洛 芬吡啶甲酯，对胃肠道刺激性改善。 2、酚酯：布洛芬对胃肠道有刺激性，其愈创木酚酯则无刺激性。 二、具羧基药物的成酰胺修饰：
分为两大类：(1)无机阳离子，包括钠、钾、锂、钙、锌、镁、铋、铝等，占盐类的 90%左 右。其中钾、钠、钙盐约占 80%。(2)有机阳离子，包括甲氨基葡萄糖、二乙醇胺、乙二胺、 胆碱、普鲁卡因、氯普卡因、二苄乙二胺、三（羟甲基）氨基甲烷和 N-苄基苯乙胺等与质 子结合形成的阳离子。 5、碱性药物的盐类：具脂肪氨基药物的碱性较强，常需作成盐类供药用，如硫酸庆大霉素、 硫酸卡那霉素、盐酸土霉素和盐酸金刚烷胺。具芳香氨基药物的碱性较弱，可与双羟萘酸形 成不溶性盐，能降低毒性，延长作用时间。 具氮杂环的药物碱性较强，需制成盐类，如磷酸哌嗪、盐酸哌替啶和硫酸奎宁。噻啶和酚嘧 啶，与双羟萘酸形成不溶性盐，以适应特殊的要求。芳杂环胺的碱性较弱，仅与强酸成盐应 用，如盐酸硫胺。含氮芳杂环药物也多与强酸成盐，如硝酸毛果芸香碱和盐酸左旋咪唑等。 含肼基或胍基的碱性药物如双肼肽嗪和链霉素，作成硫酸盐。具季铵碱基药物碱性很强，稳 定性差，均需作成盐类，如盐酸小蘗碱和盐酸硫胺。 碱性药物盐类品种多。按其盐类的阴离子也分为两大类，即无机阴离子类和有机阴离子类。 前类最多。由于来源与生理的原因，盐酸盐最多，氢卤酸盐占一半以上，硫酸盐也不少。有 机阴离子为有机酸阴离子，常见的有枸橼酸、酒石酸、苯磺酸、泛酸、抗坏血酸等的阴离子。 二、选择成盐试剂的原则： 1、生成之盐应有较好的药理作用：试剂本身不干扰机体正常代谢、生理过程或无毒性，最 好有解毒作用，盐的阴或阳离子为机体成分或经过代谢转化为机体成分。 2、生成之盐应有适当的 pH 值：给药途径与盐类药物溶液的 pH 值有密切关系。溶液与血液 的 pH 值相差过大，静脉给药时有刺激性，甚至引起静脉炎；肌肉注射，也会有刺激。盐溶 液的 pH 值应尽可能为中性或近中性。口服溶液 pH 范围可大些。pKa 和 pKb 大于 10 的弱酸 和弱碱性药物，不宜作成盐供注射用。 3、生成之盐应有良好的溶解性：低晶格能的药物，一般溶点低，水溶性良好。有机胺类药 物与有机酸形成的盐，水溶性大；有些盐酸盐水溶性低；多羟基酸盐的水溶性大，可作成浓 溶液。欲延效时，则应选择适当试剂以形成溶度较小的盐类。 4、生成之盐应有高的稳定性：稳定性与吸潮性有关，因此要求盐类的吸潮性低，药物处于 固态时，稳定性高，吸潮后，表面形成溶液，易发生水解、氧化及聚合等反应，致使变质。 5、成盐试剂应来源广、价格低：盐类易结晶，收率高。在药理效力和理化特性基础上，再 从生产角度考虑也很重要。盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、钠盐、钾盐等应用得多即如此。 三、典型药物的成盐修饰： 1、对氨基水杨酸：水溶性低(1:600)，酸性较强(pKa=3.25)，服用时常引起刺激和恶心等副作 用。修饰成钠、钾或钙盐，则无酸性，减轻了胃肠道副作用，而疗效保持。三种盐各有特点， 钠盐较常用。 2、四环素：水溶性小(1:2500)，不能配制注射液。盐酸或磷酸盐的水溶性增大，盐酸盐稳定 性较高。
第一节 有机药物化学结构修饰的目的 药物化学结构修饰的目的在于：改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度；改善药物理 化性质和不良嗅味；有利于药物与受体或酶的相互作用，引起相应的生物化学和生物物理的 转变。 化学结构修饰的中心问题是：选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药物，并 根据机体组织有酶、受体、pH 等条件的差异，使母体药物释放有差异，而达到上述目的。 大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药物。 一、使药物在特定部位作用： 一般情况下，药物的作用强度与其血浓度成正变关系。为提高药物的作用强度，就必须提高 其血药浓度。将药物的结构进行修饰，成为无生物活性的前药，当药物前体运转到作用部位 时，转化为母体药物，发挥其药效。这样，提高药物前体的血浓度，仅提高作用部位的母体 药物浓度，使效力增加，而不显示副作用或较低。如癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯酶、酰 胺酶含量或活性高，pH 值低。利用这些特点，设计了抗癌药的酯类和酰胺类前药。又如己 烯雌酚二磷酸酯是治疗前列腺癌的效药物，服用后，到达癌细胞组织时，受酶分解为己烯雌 酚，使癌细胞组织中的浓度高于正常细胞组织，有利于治疗，较少影响正常细胞。 二、提高药物的稳定性： 有的药物还原性较强，贮存过程中不稳定，易氧化分解失效。维生素 C 具烯二醇结构，还原 性强，在存放过程中，极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素 C 酯，活性与维生素 C 相等，稳定性提高，其水溶液也相当稳定。 一些药物不经口服途径给药，疗效显著，但口服给药时，则效果不好。原因之一是这些药物 对胃酸不稳定，被其分解失效。如羧苄青霉素口服效果差，其茚满酯则对胃酸稳定，可供口 服，吸收性也改善。 三、改善药物的溶解性： 多种酸性或碱性有机药物或其盐类在水中溶度较低，溶解速度也较慢。将其制成适当的水溶 性盐类，不仅溶度增大，溶解速度也相应提高，更能适应制剂要求。如苯妥英是一种弱酸性 癫痫治疗药，一般是口服给药。癫痫发作时，需注射给药，但苯妥英水溶性低，其钠盐虽易 溶于水，又碱性太强，易水解析出苯妥英使溶液混浊，而不适用于注射。将其分子引入 N磷酰氧 甲基 ，作 成磷酸 3- 羟基 甲苯 妥英 酯(Phosphoric Acid 3-hydroxymenthyl phenytoin Ester,VI)，其二钠盐的水溶性比苯妥英高 4500 倍，能满足注射要求。苯妥英开环形成的羧酸 的氨基乙酸酯盐—苯妥英原(Prophenytoin,VII)，水溶度大，在体内分解为脲基二苯乙酸，并 自然环合成苯妥英而发挥作用。 四、改善药物的吸收性： 药物的吸收与脂水分配系数有关。如林可霉素的脂溶性差，脂水分配系数小，吸收不好。2-O丁酰基林可霉素的脂水分配系数增大，吸收也改善，而且在体内的酶催化水解快，能达到药 物修饰的效果。 五、延长药物作用时间： 药物的转运和代谢快，作用时间较短。为了维持有效血浓度，必须反复给药，给治疗带来诸
应用不如成酯修饰广，常用的胺化剂有氨、二甲胺及苯胺等。如丙戊酸钠(Sodium Valproate) 为抗癫痫药，对胃肠道有刺激性，吸收快，血浓度波动大。将其羧基修饰为酰胺基，形成丙 戊酰胺(Valpromide)，毒性减小，吸收较慢，血浓度波动范围小。 三、具羟基药物的成酯修饰： 1、无机酸酯：磷酸和硫酸为多元酸，与醇、酚酯化成单酯后，仍保持其亲水性。氯酚多帕 (Fenodopam)的作用时间短，将其羟基酯化，形成氯多酚多帕 4',8-双硫酸氢酯(Fenoldopam 4',8-bis(hydrosulfate))，作用时间延长。具羟基的药物也修饰为碳酸酯以克服其缺点，如碳酸 三氯乙醇 4-乙酰胺基苯酯和碳酸水杨酸己酯，前者不同程度地克服了母体药物的某些缺点， 后者比水杨酸的刺激性低，毒性小，吸收快。 2、脂肪酸酯：从甲酸到十八酸都有应用，以乙酸最为普遍。除直链脂肪酸外，也有支链脂 肪酸、取代脂肪酸。如维生素 A 稳定性不好，酯化形成二甲基棕榈酸维生素 A 酯，稳定性 提高。苯丙酸 19-去甲基睾丸素和环戊烷基丙酸睾丸素的作用时间分别较其母体长。 3、二羧酸单酯：为丁二酸、邻苯二甲酸、马来酸和 b,b-二甲戊二酸的单酯，以丁二酸单酯 最常见。由于结构中保留有亲水基团，是一种增大水溶性的方法。二羧酸单酯除形成盐类增 大水溶性外，也可与聚乙二醇形成混酯，带有亲水性聚乙氧基，也可使水溶性增大。二羧酸 单酯也可与二酰基甘油酯化，改善其理化性质。酸性氨基酸单酯也有应用。 4、芳酸酯：苯甲酸酯、对乙酰氨基苯甲酸酯、和磺酸苯甲酸酯等。 四、具羧基药物与具羟基药物相互作用成酯修饰： 利用该作用形成前药，在体内分解为两种母体药物，各自发挥其药理作用，并克服各自缺点。 如贝诺酯为两种解热镇痛药乙酰水杨酸与扑热息痛所成的酯，毒副作用较两者为低。再如菸 酸与肌醇为肝炎防治药，但吸收性均差，相互作用形成菸酸肌醇酯后，则吸收改善。 五、具氨基药物成酰胺修饰： 氨基酸为常用的酰化剂，因其本身为食物成分，无毒性，最宜选用。不同氨基酸酰化形成的 酰胺，溶解性和水解性不同，可根据需要进行选择。脂肪酸也是常用的酰胺化试剂，又以低 级脂肪酸应用最多，如甲酸和乙酸及丁二酸等。芳酸也是常用的酰胺化试剂，如苯甲酸、邻 苯二甲酸等。
多不便。如修饰结构，可使作用时间延长。如红霉素碱作用时间短，6 小时给药一次，修饰 为乳糖酸红霉素盐，则作用时间延长，8～12 小时给药一次。作用时间短的药物，制成大分 子盐，一般可使作用时间延长，而且对淋巴系统有高的亲和力，浓度高，对治疗有利。链霉 素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸盐、磺化或磷酸化多聚糖醛酸盐等均有此效果。 六、降低药物的毒副作用： 如菸酸为抗糙皮病的维生素，缺点是忍受时性差，并有刺激性，易引起血管扩张、面部潮红 和皮肤发痒。羧基经化学修饰后形成菸酰胺，疗效不变，副作用降低。修饰后形成菸羟肟酸， 效果相同。 毒副作用有的某些酸、碱性药物，修饰成适当的盐，毒副作用可以减轻。特别是将碱性药物 作成氨基酸盐或酸类维生素盐；将酸性药物作成胆碱盐。维生素 C 氯喹盐的毒性比磷酸氯喹 低；硫酸双氢链霉素对第八对颅神经及肾脏有毒害，但抗坏血酸、泛酸和氨基酸双氢链霉素 的急性毒性显著降低，并且溶解度增大，其中以抗坏血酸双氢链霉素的 LD50 最大，毒性最 小。胆茶碱对胃肠道的刺激性比氨茶碱轻。 七、消除药物的不良臭味： 不少抗生素类药物有很强的苦味，用制剂学的矫味方法很难奏效。氯霉素、红霉素均有苦味， 经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则不再有苦味。抗疟药奎宁也有苦味，成酯修 饰为碳酸乙酯奎宁，则苦味消除。 八、发挥药物的配伍作用： 组织胺 H1 受体拮抗剂有使人困倦的副作用，与具兴奋作用的黄嘌呤类药物作成盐类供用， H1 受体拮抗剂的副作用可被黄嘌呤类药物的中枢兴奋作用对抗，发挥了药物的配伍作用， 苯海拉明与 8-氯茶碱形成的茶苯拉明即为一例。