早发性癫痫脑病遗传学研究进展_赵滢

早发性癫痫脑病（early-onset epileptic enceph⁃alopathies）是指于新生儿或婴儿早期发病的一类癫痫，其频繁的癫痫发作与癫痫性放电对大脑发育和成熟极为有害，严重影响婴幼儿的认知功能及感觉和运动发育。早发性癫痫脑病不是一个独立疾病，而是一组癫痫的总称，包括国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）已经命名的数种新生儿与婴儿期的癫痫脑病综合征，如大田原综合征（Ohtahara syndrome）、早期肌阵挛脑病（early myoclonic encephalopathies）、West 综合征（west syndrome）、Dravet综合征（Dravet syn⁃drome）等，以及相当一部分尚未明确分类的癫痫（非综合征性癫痫）［1］。

1早发性癫痫脑病的临床特点

大田原综合征多数于新生儿期发作，主要表现为频繁的强直痉挛发作，发病初期脑电图表现为爆发-抑制，此癫痫综合征预后极差，发作难以控制，患儿精神运动发育严重落后于同龄儿［2］。作为年龄依赖性癫痫脑病（age-dependent epileptic encephalopathies），约75%的大田原综合征在数月后转变为West综合征。West综合征发病年龄较大田原综合征稍晚，临床常表现为成串痉挛发作，脑电图呈高度失律，预后差，患儿精神运动发育严重迟滞［3］。早期肌阵挛脑病脑电图特征与大田原综合征典型爆发抑制表现相似，但前者的爆发抑制常在睡眠期出现，发作类型以肌阵挛和部分性发作为主，常于生后数天发病，预后极差［4］。Dravet 综合征发病稍晚，常见于2～9个月，具有很强的热敏感性，可有强直-阵挛发作、部分性发作、肌阵挛发作等多种形式，预后不良。另外，临床上还可见到相当多的癫痫患儿，发病于新生儿或婴儿早期，癫痫难以控制，智力运动发育严重落后，不符合任何现已明确的癫痫综合征，为非综合征性癫痫脑病。

2早发性癫痫脑病遗传学病因研究进展

多种病因可致早发性癫痫脑病，如围生期脑损伤、脑结构异常、代谢性疾病等，但临床即便进行了深入全面的辅助检查，仍至少有1/3早发性癫痫脑病患儿找不到任何病因［5］。从遗传学角度探讨癫痫性脑病的致病因素成为近年癫痫领域研究热点。其中，与神经元迁移、分化，突触发生和修剪，神经递质合成释放，膜受体、膜转运体结构和功能相关的多个基因突变在上述癫痫脑病患儿中被发现，进一步揭示了遗传因素在癫痫性脑病发病中起重要作用，目前已发现的相关基因包括

ARX基因（aristaless-related homeobox，OMIM 300382），细胞周期依赖性激酶5（cyclin-depen⁃dent kinase-like5，CDKL5，OMIM300203），谷氨酸盐转运体1（glutamate carrier1/solute carrier fami⁃ly25，mitochondrial carrier，glutamate，member22，GC1/SLC25A22，OMIM609302），突触融合蛋白结

综述

文章编号：1005-2224（2015）04-0310-05

DOI：10.7504/ek2015040618

早发性癫痫脑病遗传学研究进展

赵滢，章清萍，包新华

中图分类号：Ｒ72文献标志码：A

关键词：早发性癫痫脑病；遗传基因；病因；新生儿；婴儿

Keywords：early-onset epileptic encephalopathies；genetic genes；pathogenesis；neonatal；infancy

基金项目：首都特色应用研究项目（Z121107*********）；北京

大学985-三期学科建设项目

作者单位：北京大学第一医院儿科，北京100034

通讯作者：包新华，电子信箱：zwhang@

合蛋白1（syntaxin binding protein1，STXBP1，OMIM602926），α-Ⅱ血影蛋白（nonerythrocytic alpha-II-spectrin-1，SPTAN1，OMIM182810）等基因。

2.1ARX基因ARX基因定位于Xp22.13，有5个外显子，编码蛋白含562个氨基酸，ARX蛋白的功能结构域包括八肽域、3个核定位信号、4个多聚丙氨酸束、成对同源结构域和Aristaless域。该蛋白在部分生化级联反应中既发挥转录抑制作用，也发挥激活作用，并通过对神经元前体和皮质内在神经元分化、增殖和切线向迁移的调节来调控大脑发育。ARX基因突变导致的临床表型众多，总体可分为伴畸形和不伴畸形的临床综合征［6］。不伴畸形的临床综合征包括特发性大田原综合征、特发性婴儿痉挛、X连锁的肌阵挛癫痫、智力障碍伴痉挛、Partington综合征等；伴畸形的综合征主要包括X-连锁无脑回或积水性无脑畸形伴生殖器异常（OMIM300215）、Proud综合征（OMIM 300004）。

ARX基因常见突变为24bp（c.428-451dup）重复突变，该突变位于第2外显子，导致ARX蛋白从12位到20位的第2个多聚丙氨酸片段扩展。此突变占所有散发病例的40%，见于非症状性X-连锁精神发育迟滞、Partington综合征和男性婴儿痉挛患儿。c.333_334ins（GCG）7也是ARX基因较为常见的重复突变，突变导致第1个多聚丙氨酸片段由16个增加到23个，此突变主要见于婴儿痉挛［7］。另外，Kato等［3］在2例男性大田原综合征患儿发现，ARX基因第二外显子33bp重复突变［298_ 330dupGCGGCA（GCG）9］，使第1个多聚丙氨酸片段由16个增加至27个。除癫痫发作之外，1例患儿有阴茎短小；颅脑MRI侧脑室体积增大，以额部为主，尾状核小，胼胝体薄，白质髓鞘化不良。另1例患儿颅脑MRI侧脑室前角大。尚可见ARX 第2个多聚丙氨酸片段缺失，见于精神发育迟滞和正常表型中，或为良性、罕见多态性［8］。除此之外，在ARX基因还发现点突变，Fullston等［9］在一对表兄弟中发现ARX无义突变（c.81C4G/p. Y27X），俩兄弟分别患大田原综合征和West综合征。ARX基因突变男性多见，女性病例也有报道［10］，除早发性癫痫脑病外，女性ARX基因突变者可有正常表型、也可有焦虑症、抑郁症、精神分裂症、学习障碍等精神疾患［4］。2.2CDKL5基因CDKL5基因定位于Xp22，有20个外显子，其编码蛋白由1030个氨基酸组成。CDKL5是1998年意大利学者Montini等［11］利用“外显子捕获”技术在Xp22区域克隆到的1个新基因。直到2003年Kalscheuer等［12］首次将该基因与疾病联系起来，其在2例早发惊厥患儿发现X染色体和常染色体之间平衡易位，2例患儿X染色体的断裂位点均累及CDKL5基因，其临床上表现为严重惊厥、全面性发育停滞和重度智力低下。随后，Tao等［13］在不典型Rett综合征患儿中发现CDKL5突变。目前，具有CDKL5突变的癫痫脑病也称为CDKL5-相关脑病，Bahi-Buisson等［14-15］曾对已往病例进行总结发现，CDKL5-相关脑病患儿的癫痫发作可分为3个阶段：第1阶段为生后3个月内出现癫痫发作，尽管发作比较频繁，但发作间期脑电图正常；第2阶段发展为婴儿痉挛，脑电图以高度失律为特征；第3阶段发展为难治性强直或肌阵挛癫痫。Bahi-Buisson等［14-15］随后研究了更多CDKL5-相关脑病患儿临床表型，发现患儿除了早发癫痫外，还有肌张力低下、眼神交流差以及某些Rett综合征的特征，如头围增长缓慢、运动发育落后、睡眠障碍、手功能失用和刻板动作等。

目前已报道CDKL5基因突变80余种，受累患儿多为散发病例，以女性新生突变为主，仅见7例男性患儿报道。与女性患儿相比，男性患儿癫痫发作更为严重，预后更差［14］。CDKL5-相关脑病男女患儿比例悬殊，表型与性别关系密切，可能是由于本病为X-连锁显性遗传，女性呈杂合突变病情较轻，而男性只有1条X染色体，CDKL5突变在男性患儿导致较重表型［16］。

2.3GC1/SLC25A22基因GC1/SLC25A22基因位于11p15.5，编码线粒体谷氨酸盐/H+协同转运子，此基因突变最初见于1个近亲结婚的阿拉伯穆斯林家系中。患儿表现为新生儿期难治性癫痫伴有肌张力低下，脑电图呈爆发-抑制改变。进一步研究证实GC1/SLC25A22蛋白在肌阵挛癫痫发生的脑区中如红核、黑质、橄榄小脑网络表达，并推测癫痫发生可能与谷氨酸盐合成异常有关，也可能是由于神经元细胞和星形胶质细胞胞质中谷氨酸盐含量变化对线粒体呼吸链造成二次损伤所致［17］。随后，同一研究者在父母为近亲婚配的阿尔及利亚男孩再次发现GC1/SLC25A22基因突变，患儿表现为严重肌阵挛脑病、肌张力低下、头围