新药药代动力学研究方法48页PPT
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药物代谢动力学PPT课件
由毛细血
及脑脊液-脑三种屏障。 管壁和N
胶质细胞
• 分子量较大、血浆蛋白结合率较构成
高、极性较大、脂溶性较小的药
不易透过此屏障。
2019/8/26
23
血眼屏障
血眼屏障是指循环血液与眼球内组 织液之间的屏障。
血眼屏障包括血房水屏障、血视网膜 屏障等结构，它使全身给药时药物在眼 球内难以达到有效浓度，因此大部分眼 病的有效药物治疗是局部给药。
11
药物代谢动力学 药物效应动力学
吸收
药物在组织 中的分布
Drug Administration
药物进入 体循环
药物的代谢 和排泄
Distribution
Elபைடு நூலகம்mination
药物的浓度集中
于靶位
药理效应
临床反应
2019/8/26
毒性反应 治疗作用
12
二、药物的体内过程
吸收 （absorption） 药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收。
2019/8/26
16
二、药物的体内过程
分布 （distribution） 药物从血循环通过多种生理
201屏9/8/障26 转运到各组织器官的过程称为分布。
17
二、药物的体内过程
影响药物分布的因素 1 药物与血浆蛋白的结合 2 体液的pH 3 器官血流量 4 组织的亲和力 5 特殊屏障
2019/8/26
解离型极性大，脂溶性小，难以扩散； 而非解离型极性小，脂溶性大，容易扩散。
2019/8/26
8
一、药物的跨膜转运
解离常数（PKa） 影响药物解离度因素
体液的PH
PKa值 是药物50%解离时溶液的pH值。
及脑脊液-脑三种屏障。 管壁和N
胶质细胞
• 分子量较大、血浆蛋白结合率较构成
高、极性较大、脂溶性较小的药
不易透过此屏障。
2019/8/26
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血眼屏障
血眼屏障是指循环血液与眼球内组 织液之间的屏障。
血眼屏障包括血房水屏障、血视网膜 屏障等结构，它使全身给药时药物在眼 球内难以达到有效浓度，因此大部分眼 病的有效药物治疗是局部给药。
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药物代谢动力学 药物效应动力学
吸收
药物在组织 中的分布
Drug Administration
药物进入 体循环
药物的代谢 和排泄
Distribution
Elபைடு நூலகம்mination
药物的浓度集中
于靶位
药理效应
临床反应
2019/8/26
毒性反应 治疗作用
12
二、药物的体内过程
吸收 （absorption） 药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收。
2019/8/26
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二、药物的体内过程
分布 （distribution） 药物从血循环通过多种生理
201屏9/8/障26 转运到各组织器官的过程称为分布。
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二、药物的体内过程
影响药物分布的因素 1 药物与血浆蛋白的结合 2 体液的pH 3 器官血流量 4 组织的亲和力 5 特殊屏障
2019/8/26
解离型极性大，脂溶性小，难以扩散； 而非解离型极性小，脂溶性大，容易扩散。
2019/8/26
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一、药物的跨膜转运
解离常数（PKa） 影响药物解离度因素
体液的PH
PKa值 是药物50%解离时溶液的pH值。
药物代谢动力学(修正)PPT课件
CHAPTER
药物代谢动力学研究的发展趋势
药物代谢动力学与药效学、药代学、毒理学等多学科的交叉研究，有助于更全面地了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为新药研发和临床用药提供更科学、更准确的指导。
跨学科的研究团队和合作机制的建立，可以整合不同领域的专业知识和技术，提高研究效率和成果质量。
多学科交叉研究
随着科技的不断进步，新的技术和方法在药物代谢动力学研究中得到广泛应用。例如，高通量测序技术、质谱技术、核磁共振技术等，可以更准确、更快速地检测和分析药物在体内的代谢产物和代谢过程。
新技术的应用有助于提高药物代谢动力学研究的效率和准确性，缩短新药研发周期，降低研发成本。
新技术新方法的应用
药物代谢动力学与临床药学结合，可以更好地将研究成果应用于临床实践，提高药物的疗效和安全性。
意义
计算方法
用于评估药物在体内的代谢和排泄速率，从而指导临床用药。
通过药代动力学模型计算得出。
03
02
01
速率常数
指当药物在体内达到动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值。
定义
用于评估药物在体内的分布情况，从而了解药物的作用部位和作用范围。
意义
与药物的脂溶性、组织亲和力等有关。
影响因素Βιβλιοθήκη 表观分布容积影响代谢的因素
描述药物代谢速度的参数。
代谢速率常数
药物的代谢
药物及其代谢产物从体内排出的过程。
排泄的定义
排泄方式
影响排泄的因素
排泄速率常数
尿液、胆汁、汗液等。
肾小球滤过率、肝肠循环等。
描述药物排泄速度的参数。
药物的排泄
03
CHAPTER
药物代谢动力学参数
描述药物在体内代谢、排泄速度的常数。
药物代谢动力学研究的发展趋势
药物代谢动力学与药效学、药代学、毒理学等多学科的交叉研究，有助于更全面地了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为新药研发和临床用药提供更科学、更准确的指导。
跨学科的研究团队和合作机制的建立，可以整合不同领域的专业知识和技术，提高研究效率和成果质量。
多学科交叉研究
随着科技的不断进步，新的技术和方法在药物代谢动力学研究中得到广泛应用。例如，高通量测序技术、质谱技术、核磁共振技术等，可以更准确、更快速地检测和分析药物在体内的代谢产物和代谢过程。
新技术的应用有助于提高药物代谢动力学研究的效率和准确性，缩短新药研发周期，降低研发成本。
新技术新方法的应用
药物代谢动力学与临床药学结合，可以更好地将研究成果应用于临床实践，提高药物的疗效和安全性。
意义
计算方法
用于评估药物在体内的代谢和排泄速率，从而指导临床用药。
通过药代动力学模型计算得出。
03
02
01
速率常数
指当药物在体内达到动态平衡后，体内药量与血药浓度的比值。
定义
用于评估药物在体内的分布情况，从而了解药物的作用部位和作用范围。
意义
与药物的脂溶性、组织亲和力等有关。
影响因素Βιβλιοθήκη 表观分布容积影响代谢的因素
描述药物代谢速度的参数。
代谢速率常数
药物的代谢
药物及其代谢产物从体内排出的过程。
排泄的定义
排泄方式
影响排泄的因素
排泄速率常数
尿液、胆汁、汗液等。
肾小球滤过率、肝肠循环等。
描述药物排泄速度的参数。
药物的排泄
03
CHAPTER
药物代谢动力学参数
描述药物在体内代谢、排泄速度的常数。
第二章 药代动力学 PPT课件
从给药时至峰值浓度的时间称为达峰时间，在应用须密切观察
和控制最大作用的药物（如降血糖药）时，更应注意这一参数。
残留期是指药物浓度已降至最小有效浓度以下，但尚未 自体内完全消除的时间。此期的长短与消除速度有关。如在 此时间内第二次给药，则需考虑前次用药的残留作用。一次
用药的时效曲线提供的信息可作为制定临床用药方案的参考
多数药物经代谢转化后失活，其代谢物的药理作用减弱或消失，
称灭活；
有些药物经代谢转化后，其代谢产物的药理活性与母药相当； 还有些药物本身无活性或活性较低，经代谢转化后变成有活性或
活性强的产物，称活化。
有些由无毒或毒性小的药物变成毒性代谢物，如异烟肼的乙酰 化代谢产物对肝脏有较大的毒性。
药物的生物转化酶主要是肝微粒体中的细胞色素P450酶 系，也称肝药酶。P450酶系是一个庞大的多功能酶系，它由 多种酶组成。 肝药酶的特点是专一性很低、活性和含量是不稳定的，且 个体差异大，又易受某些药物的影响。有些药物能使肝药酶的 活性增强或合成增加称为肝药酶诱导剂，可加速药物自身和其
五、药物的排泄及影响因素
药物在体内经吸收、分布、代谢后，以原形或代谢产物
经不同途径排出体外的过程称排泄（excretion）。 肾排泄 药物及其代谢物经肾排泄，包括肾小球滤过、
肾小管分泌及肾小管重吸收三种方式。 尿液pH值的改变可影响药物排泄。尿液偏酸性时，弱碱 性药物解离型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性 药物则相反。
主动转运: 即逆浓度或电位梯度的转运，药物由低浓度一侧向
高浓度一侧转运。
特点 是在转运过程中消耗能量；需要载体转运，载体对药物 有特异的选择性。因此，如果两个药物均由相同的载体转运， 则它们之间存在竞争性抑制现象，且转运能力有饱和性。如药 物自肾小管的分泌排泄过程属于主动转运。
[课件]药代动力学在新药研究中的应用PPT
![[课件]药代动力学在新药研究中的应用PPT](https://img.taocdn.com/s3/m/e7f2401667ec102de2bd89d4.png)
三、设计方法
• 一个受试制剂与一个参比制剂比较的情况 下，采用两制剂双周期交叉试验设计，以 减少不同试验周期和个体差异对试验结果 的影响。 • 受试者按随机原则分成两组。一组受试者 先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一 组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。通常应间隔 1周或2周。半衰期长的药 物，需有更长的间隔时间。
表1-3
日内变异
加样浓度 (mg·L) 0.26 0.29 0.22 检出浓度 0.24
精密度试验
日间变异
9.84 9.10 10.22 10.27 19.68 20.49 19.03 21.08 0.26 0.29 0.25 0.30 9.84 9.72 9.38 9.21 19.68 21.54 19.56 18.26
3P87/3P97（practical pharmacokinetic program)
• 国家药品评审中心组织 • 中国药理学会数学专业委员会编制 • 国内应用最广 • 可处理各种途径的线性和非线性药动学模 型
• 主要功能：
可处理不同房室数的各种线性和非线性药动学 模型的时间血浓数据，并打印药动学参数及各 种图表 计算机自动给出可能的房室数及权重系数的计 算结果 对多剂量组数据进行批处理及统计分析 用户可自定义房室模型、权重系数、计算方法、 收敛精度、初始值等进行研究分析 提供12种模型，其中9种属于一级速率消除的 线性房室模型，3种属于M ichaelisMenten消除的一房室非线性模型
§2 临床前药代动力学研究
1．研究目的： • 了解新药在体内动态变化规律，阐明ADME过程。 • 为药理毒理研究中的安全性与有效性提供依据。 2、检测方法： • 建立检测方法要求同上！ • 放射性核素标记药物，用前要进行纯度检查，放化纯度 >95% • 标准曲线与线性范围： – 要指明药物的化学纯度 – 要制备药物在不同生物介质中的标准曲线。 – 在所测浓度范围内，药物自生物样品的回收率不低于 70％。
篇总论药代动力学研究PPT课件
1、一级消除动力学
dC dt
keC
2、零级消除动力学
dC K dt
3、米-曼动力学
dC dt
Vmax C
Km C
米-曼动力学两个限制速率的情形（一）
当药物浓度极小时:
此时：C << Km
则：
Vmax Km C
Vmax Km
ke
进一步Absorption
给药部位
自由型药物
Excretion
结合型药物
循环系统
二、药物体内过程的特性
（一）吸收 (Absorption)
常用给药途径吸收速度顺序依次为： 吸入>腹腔>舌下含服>直肠>肌注>皮下> 口服>皮肤贴剂。
口服主要吸收部位在小肠 首过消除（first pass elimination） 口服药物在吸收过程中受到胃肠道和肝 脏细胞的酶的灭活代谢，导致进入体循 环的活性药量减少的现象。
k21
k10
静注一室模型时-量关系曲线
dC dt
keC
积分得：
C C0 eket
取对数
lg
C
lg
C0
ke 2.303
C
lgC
C C0 eket
* *
*
*
t
t
SUCCESS
THANK YOU
2019/7/11
静注二室模型时-量关系曲线
经理论推导得： C A et B et
曲线下面积(AUC)
血药浓度(mg/L )
由时-量曲线与 坐标横轴围成的面 积称为曲线下面积
药物代谢动力学学PPT课件
药物代谢的酶系统
药物代谢的类型与产物
氧化反应
通过加氧的方式将药物转化为极性更强的代谢物，易于排泄。例如，苯妥英钠在肝内氧化为苯妥英。
还原反应
通过加氢的方式将药物还原为更易排泄的形式。例如，硝苯地平在肝内还原为硝苯啶。
水解反应
通过加水的方式将药物分解为更易排泄的形式。例如，阿司匹林在肝内水解为水杨酸。
中药代谢动力学研究
THANKS
感谢您的观看。
半衰期计算公式
半衰期可以反映药物在体内的消除速度，对于制定给药方案和调整用药剂量具有重要的指导意义。同时，半衰期也是判断药物是否易于蓄积中毒的重要依据。
半衰期的意义
半衰期计算
07
CHAPTER
药物代谢动力学在临床上的应用
根据患者的生理、病理状况和药物代谢特征，制定个体化的给药方案，确保药物疗效和安全性。
药物代谢动力学学ppt课件
目录
药物代谢动力学概述 药物吸收 药物分布 药物代谢 药物排泄 药物代谢动力学参数计算 药物代谢动力学在临床上的应用
01
CHAPTER
药物代谢动力学概述
药物代谢动力学是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的学科，主要关注药物在体内的动态变化过程。
药物代谢动力学对于新药研发、临床合理用药、药物疗效和安全性评价等方面具有重要意义，是药理学和药物治疗学的重要基础。
清除率的意义
03
清除率可以反映机体对药物的代谢能力，是制定给药方案的重要依据。
清除率计算
1
2
3
表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血浆药物浓度的比值，是反映药物在体内分布广度的指标。
表观分布容积定义
表观分布容积（Vd）= (总药量)/(血浆药物浓度)，其中总药量和血浆药物浓度可通过实验测定。
药物代谢动力学 ppt课件
PPT课件
40
二、药物的体内过程
微粒体酶 是促进药物生物转化的主要酶系统， 主要存在于肝细胞内质网上，又称肝药酶。其 中主要的氧化酶系是细胞色素P-450
2.需要载体转运，载体对药物有特异的选择性。 3.有饱和现象 4. 如果两个药物均由相同的载体转运，则它们之间存在竞争 性抑制现象
PPT课件
14
二、药物的体内过程
吸收 （absorption） 药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收。
影响药物吸收的因素
药物的理化性质及剂型；
给药途径；
吸收环境
PPT课件
15
PPT课件
16
给药途径
❖ 1.口服给药（小肠是口服给药的主要吸收部位）
❖ 口服药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝 脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首关 消除。
❖ 2.舌下给药
❖ 3.直肠给药（直肠给药是指通过肛门将药物送入肠管，通过直肠粘膜的迅 速吸收进入大循环 ，发挥药效以治疗全身或局部疾病的给药方法。其主要 方法有三：①保留灌肠法， ②直肠点滴法，③栓剂塞入法。）
PPT课件
33
胎盘屏障
PPT课件
34
血眼屏障
❖ 循环血液与眼内组织间的屏障。药物很难从血液中进入 房水、晶状体、玻璃体 眼部疾病需全身给药结合局部滴 眼和眼周边注射
PPT课件
35
二、药物的体内过程
代谢
（matabolism） 药物在体内发生的化学结构的变化称为代谢，又称生物 转化（biotransformation）。
二、药物的体内过程
影响药物分布的因素 1 药物与血浆蛋白的结合
2 药物与组织的亲和力
药物代谢动力学研究基本理论PPT课件
要点二
早期临床试验阶段
通过药物代谢动力学研究，评估药物的疗效和安全性，为 后续临床试验的设计和实施提供指导。
药物剂型设计与优化
剂型设计
根据药物代谢动力学研究结果，设计适合不同给药途径 和剂型的药物制剂，以提高药物的生物利用度和治疗效 果。
剂型优化
通过药物代谢动力学研究，对现有药物剂型进行优化， 改善药物的释放特性和稳定性，提高药物的疗效和安全 性。
机遇
随着新技术和新方法的不断涌现，药物代谢动力学研究将迎来更多发展机遇，如拓展研究领域、提高研究效率等。 同时，与其他学科的交叉融合也将为药物代谢动力学研究带来新的突破和进展。
感谢您的观看
THANKS
个体化用药与精准医疗
个体化用药
药物代谢动力学研究有助于了解不同个体对药物的反 应差异，为个体化用药方案的制定提供科学依据。
精准医疗
结合基因组学、蛋白质组学等多学科研究成果，通过药 物代谢动力学研究，实现精准医疗，提高治疗效果并降 低不良反应的发生率。
05
药物代谢动力学研究展望
药物代谢动力学与其他学科的交叉融合
表观分布容积（Vd）
总结词
表观分布容积是描述药物在体内分布程度的参数。
详细描述
表观分布容积（Vd）是指在生理学条件下，药物在体内达到动态平衡时，按血浆中药物浓度计算应占的 容积。Vd值越大，表明药物在体内的分布越广泛。Vd的大小与药物的脂溶性、组织亲和力以及血流灌注 等因素有关。了解药物的Vd有助于预测药物在不同个体内的分布情况。
清除率（Cl）
总结词
清除率是描述药物从体内消除速度的参数。
详细描述
清除率（Cl）是指单位时间内从体内清除的 药物量与血浆药物浓度的比值。清除率是评 价药物从体内消除速度的重要参数，反映了 肝脏、肾脏等排泄器官的功能。药物的清除 率受到多种因素的影响，如肝肾功能、年龄、 疾病状态等。了解药物的清除率有助于预测
药物代谢动力学PPT演示幻灯片
(subcutaneous injection,sc)
14
3、呼吸道给药 肺泡吸收 5 m左右微粒 小支气管沉积 10 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂
4、经皮给药 脂溶性 促皮吸收剂
15
16
吸收速度与程度主要取决于药物的理 化性质、剂型、剂量和给药途径。 1）消化道吸收 (1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油 (舌下给药)以简单扩散方式被吸收。 (2)胃：小的水溶性分子如酒精可自胃 粘膜吸收。 (3)小肠、大肠：大多数药物在小肠被 吸收。
（四）半衰期(t1/2)
血浆血药浓度下降一半所需的时间， t1/2=0.693/K。t1/2是决定给药间隔时间的 重要依据。
46
五、连续多次给药的血药浓度变化
1、连续分次给药，即每隔一定时间 (如一个t1/2)给予等量的药物时，血 药浓度波动地上升，经5个t1/2达Css. 当首次剂量加倍(负荷剂量)时，血药 浓度迅速达到Css.
49
问题
某病人病情危急，需立即达到稳 态浓度以控制，应如何给药
加大剂量 缩短给药间隔时间 其它方法
52
药物活性减弱或消失。
26
• 部位：肝脏 微粒体 • 主要酶系：细胞色素P450酶系统
（cytochrome P450 enzymatic system） • 临床意义：
肝药酶诱导剂 药物相互作用 肝药酶抑制剂
27
(2)催化酶：
①专一性酶：如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单 胺氧化酶、它们分别转化Ach和单胺类药物。 ②非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶 (肝药酶)。 组成：细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶 Ⅱ(NADPH)。 功能：促进多种药物和生理代谢物的生物 转化。
吸收部位 口服 小肠粘膜 舌下 颊粘膜 直肠 直肠粘膜
14
3、呼吸道给药 肺泡吸收 5 m左右微粒 小支气管沉积 10 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂
4、经皮给药 脂溶性 促皮吸收剂
15
16
吸收速度与程度主要取决于药物的理 化性质、剂型、剂量和给药途径。 1）消化道吸收 (1)口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油 (舌下给药)以简单扩散方式被吸收。 (2)胃：小的水溶性分子如酒精可自胃 粘膜吸收。 (3)小肠、大肠：大多数药物在小肠被 吸收。
（四）半衰期(t1/2)
血浆血药浓度下降一半所需的时间， t1/2=0.693/K。t1/2是决定给药间隔时间的 重要依据。
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五、连续多次给药的血药浓度变化
1、连续分次给药，即每隔一定时间 (如一个t1/2)给予等量的药物时，血 药浓度波动地上升，经5个t1/2达Css. 当首次剂量加倍(负荷剂量)时，血药 浓度迅速达到Css.
49
问题
某病人病情危急，需立即达到稳 态浓度以控制，应如何给药
加大剂量 缩短给药间隔时间 其它方法
52
药物活性减弱或消失。
26
• 部位：肝脏 微粒体 • 主要酶系：细胞色素P450酶系统
（cytochrome P450 enzymatic system） • 临床意义：
肝药酶诱导剂 药物相互作用 肝药酶抑制剂
27
(2)催化酶：
①专一性酶：如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单 胺氧化酶、它们分别转化Ach和单胺类药物。 ②非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶 (肝药酶)。 组成：细胞色素P450，细胞色素b5和辅酶 Ⅱ(NADPH)。 功能：促进多种药物和生理代谢物的生物 转化。
吸收部位 口服 小肠粘膜 舌下 颊粘膜 直肠 直肠粘膜
新药药代动力学研究 ppt课件
* 主要药代动力学参数有： 血管给药: 提供 t1/2, Vd, CL和AUC等参数。 血管外给药: 除上述参数外, 尚应提供MRT,Cmax,
Tmax, 和F值。
课件
22
家兔静注三种剂量A1998后的药代动力学参数 (n=5)
参数
10
20
30(mg)
T1/2(h) 0.36±0.06 2.67±0.58 2.36±2.87 V(c)(L/kg) 4.40±0.57 6.11±1.36 5.39±2.40 AUC(ug·ml/h)1.13±0.24 4.46±0.96 6.14±1.19
课件
31
药物生物转化(代谢)
如原形药在体内生成大量具有药理活性代谢物, 并其 排泄总量< 50%时, 则应进行初步药物代谢试验
1. 代谢部位。
2. 代谢途径和药物代谢酶。
3. 主要代谢物M1, M2, M3…..等。
4. 如为前药, 要确定主要代谢物的化学结构, 代谢物合成, 药理活性和PK试验。
146 55.2 56.5 * 39.1*
课件
34
讨论和结论
除试验结果小结外, 应结合药效学和毒理进行分析讨论. 如:
1. 吸收规律, BA。
2. 消除动力学规律。
3. 性别, 进食及用药持续时间对药代的影响。
4. 药物蛋白结合率、组织分布亲和力和药效, 毒性 的相关性。
5. 排泄和吸收的平衡, 蓄积性。
课件
32
药酶诱导和抑制作用
1. 测定药物对肝微粒中P450总量的影响.
2. 肝微粒体酶促动力学试验(应用巳知被CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6和 3A4等药酶催化的药物进行试验) 或药 酶抗体反应试验, 研究:
药理学 4.药物代谢动力学 PPT课件
影响药物生物转化的因素
1．药酶的诱导 2．药酶的抑制 3．遗传的多态性
药物代谢酶的活性可被诱导或抑制
药酶诱导 (Induction)： 苯巴比妥、利福平，环境 污染物等
无诱导 苯巴比妥诱导
苯并芘诱导
药酶抑制 (Inhibition)： 西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药 物代谢酶被抑制。
一、药物的转运
药物的转运方式 药物的吸收、分布和排 泄本质上是药物分子在体内跨过各部位生物 膜的转运（跨膜转运）。 1. 被动转运(passive transport) 2. 主动转运(active transport) 3. 其他转运方式。
被动转运
1．被动转运 指药物自生物膜浓度高的一 侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括 简单扩散(simple diffusion)和滤过(filtration)。
四、生物利用度 bioavailability
F为血管外给药时，制剂中药物被吸收 进入体循环的程度（相对量）和速度。 (1)生物利用度的程度:
绝对生物利用度: F ＝
AUC(ev) AUC(iv)
×100％
×100%
相对生物利用度: F ＝
AUC(test)
AUC(standard)
主动转运
2．主动转运 指药物不依赖膜两侧浓度 差的转运，可以由生物膜的浓度低的向浓 度高的一侧转运，形成药物在特殊部位的 高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运 或上山转运。 少数药物和生命活动的关键离子（如 Na+、Ca２+、K+）依赖机体特有的载体转 运系统（酶或离子泵）消耗能量ATP进行 主动转运形成浓度势能。
二、药物的体内过程
(一)吸收 药物的吸收是指药物由 给药部位进入血液循环的过程。
药代动力学 ppt课件
残差法
Ba
b
消除相（b相） t
药物
中央室 Xc，Vc
Ke(k10)
k12
k21
周边室 Xp。Vp
dXc dt =-(k12+k10)Xc+k21Xp dXp dt =k12Xc- k21Xp 经拉普拉斯转换
Ct=A e- a t + B e- b t
计算药代动力学参数的程序
PCNONLIN, 3P87, 3P97, PK-BP-NI等
EH<0.3 低肝摄取药物
ppt课件
18
肝血流、药物的肝摄取ppt课比件 与药物肝清除率的关系19
利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示：
CLH
Q
fu
(Q
CLint fu CLint )
式1
Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、
CLint为内在清除率（intrinsic clearance）
一、药效学模型
优点:该能够预报最大效应的20%~80%之间的药 效强度
缺点：不能预报药物的基础效应和最大效应
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34
二．血药浓度-效应曲线的类型
1．血药浓度—效应的同步变化 效应室就在血液室
图3-15.血药浓度/效应-时间形曲线（a）
和效应-浓度关系（pbp）t课件
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2．药物效应滞后血药浓度变化
3,异速增大方程对预测解剖和重量功能 的参数结果较理想,但不能预测蛋白结合 及代谢转化过程的参数
如预测安替比林的清除率仅为其他外展 数据的1/7
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预测方法 前提条件
1，每个种属的PK均为一级动力学过程
药物代谢动力学ppt课件精选全文完整版
• 主动转运(active transport) • 易化扩散(facilitated diffusion)
●胞裂外排（exocytosis）
药物代谢动力学
跨膜转运（Membrane Transfer）
simple diffusion
carrier-mediated
active
facilitated
1. 药物理化性质； 2. 给药途径； 3. 药物剂型； 4. 影响药物从消化道内吸收的主要因素；
药物代谢动力学
1. 药物理化性质：
●分子量； ●脂溶性； ●解离度；
问题：什么样的药物容易被吸收？
药物代谢动力学
2. 给药途径
●常见的给药方式：
静脉 、吸入 、舌下和直肠、肌内注射 、皮下注射 、 口服 、皮肤
药物代谢动力学
（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）
�定义：经口鼻吸入的药物从肺泡吸收的给药方式； 肺泡上皮细胞能吸收5 µm左右微粒， 肺泡表面积大(达200m2) ，
●适用于挥发性药物和气体药物，如鼻炎喷雾剂 ；
药物代谢动力学
（三）局部用药
●完整的皮肤吸收能力差 ； �适用于脂溶性高的药或加促皮吸收的药剂，如皮康王、无极膏 。 �问题生活当中，还有哪些是局部给药？
药物代谢动力学
6）药物通过胞膜的速度受药物理化性质的影响；
�药物分子大小； �药物脂溶性； �药物解离状况；
分子量小、脂溶性高、极性小、非解离型的药物容易透过细胞膜。
药物代谢动力学
7）药物通过细胞膜的速度受环境pH的影响
� --------------离子障 ion-trapping �大多数药物为弱酸性或弱碱性；
�原则：药物解离程度脂溶性 跨膜转运 效应。
●胞裂外排（exocytosis）
药物代谢动力学
跨膜转运（Membrane Transfer）
simple diffusion
carrier-mediated
active
facilitated
1. 药物理化性质； 2. 给药途径； 3. 药物剂型； 4. 影响药物从消化道内吸收的主要因素；
药物代谢动力学
1. 药物理化性质：
●分子量； ●脂溶性； ●解离度；
问题：什么样的药物容易被吸收？
药物代谢动力学
2. 给药途径
●常见的给药方式：
静脉 、吸入 、舌下和直肠、肌内注射 、皮下注射 、 口服 、皮肤
药物代谢动力学
（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）
�定义：经口鼻吸入的药物从肺泡吸收的给药方式； 肺泡上皮细胞能吸收5 µm左右微粒， 肺泡表面积大(达200m2) ，
●适用于挥发性药物和气体药物，如鼻炎喷雾剂 ；
药物代谢动力学
（三）局部用药
●完整的皮肤吸收能力差 ； �适用于脂溶性高的药或加促皮吸收的药剂，如皮康王、无极膏 。 �问题生活当中，还有哪些是局部给药？
药物代谢动力学
6）药物通过胞膜的速度受药物理化性质的影响；
�药物分子大小； �药物脂溶性； �药物解离状况；
分子量小、脂溶性高、极性小、非解离型的药物容易透过细胞膜。
药物代谢动力学
7）药物通过细胞膜的速度受环境pH的影响
� --------------离子障 ion-trapping �大多数药物为弱酸性或弱碱性；
�原则：药物解离程度脂溶性 跨膜转运 效应。
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术指导原则(试行). 6. 新生物制品临床药代动力学研究指导原则(试行).
新药早期(先导化物)研究:
1.有效性：选择作用。 2.安全性: *肝毒性。
*三致试验。 *Q-Tc不利影响-心脏毒性。 3.药代研究: * 吸收试验- Coca-2细胞通透性试验或整体动物试验。 * P-糖蛋白转运- 药物吸收、分布和排泄相关。 * 药物代谢:
研究内容:
7. 药物生物转化（代谢）: * 代谢部位。 * 代谢方式(途径)。 * 药物代谢酶。 * 代谢产物。
8. 细胞色素P450酶(CYP)抑制和诱导作用。 9. 可能发生的药物相互作用。
药品注册中临床前药代研究的技术要求:
常用的药物含量分析方法
1. 色谱法: 1) 高压液相色谱法(HPLC)
对分析方法学研究考察
4. 精确度: 方法回收率表示。选择高、中、低 三个浓度。回收率在80-120%范围内。
5. 精密度: 用相对标准误差(RSD)表示。选择 高、中、低三个浓度, 求日内和日间精密度, 应 <10-20%。 6. 样品稳定性。
7. 质控。
试验药品
1.药品的正式名称. 2.药品的纯度、批号和来源. 3.保存条件. 4.试验用药品的配制方法, 应和药效学及
毒理学试验一致.
试验动物选择
* 两种动物: 小鼠、大鼠或兔, beagle犬或猴等。 *口服药物试验不选用家兔。 *选用动物应与药效及毒理试验一致。 *最好选用一种能多次采取血样,制成药-时曲线的动物. *试验动物数, 每个时间点不少于5个数据,雌雄各半. * 生物制品试验应选能产生相应活性动物或与人源蛋白同 源性高的动物, 如猴, 相应转基因动物等。
进行临床前药代动力学的基本要求
1.试验目的明确. 2.分析方法可靠. 3.试验设计合理. 4.试验数据科学、全面、能满足新药评
价要求. 5.实事求是总结分析试验结果,作出客观
的评价.
研究内容:
1. 建立分析方法。 2. 血药浓度经时变化: *单剂量给药试验。*多剂
量给药试验等。 3.药物吸收。 4. 蛋白结合率: 求结合型/非结合型药物比值。 5.组织分布。 6. 排泄试验: 药物从尿、粪便和胆汁排泄。
人群、病人为试验对象)
新药药代动力学研究
1. 化学药物临床前药代动力学研究技术指导 原则(试
行). 2. 速释、缓释、控释制剂临床前药代动力学研究指导
原则(试行). 3. 新生物制品临床前药代动力学技术指导原则(试行). 4. 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则(试行). 5. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技
新药药代动力学研究
药理学(Pharmacology)
药效学(Pharmacodynamics) (药理作用、作用机制和毒、副作用)
药代动力学(Pharmacokinetics) (药物吸收、分布、代谢和排泄, ADME).
新药药代动力学研究
非血管途径给药---吸收过程 |
血管给药---- 进入血液循环--分布和消除 | (代谢,排泄)
HPLC-UV HPLC-F HPLC-ECD HPLC-MSn (LC-MSn) 2) 气相色谱法(GC) GC-FID GC-NPD GC-ECD GC-MS
常用的药物含量分析方法
2. 免疫法: 放射免疫法(RIA) 酶免疫法(EMIT, ELISA等) 萤光免疫法(FIA) 萤光偏振免疫法(FPIA)
血药浓度经时变化试验目的和内容
目的: 探讨药物吸收, 分布和消除的动力学规律和特点。
试验内容: * 单剂量给药。 * 多剂量给药。 * 口服药物的绝对生物利用度。 * 进食对口服药物吸收的影响。 * 性别因素的影响。
剂量的确定和给药途径
1. 高、中、低三种剂量: * 主要参考动物药效学和毒理试验剂量 (ED50, TD50, LD50, 慢毒剂量 ), * 选择其有效剂量范围内, 高、中、低三个剂量, 高剂量不能 >最大耐受量(MTD)。
2. 给药途径应与药效学、毒理学及以后临床给药 途径一致。
1. 采样点应能反映药物吸收、平衡/分布和消除 三个时相的动力学规律。
2. 吸收相至少2个采血点.
3. 平衡相至少3个点.
4. 消除相为4-6个点. 应能反映3～5个消除半衰 期或1/10或1/20的Cmax。 5. 求得一条完整的药 – 时曲线。
3. 生物测定法: * 微生物测定法 * 靶酶或靶细胞测定法
4. 放射性同位素示踪法: 3H-, 14C-, 125I-, 131I5. 稳定同位素示踪法: 2H-, 13C-, 15N-, 18O- 等。
分析方法学研究的考察
1. 特异性: 证明测定的物质为原形药物或其活性代谢, 能排 除内源性及其他外源性物质的干扰。
2. 灵敏度: 用最低检测浓度(LLOQ)表示。通常为标准曲线 的最小浓度, 要求能测出3-5个消除t1/2或Cmax 的1/10或 1/20的血药浓度。
3. 标准曲线制备: 至少包括5个药物浓度点, 应能覆盖生物 样品的浓度范围, 不得外推。提供标准曲线性方程式和相关 系数(r >0.99)。测定不同生物样品时应提供不同生物样品 的药物标淮曲线。
浓度(μg/ml)
A1998低、中、高三种剂量药时曲线比较 8 6 4 2 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
时间(hr)
10mg/kg 20mg/kg 30mg/kg
新药早期药代研究
1. 采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研
究药物代谢途径和药酶. 2. Pቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ50酶系统及及亚型分析. 3. 整体动物试验. 4. 计算机模拟代谢物分析.
临床前（动物）药代动力学研究
目的： 1.探讨新药在动物体内的规律和特点。 2为新药研制和开发前景提供信息。 3为临床试验设计提供依据。
进入药物作用部位及其他组织 |
临床药理效应或毒性反应
新药研究、开发及上市的药代动力学研究
1. 非临床(动物) 的药代研究: *先导化合物药代研究.(筛选)
*入选化合物的药代研究.
2.临床药代动力学研究 *I期临床药代动力学研究.(以正常受试者
为试验对象) *II、III及IV临床药代动力学研究(包括特殊
新药早期(先导化物)研究:
1.有效性：选择作用。 2.安全性: *肝毒性。
*三致试验。 *Q-Tc不利影响-心脏毒性。 3.药代研究: * 吸收试验- Coca-2细胞通透性试验或整体动物试验。 * P-糖蛋白转运- 药物吸收、分布和排泄相关。 * 药物代谢:
研究内容:
7. 药物生物转化（代谢）: * 代谢部位。 * 代谢方式(途径)。 * 药物代谢酶。 * 代谢产物。
8. 细胞色素P450酶(CYP)抑制和诱导作用。 9. 可能发生的药物相互作用。
药品注册中临床前药代研究的技术要求:
常用的药物含量分析方法
1. 色谱法: 1) 高压液相色谱法(HPLC)
对分析方法学研究考察
4. 精确度: 方法回收率表示。选择高、中、低 三个浓度。回收率在80-120%范围内。
5. 精密度: 用相对标准误差(RSD)表示。选择 高、中、低三个浓度, 求日内和日间精密度, 应 <10-20%。 6. 样品稳定性。
7. 质控。
试验药品
1.药品的正式名称. 2.药品的纯度、批号和来源. 3.保存条件. 4.试验用药品的配制方法, 应和药效学及
毒理学试验一致.
试验动物选择
* 两种动物: 小鼠、大鼠或兔, beagle犬或猴等。 *口服药物试验不选用家兔。 *选用动物应与药效及毒理试验一致。 *最好选用一种能多次采取血样,制成药-时曲线的动物. *试验动物数, 每个时间点不少于5个数据,雌雄各半. * 生物制品试验应选能产生相应活性动物或与人源蛋白同 源性高的动物, 如猴, 相应转基因动物等。
进行临床前药代动力学的基本要求
1.试验目的明确. 2.分析方法可靠. 3.试验设计合理. 4.试验数据科学、全面、能满足新药评
价要求. 5.实事求是总结分析试验结果,作出客观
的评价.
研究内容:
1. 建立分析方法。 2. 血药浓度经时变化: *单剂量给药试验。*多剂
量给药试验等。 3.药物吸收。 4. 蛋白结合率: 求结合型/非结合型药物比值。 5.组织分布。 6. 排泄试验: 药物从尿、粪便和胆汁排泄。
人群、病人为试验对象)
新药药代动力学研究
1. 化学药物临床前药代动力学研究技术指导 原则(试
行). 2. 速释、缓释、控释制剂临床前药代动力学研究指导
原则(试行). 3. 新生物制品临床前药代动力学技术指导原则(试行). 4. 化学药物临床药代动力学研究技术指导原则(试行). 5. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技
新药药代动力学研究
药理学(Pharmacology)
药效学(Pharmacodynamics) (药理作用、作用机制和毒、副作用)
药代动力学(Pharmacokinetics) (药物吸收、分布、代谢和排泄, ADME).
新药药代动力学研究
非血管途径给药---吸收过程 |
血管给药---- 进入血液循环--分布和消除 | (代谢,排泄)
HPLC-UV HPLC-F HPLC-ECD HPLC-MSn (LC-MSn) 2) 气相色谱法(GC) GC-FID GC-NPD GC-ECD GC-MS
常用的药物含量分析方法
2. 免疫法: 放射免疫法(RIA) 酶免疫法(EMIT, ELISA等) 萤光免疫法(FIA) 萤光偏振免疫法(FPIA)
血药浓度经时变化试验目的和内容
目的: 探讨药物吸收, 分布和消除的动力学规律和特点。
试验内容: * 单剂量给药。 * 多剂量给药。 * 口服药物的绝对生物利用度。 * 进食对口服药物吸收的影响。 * 性别因素的影响。
剂量的确定和给药途径
1. 高、中、低三种剂量: * 主要参考动物药效学和毒理试验剂量 (ED50, TD50, LD50, 慢毒剂量 ), * 选择其有效剂量范围内, 高、中、低三个剂量, 高剂量不能 >最大耐受量(MTD)。
2. 给药途径应与药效学、毒理学及以后临床给药 途径一致。
1. 采样点应能反映药物吸收、平衡/分布和消除 三个时相的动力学规律。
2. 吸收相至少2个采血点.
3. 平衡相至少3个点.
4. 消除相为4-6个点. 应能反映3～5个消除半衰 期或1/10或1/20的Cmax。 5. 求得一条完整的药 – 时曲线。
3. 生物测定法: * 微生物测定法 * 靶酶或靶细胞测定法
4. 放射性同位素示踪法: 3H-, 14C-, 125I-, 131I5. 稳定同位素示踪法: 2H-, 13C-, 15N-, 18O- 等。
分析方法学研究的考察
1. 特异性: 证明测定的物质为原形药物或其活性代谢, 能排 除内源性及其他外源性物质的干扰。
2. 灵敏度: 用最低检测浓度(LLOQ)表示。通常为标准曲线 的最小浓度, 要求能测出3-5个消除t1/2或Cmax 的1/10或 1/20的血药浓度。
3. 标准曲线制备: 至少包括5个药物浓度点, 应能覆盖生物 样品的浓度范围, 不得外推。提供标准曲线性方程式和相关 系数(r >0.99)。测定不同生物样品时应提供不同生物样品 的药物标淮曲线。
浓度(μg/ml)
A1998低、中、高三种剂量药时曲线比较 8 6 4 2 0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
时间(hr)
10mg/kg 20mg/kg 30mg/kg
新药早期药代研究
1. 采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研
究药物代谢途径和药酶. 2. Pቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ50酶系统及及亚型分析. 3. 整体动物试验. 4. 计算机模拟代谢物分析.
临床前（动物）药代动力学研究
目的： 1.探讨新药在动物体内的规律和特点。 2为新药研制和开发前景提供信息。 3为临床试验设计提供依据。
进入药物作用部位及其他组织 |
临床药理效应或毒性反应
新药研究、开发及上市的药代动力学研究
1. 非临床(动物) 的药代研究: *先导化合物药代研究.(筛选)
*入选化合物的药代研究.
2.临床药代动力学研究 *I期临床药代动力学研究.(以正常受试者
为试验对象) *II、III及IV临床药代动力学研究(包括特殊