细胞外信号调节激酶蛋白在全脑缺血再灌注损伤后的表达及与凋亡的关系
脑缺血再灌注损伤机制PPT幻灯片
㈥一氧化氮（NO）
NO是一氧化氮合酶(NOS)催化下生成的起维持和调节血管 张力的一种自由基，其广泛分布于神经组织。
NO脑保护方面的机制有：①作用于血管平滑肌，活化鸟 氨酸环化酶产生GMP，钙依赖性钾通道开放，产生舒张血 管作用，抑制粘附分子发挥抗血小板凝聚和白细胞粘附功 能，使脑血流得以维持和改善。②通过巯基亚硝酸化及 NMDA受体变构作用，限制EAA的细胞毒性作用。③在一 定条件下消除OH，中断自由基的链式反应。
㈣炎症免疫机制
中枢神经系统可对各种损害产生完整的炎症反应。急性炎症反应在缺 血再灌注损伤所引发的继发性脑损伤中起着关键作用。脑缺血再灌注 损伤时,氧自由基和其他信使激活炎性细胞因子和致炎症酶原引起趋化 因子释放,白细胞黏附分子(选择蛋白、整合素、免疫球蛋白超基因家 族等)表达上调,从而中性粒细胞向微血管内皮细胞移动和黏附,致使中 性粒细胞在缺血脑组织中浸润引起损伤。在脑缺血再灌注损伤中,中性 粒细胞的活化和积聚在缺血再灌注损伤区神经元的损伤中扮演重要的 角色。而且,缺血后再灌注大大增加中性粒细胞在微血管中的积聚。实 验研究表明中性粒细胞的活化和积聚发生在缺血再灌注损伤后1h 内,24～48h达高峰。中性粒细胞及红细胞、纤维蛋白沉积物、血小板 的积聚能导致毛细血管的堵塞、渗漏及减少微血管血流,甚至导致缺血 区域的血液停滞现象,即所谓的再灌注后的“无复流”现象。聚集的白 细胞释放氧自由基、溶蛋白酶及细胞激动素等造成组织坏死;当中性粒 细胞迁移出血管浸润到缺血组织,通过细胞因子(肿瘤坏死因子、白介 素-1等)的释放,还可直接导致细胞毒性损伤
NO毒性方面的机制有：①与超氧阴离子形成过氧化亚硝 酸(ONOO-)，灭活线粒体MnSOD，促进大量自由基生成， 介导氧化损伤。②抑制甘油酰-3-磷酸脱氢酶、肌酸激酶、 顺乌头酸酶、NADPH-辅酶Q和琥珀酸氧化还原酶等，减 弱氧化磷酸化过程从而阻止能量合成。还可抑制核糖核酸 还原酶，引发碱基脱氨导致DNA损伤，继之活化PARS， 使细胞能量耗竭而死亡。③介导细胞凋亡。
糖尿病脑缺血再灌注大鼠海马胶质细胞凋亡研究
糖尿病脑缺血再灌注大鼠海马胶质细胞凋亡研究（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）作者：李俊君罗涛景丽马轶郭风英张建中【摘要】目的探讨糖尿病脑缺血再灌注时神经胶质细胞损伤加重的分子机制。
方法 96只成年SD大鼠随机分为4组：假手术对照组、正常血糖脑缺血组、糖尿病脑缺血组、PD98059预防糖尿病脑缺血组，每组24只。
采用链脲佐菌素诱导糖尿病，双血管闭塞联合放血法建立糖尿病大鼠全脑缺血模型，运用HE染色、TUNEL方法，研究高血糖状态下脑缺血再灌注时和使用P-ERK1/2阻断剂PD98059后海马CA4、CA2神经胶质细胞的凋亡表达状况。
结果糖尿病大鼠全脑缺血再灌注时，海马CA4、CA2区神经胶质细胞在缺血15min，再灌注1、3h凋亡细胞数量增加，高于正常血糖脑缺血组大鼠(P0.05)，使用P-ERK1/2阻断剂PD98059后，在缺血再灌注各时间点神经胶质细胞的凋亡细胞表达减少，低于糖尿病脑缺血组(P0.05)。
结论高血糖加重脑缺血再灌注时神经胶质细胞的损伤，高血糖诱导的ERK1/2磷酸化可能介导了神经胶质细胞的凋亡。
【关键词】脑缺血;再灌注;糖尿病;高血糖;神经胶质细胞;细胞外信号调节激酶1/2;大鼠实验研究证明，高血糖能够加重缺血再灌注时脑组织的损伤[1]。
缺血性脑组织损伤主要表现为两种形式，即缺血性坏死和凋亡，而凋亡是缺血脑区迟发性神经细胞死亡的主要形式[2]。
神经细胞凋亡的确切机制尚不清楚，近年来发现MAPK家族成员细胞外信号调节激酶(ERK)通路在凋亡信号转导中具有不可替代的重要作用[3]，目前研究多集中在神经元上，研究显示糖尿病脑缺血再灌注时，神经元损伤加重，神经元凋亡细胞数量增多，MAPK家族成员ERK1/2在神经元表达上调。
但是中枢神经系统的另一大类细胞-神经胶质细胞，在糖尿病脑缺血再灌注时损伤的形式、损伤的程度及其机制尚不清楚。
U0126对糖尿病全脑缺血大鼠海马区细胞外信号调节激酶1／2和Ku70表达的影响
U0126对糖尿病全脑缺血大鼠海马区细胞外信号调节激酶1／2和Ku70表达的影响糖尿病能加重脑缺血损伤，糖尿病患者中风发病率明显高于非糖尿病患者，且脑损害的严重程度、中风死亡的可能性均增加，预后较差[1-2] 。
脑缺血损伤时，脑内异常代谢可造成神经细胞DNA损伤，受损DNA可通过DNA修复酶进行修复，提高神经元的缺血耐受能力，但如果DNA修复功能减弱，则会导致基因突变，细胞发生死亡。
Ku70蛋白是细胞修复DNA依赖蛋白激酶（DNA dependent protein kinase，DNA-PK）的调节亚单位，主要参与DNA双联断裂的修复，并起到增加DNA修复的效率和修复的正确性的作用[3]。
细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK1/2）是丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）家族最重要的成员，脑缺血后ERK1/2活化，参与脑缺血性损害和修复机制[4-5]，MAPK家族信号已成为神经系统疾病发病中不同信号通路的交汇点[6-8]。
但目前脑血管疾病中有关MAPKs信号与Ku70关系的研究甚少。
本研究采用糖尿病合并全脑缺血-再灌注复合模型，观察磷酸化ERK1/2和Ku70的变化水平，并引入ERK1/2特异性抑制剂U0126进行干预，探讨二者在糖尿病加重脑缺血神经损伤中的作用，旨在为临床糖尿病加重脑缺血的防治策略提供新思路。
1 材料和方法1.1 实验动物及试剂本实验共用健康雄性Sprague-Dawlley大鼠80只，[SCXK（京）2005-0013，体质量（185±19）g]由北京维通利华实验动物中心提供；多克隆磷酸化Ku70免疫组化试剂盒购自中杉生物有限公司（北京）；抑制剂U0126购自中杉生物有限公司（北京）。
1.2 动物分组和处理SD大鼠随机（随机数字法）分为假手术组（sham operation，SO）、血糖正常全脑缺血-再灌注组（normoglycemia ischemia/reperfusion，NI/R）、糖尿病全脑缺血-再灌注组（diabetes cerebral ischemia，DCI）和DCI +ERK1/2抑制剂U0126干预组（DCI+U0126）；每组又随机平均分为缺血-再灌注1 h、6 h、24 h和48 h 时间亚组。
细胞外信号调节激酶在实验性脑缺血损伤皮层区的动态时空变化
其 作 用 机 制 。方 法 建 立 兔 大 脑 中动 脉 阻 断 （ ＡＯ） 灶 性 脑 缺 血 再 灌 注 模 型 ， 用 免 疫 组 化 检 测 Ｅ ＭＣ 局 应 ＲＫ１ 脑 在 缺 血 ２ｈ 灌 注 不 同 时 间灶 周 皮 层 的 动 态 表 达规 律 ， 再 同时 应 用 免 疫 组 化 和 流 式 细 胞 术 检 测 细 胞 凋 亡 状 态 的 动 态
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杨冀 萍 ，刘 怀军 ，张聪 敏 ，王藏海 ，刘增 品 ，李林 芳
（ 河北 医科 大 学 第 二 医 院 ，ｌ ，医 学 影 像 科 ， ，呼 吸 内科 ， 北 ２ 河 石家庄 ０００） ５ ０ ０
摘 要 ： 目的 探 讨 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶 （ ＲＫ） 局 灶 性 脑 缺 ｆ／ 灌 注 损 伤 梗 死 灶 周 皮 层 区 的动 态 时 空 变 化 及 Ｅ 在 ｉ 再 ｎ
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细胞外信号调节激酶在实验性脑缺血损伤 皮 层 区 的动态 时空 变 化
变 化 。结 果 免 疫 组 化 分 析 显 示 ， 血 ２ｈ再 灌 注 灶 周 皮 层 区 １ｈ Ｅ １表 达 开 始 增 多 ， 缺 ＲＫ ６ｈ数 目 明 显 增 多 ， ３ｄ
米诺环素对大鼠脑缺血-再灌注损伤后血脑屏障的保护机制
米诺环素对大鼠脑缺血-再灌注损伤后血脑屏障的保护机制∗陶涛;付洁;甘林望;罗华;李作孝;李小刚【摘要】目的：观察米诺环素对大鼠脑缺血-再灌注损伤(IRI)后基质金属蛋白酶-9(MMP-9)蛋白的表达及血脑屏障通透性的影响,并探讨其与p38信号通路的关系。
方法采用线栓法阻塞大脑中动脉制备大鼠局灶性脑IRI模型,将30只雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型对照组及米诺环素组(n=10)。
IRI 24 h后,采用伊文思蓝(EB)法测定缺血脑组织血脑屏障通透性的改变,Western blotting法检测MMP-9、claudin-5蛋白表达的变化及p38的磷酸化水平。
结果与假手术组比较,模型对照组血脑屏障通透性在IRI 24 h后明显增加[(4．55±0．69)μg · g-1比(0．55±0．08)μg · g-1],MMP-9蛋白表达显著升高(1．18±0．12比0．15±0．02), p38磷酸化水平上升(0．67±0．07比0．11±0．02), claudin-5蛋白表达降低(P<0．05)；与模型对照组比较,米诺环素组血脑屏障通透性[(2．82±0．46)μg·g-1比(4．55±0．69)μg·g-1],MMP-9蛋白(0．77±0．06比1．18±0．12)及p38磷酸化水平(0．36±0．04比0．67±0．07)均明显降低, claudin-5蛋白表达显著升高(P<0．05)。
结论大鼠局灶性脑IRI后,米诺环素通过调节MMP-9及claudin-5蛋白的表达而减轻血脑屏障破坏,其保护作用可能与抑制p38信号通路有关。
%Objective To investigate the effects of minocycline on the expression of matrix metalloproteinases-9 ( MMP-9) and the permeability of blood brain barrier in ischemic cortex of rats after cerebral ischemia reperfusion, and to explore the potential mechanism. Methods Thirty male Sprageue-Dawley rats were randomly divided into 3 groups: sham group, model control group and minocycline group ( n=10 each group) . The ischemia/reperfusion injury ( IRI) model was induced byligation with nylon monofilament. At 24 h after IRI, the permeability of blood brain barrier ( BBB) in peri-infarct region was evaluated by Evans Blue (EB) test. Expression of MMP-9, claudin-5 and phospholylated p38 mitogen-activated protein kinase ( MAPK) were detected by Western blotting. Results Compared to the sham group, the BBB permeability was markedly increased [(4. 55 ±0. 69) μg·g-1 vs. (0. 55 ± 0. 08) μg·g-1, P <0. 05], the expression of MMP-9 (1. 18 ± 0. 12 vs. 0. 15 ± 0. 02) and phospholylated p38 protein (0. 67 ± 0. 07 vs. 0. 11 ± 0. 02) were significantly increased (P<0. 05), and the expression of claudin-5was decreased in the model control group (P <0. 05). Compared to model control group, minocycline significantly alleviated BBB breakdown [ ( 2. 82 ± 0. 46 ) μg · g-1 vs. ( 4. 55 ± 0. 69 ) μg · g-1 ] , downregulated MMP-9 (0.77 ± 0. 06 vs. 1. 18 ± 0. 12) a nd phospholylated p38 protein expression (0.36 ± 0. 04 vs. 0. 67 ± 0. 07), promoted claudin-5 protein expression ( P<0.05 ) . Conclusion These results indicate that minocycline attenuates BBB disruption after IRI by regulating the expression of MMP-9 and claudin-5 protein, inhibition of p38 pathway may be involved in its neuroprotective effect.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2016(035)012【总页数】4页(P1303-1306)【关键词】米诺环素;缺血-再灌注,脑;基质金属蛋白酶-9;p38信号通路【作者】陶涛;付洁;甘林望;罗华;李作孝;李小刚【作者单位】泸州医学院附属医院1.神经内科;泸州医学院附属医院1.神经内科;肾病内科，泸州 646000;泸州医学院附属医院1.神经内科;泸州医学院附属医院1.神经内科;泸州医学院附属医院1.神经内科【正文语种】中文【中图分类】R978.14;R743DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2016.12.004目前脑血管病已成为我国第一位致残和死亡原因，随着人口老龄化、经济的快速发展及生活方式的变化，缺血性卒中发病率逐年上升。
低温诱导的RBM3_对各器官缺血再灌注损伤研究进展
260新医学综述2024年4月第55卷第4期低温诱导的RBM3对各器官缺血再灌注损伤研究进展孙路轩 党晓平 孙子健【摘要】缺血再灌注损伤（IRI）是一种复杂的血流动力学紊乱状态，致死率极高，且目前的治疗方法相对有限。
亚低温治疗是临床上公认的一种缓解缺血、缺氧损伤的治疗方式，尤其在脑保护中的研究较多。
多项研究表明，RNA 结合基序蛋白3（RBM3）作为一种冷应激蛋白，主要在低温诱导下产生，可促进翻译，减轻氧化应激、降低细胞凋亡率。
因此，诱导RBM3可能代表一种治疗IRI的新策略，代替亚低温治疗，减轻低温对机体的不良影响。
基于这一观点，文章对RBM3蛋白功能的最新发现进行综述，重点关注RBM3对各器官IRI相关疾病的保护作用以及未来前景，为相关研究提供新思路。
【关键词】低温；RNA结合基序蛋白3；脑缺血再灌注损伤；心缺血再灌注损伤；肝缺血再灌注损伤； 肾缺血再灌注损伤Research progress in hypothermia-induced RBM3 in ischemia-reperfusion injury of various organs Sun Luxuan△， Dang Xiaoping， Sun Zijian. △The Second Clinical Medical College of Xi’an Medical College， Xi’an 710038， ChinaCorresponding author: Dang Xiaoping， E-mail:***************【Abstract】 Ischemia-reperfusion injury （IRI） is a complex hemodynamic disorder with high mortality rates and limited treatment options. Mild hypothermia is a widely-accepted treatment method for alleviating ischemic and hypoxic injury， especially in the study of brain protection. Many studies have shown that RNA-binding motif protein 3 （RBM3）， as a cold stress protein， is mainly produced under low-temperature induction， which can promote translation， alleviate oxidative stress， and reduce cell mortality. Therefore， inducing RBM3 may represent a new strategy for treating IRI， replacing mild hypothermia and mitigating the side e ff ects of hypothermia on the body. In this study， the latest fi ndings on the function of RBM3 protein were summarized， highlighting the protective role and future prospect of RBM3 in IRI-related diseases of various organs.【Key words】 Hypothermia； RNA-binding motif protein 3； Brain ischemia-reperfusion injury；Heart ischemia-reperfusion injury； Liver ischemia-reperfusion injury； Renal ischemia-reperfusion injury缺血再灌注损伤（IRI）是指组织缺血一段时间后血流恢复时，组织损伤进一步加重、器官功能进一步恶化的综合征［1-2］。
心肌缺血／再灌注损伤与心肌细胞凋亡
心肌缺血／再灌注损伤与心肌细胞凋亡【摘要】心肌缺血/再灌注损伤的机制十分复杂。
触发和效应阶段是多种成分参与的综合作用结果,各条信号转导途径并非孤立的,而是交叉联系、立体的、错综复杂的调节网络系统。
多种不同的通路会聚于线粒体信号通路并被其整合。
【关键词】心肌缺血/再灌注损伤；心肌细胞凋亡冠脉供血不能满足心肌对能量的需要时就会发生心肌缺血。
一旦缺血存在，心肌组织不仅缺氧和代谢障碍，同时毒性代谢产物蓄积，引起缺血性损伤，如继续发展，则导致心肌死亡。
长期来人们认为细胞坏死是这种心肌死亡的唯一方式。
近年来，随着检测方法的改进，凋亡研究不断向心血管领域的拓展，目前累积的资料充分表明，心肌细胞同样存在凋亡，细胞凋亡也是缺血性心肌细胞死亡的重要方式之一[1，2]。
当前，细胞凋亡是缺血性心脏病研究的崭新的课题，具有重要的理论和潜在的临床应用价值。
1 心肌缺血/再灌注损伤与心肌细胞凋亡的发生机制1．1 氧自由基氧自由基(oxygen free radical,OFR )，是氧在还原时接受电子不足所产生的一类具有高度化学反应活性的含氧基团，是机体内氧分子的不完全代谢产物。
心肌缺血/再灌注可产生大量的氧自由基。
在生理状态下，机体需要不断地产生自由基参与正常代谢过程，多余的自由基可及时地被清除，其产生与清除处于动态平衡；活性氧有很强的氧化活性，可破坏机体氧化/还原动态平衡，造成生物大分子(核酸、蛋白质、脂质)的氧化损伤；凋亡是机体氧化损伤的后果之一[3~5]。
1．2 线粒体损伤与能量代谢障碍目前研究表明，细胞凋亡的发生与线粒体有关。
凋亡过程中线粒体的早期改变是膜通透性变化和转膜电位降低。
线粒体是细胞有氧呼吸的基地和供能场所，细胞内氧化磷酸化、能量代谢和抗活性氧化，均有赖于线粒体的功能。
细胞发生凋亡时，其线粒体的亚微结构虽基本正常，但其功能已有显著变化，从而造成ATP明显下降。
实验证明ATP明显下降可进一步引起一系列代谢异常和紊乱：①心肌缺血时，随着ATP含量的下降，细胞膜、肌浆网Ca2+-ATP酶活力，以及肌浆网钙摄取能力下降，并且不同阶段心脏依赖能量的Ca2+隔室化机制活性降低使Ca2+内流增加，并激活膜磷酶，使膜磷脂降解为溶血瞵脂，导致缺血性肌挛缩，并在此过程中产生OFR，进一步产生损害作用[6] ；②依赖ATP的细胞膜泵活性降低，膜电位改变，以及心电图ST段改变；③缺血涉及的心肌纤维收缩性降低，部分是由于酸中毒和肌钙蛋白C亲和力降低的缘故，此外，酸中毒又可直接损害细胞的超微结构；④缺血区同非缺血区形成代谢梯度，成为引发恶性心律失常的主要因素之一。
脑缺血后细胞凋亡与parp和calpain的关系和意义
ｙ－６１８２３０中文摘要脑缺血后细胞凋亡与ＰＡＲＰ和ＣａＩｐａｉｎ的关系和意义摘要目的观察多聚ＡＤＰ一核糖聚合酶（ＰＡＲＰ）与钙依赖性蛋白激酶（Ｃａｉｐａｉｎ）在脑缺血再灌流损伤中的表达以及凋亡的形态学特征，探讨ＰＡＲＰ和Ｃａｌｐａｉｌｌ在细胞凋亡中的作用。
方法成年健康雌性Ｗｉｎ＇ｔａｒ３６只大鼠，应用线栓法建立大脑中动脉闭塞再灌流模型（ＭＣＡＯ）。
随机分为假手术组和实验组。
用原位ＴＵＮＥＬ和原位杂交技术探求脑缺血后细胞凋亡发生的意义和动力学各方面的变化以及ＰＡＲＰ和Ｃａ】ｐａｉｎ在大鼠脑缺血再灌流不同时间点的表达。
结果缺血再灌流组凋亡细胞主要位于缺血周围区，坏死细胞主要集中于缺血中心区，再灌流２ｈ即出现凋亡细胞，随着再灌流时间的延长逐渐增多，至２４ｈ达高峰，２ｄ开始下降，至１４（ｔ时仍高于假手术组，各相邻时间点比较差异显著（Ｐ＜０．０５）。
缺血中心区凋亡细胞数量较少，其变化规律与缺血周围区相似，除再灌流２ｈ，７ｄ，１４ｄ外，其余各时间点无显著性差异（Ｐ＞ｏ．０５）。
ＰＡＲＰ的表达在脑缺血再灌流２ｈ、６ｈ、１２ｈ、２ｄ、３ｄ、７ｄ后神经元数皮质区与假手术组比较，相差非常显著（Ｐ＜０．０１）。
再灌流后２ｈ明显升高，６ｈ达高峰，然后下降１４ｄ降至最低点，与假手术组相比也有统计学意义（ｐ＜Ｏ．０５）。
纹状体与假手术组比较，再灌流２ｈ、６ｈ、１２ｈ、２ｄ、３ｄ、７ｄ相差非常显著（Ｐ＜０．０１）。
再灌流后２ｈ己达高峰，然后逐渐下降，１４ｄ降至最低点，不过与假手术组相比仍有统计学意义（ｐ＜Ｏ．０５）Ｃａｌｐａｉｎ的表达在脑缺血１ｈ再灌流２ｈ、６ｈ、１２ｈ、２ｄ、３ｄ、７ｄ后神经元数在皮质区与假手术组比较，相差非常显著（Ｐ＜０．０１）。
再灌流后２ｈ已达高峰，６ｈ下降，１２ｈ又明显升高，然后逐渐下降，１４ｄ降至最低点。
但１４ｄ与假手术组相比，有统计学意义（ｐ＜０．０５）。
纹状体与假手术组比较，相差非常显著（Ｐ＜０．０１）．再灌流后２ｈ明显升高，６ｈ反而下降，１２ｈ又升高至高峰，然后逐渐下降，１４ｄ降至最低点。
缺血性脑损伤中的线粒体质量控制
张巧巧 范荣珍 河北科技大学化学与制药工程学院，【摘要】缺血性脑损伤是世界范围内引起高致死率、I/R）损伤是由于缺血缺氧区域的血流再灌注引起一系列级联反应。
线粒体功能障碍一直被认为是缺血再灌注诱导的神经元死亡的标志之一。
脑缺血后线粒体从星形胶质细胞向受损伤的神经元转移会启动内源性神经保护机制，从而为神经元提供能量的支持。
本文分析讨论了线粒体在缺血性脑损伤的病理状态下的研究进展，损伤对线粒体自噬和线粒体动力学的影响，的作用以及线粒体在细胞间转移途径和机制，【关键词】缺血性脑损伤；【中图分类号】缺血性脑损伤是一种严重的神经内科系统疾病，在我国致死率是第二位的，致残率是第一位的［1］。
缺血性脑损伤的发病机制非常复杂，血管堵塞会引起细胞或者分子的损伤并伴随大量兴奋性谷氨酸的释放、钙离子的超载，造成神经炎症、神经再生和血管的重构。
美国FDA批准的药物溶栓剂阿替普酶溶栓治疗使大脑恢复血供或再灌注是治疗脑缺血最有效的方法，虽然恢复血流（再灌注）对于挽救缺血组织至关重要，但会加剧缺血区神经元结构和功能的损伤，造成缺血再灌注损伤［2］。
其它针对不同靶点的神经保护剂在临床试验阶段的失败也归因于缺血性脑损伤疾病机制的复杂和矛盾性，故寻找更好的治疗方法仍然是我们要努力的目标［3］。
线粒体最重要的功能之一是参与能量代谢［4］。
因此，线粒体提供足够的能量对于细胞的兴奋和存活至关重要。
脑缺血会引起线粒体的结构和功能损害，表现为线粒体肿胀、膜电位下降、能量合成障碍以及线粒体凋亡途径激活等，最终对细胞造成不可逆转的伤害并导致神经细胞死亡［5］。
除了基本的能量供应，线粒体还在动力学和线粒体自噬等质量控制方面起着重要作用。
线粒体功能障碍被认为是缺血再灌注损伤诱导神经元死亡的标志之一。
近年来，不同细胞类型间的细胞间线粒体转移已被广泛研究，并被认为是一种潜在的治疗方法［6］。
在这篇综述中，我们将讨论目前关于线粒体在脑缺血中治疗的进展，强调关于线粒体质量控制的关键内容以及最近关于急性缺血性脑损伤线粒体转移的途径和机制。
缺血—再灌注损伤与缺血预处理及缺血后处理的保护作用机制(一)
缺血—再灌注损伤与缺血预处理及缺血后处理的保护作用机制(一)作者：马建伟杜会博温晓竞【关键词】缺血；再灌注损伤；缺血预处理缺血是临床上最常见的症状之一，尤其是心脏缺血损伤一直是众多学者研究和关注的问题。
既往认为短暂的心肌缺血造成的心肌可逆性损伤会使之更难以耐受再次缺血损伤。
因此认为多次短暂缺血必然发生累加而导致心肌坏死。
80年代Murry1]首次在狗的实验中发现短暂的冠脉缺血可以使心脏在经历后续长期缺血时的心梗面积较单纯长期缺血时的面积明显缩小，于是提出缺血预处理的概念。
而在2003年，Zhao等2]在犬心肌缺血后再灌注前进行了3次30s的再灌注，发现冠状动脉的内皮功能较单纯长时间再灌注得到明显改善，而且心肌梗死范围也明显缩小，其保护程度与缺血预处理相似。
因而提出了缺血后处理的概念。
这两方面的发现为缺血心肌的保护开辟了新的研究领域。
1心肌的缺血-再灌注损伤1.1心肌的缺血—再灌注损伤的概念及损伤表现缺血-再灌注(ischemiareperfusion，IR)是指心肌缺血时，心肌的代谢出现障碍，从而出现一系列功能异常；缺血一定时间的心肌再重新恢复血液供应后，心肌不一定都会恢复其正常功能和结构，反而出现心肌细胞损伤加重的表现，即所谓缺血—再灌注损伤，IRI)。
这一损伤是心脏外科、冠脉搭桥术等手术期间心肌损伤的主要因素。
其损伤表现为心肌细胞的坏死、凋亡、线粒体功能障碍、脂质过氧化物增多、自由基大量生成，并导致恶性心率失常发生，左心室收缩力减弱、室内压下降等心肌功能的抑制。
1.2心肌的缺血再灌注损伤的机制尽管几十年来人们一直在进行研究，但至今其详细的机制未被阐明，根据近年来的研究其可能的机制有：1.2.1G蛋白、腺苷酸环化酶的功能异常心肌缺血时，对于G蛋白、腺苷酸环化酶活性的变化各家报道不一，有研究表明在体大鼠缺血区G蛋白含量明显降低3]，有结果表明，离体大鼠缺血区G蛋白含量无明显变化4]，也有结果表明，在体狗心肌缺血时，心肌G蛋白含量出现明显增加5]。
缺血性脑卒中信号转导通路研究进展_赵静
ＰＫＡ－ＣＲＥＢ信号转导通路，可 促 进 神 经 细 胞 的 存 活、再 生、分化等，影响脑缺 血 损 伤 后 的 突 触 可 塑 性 及 学 习 记 忆 功 能 ，在 中 枢 神 经 系 统 中 起 着 关 键 的 作 用 。 ［１３］ 研 究 发 现 ，脑 缺 血缺氧时，在海马 ＣＡ３区及齿状回未 发 现 凋 亡 细 胞 的 区 域 ， 同时检测到 ＰＫＡ－ＣＲＥＢ磷酸化的增强，推测 ＰＫＡ 具有抗细 胞凋亡 、促进细胞修复等神经保 护 作 用 。 ［１４］ 研 究 表 明 ，ＰＫＡ 的神经保护作用是在 ＰＫＡ－ＣＲＥＢ激活后，调控转录，促 早 期 表达即刻基因产 物 ｃ－ＦＯＳ、Ｂ 细 胞 淋 巴 瘤／Ｂｃｌ－２ 蛋 白 以 及 神 经营养因子，可抑制 神 经 元 的 凋 亡 和 促 进 细 胞 的 修 复，使 部 分 细 胞 在 应 激 性 损 伤 后 得 以 存 活 。 ［１５］ Ｈａｒａ等 给 ［１６］ 予 大 脑 中动脉栓塞模型大鼠预适 应 处 理 ３０ ｍｉｎ后，ＰＫＡ 可 促 使 磷 酸化的 ＣＲＥＢ 表 达 升 高，上 调 ｂｃｌ－２ 基 因 表 达，阻 断 细 胞 凋 亡，促 进 细 胞 生 存 。 Ｍｅｌｌｅｒ等 进 ［１５］ 一 步 加 入 ＣＲＥＢ 诱 饵 寡 核 苷酸，可降低 ＣＲＥＢ 与其靶基因的结合活性，降低 ＰＫＡ 活 性，使海 马 ＣＡ１ 区 神 经 元 的 细 胞 数 量 减 少。 国 内 常 丽 英 等 对 ［１７］ ＰＫＡ 信 号 通 路 在 神 经 生 长 因 子 对 缺 血 再 灌 注 大 鼠 轴突再生过程中的作用进行研究，并对大鼠脑室注射 神 经 生 长因子，应用放射免疫法检测缺血周边区脑组织环磷 酸 腺 苷 的含量，逆转录聚合 酶 链 反 应 法 检 测 生 长 相 关 蛋 白 ４３ 以 及 ＰＫＡ ｍＲＮＡ 的表达，发现 脑 组 织 生 长 相 关 蛋 白 ４３ ｍＲＮＡ 较 缺血组增加，且与环 磷 酸 腺 苷 的 含 量 增 加 相 一 致，并 呈 一 定 的剂量依赖 性。 结 果 表 明，ＰＫＡ 信 号 途 径 在 神 经 生 长 因 子 促 进 脑 缺 血 再 灌 注 后 轴 突 再 生 的 过 程 中 ，起 着 重 要 作 用 。 ４ ＪＡＫ－ＳＴＡＴ 信 号 转 导 通 路
mapk信号通路与缺血再灌注损伤关联性的研究
信号 转导 通路
缺血 再 灌注 损伤
【 章编号 】 １ ０ 文 ４—７ ８ （ Ｉ ） ５ ０ １ ２ ０ ４ ４ ２ ｏ — ２ —０ ０ ｏ １ 白合成 的抑 制剂 、缺血 ／再灌 注） 以及脂 多糖 与 Ｇ细 菌细胞 壁成分 均 可激活 ｐ ８ Ｐ ３ ＭＡ Ｋ。ｐ ８ Ｐ 的信号 途径通过控 制 多种 转录 因子 的 ３ ＭＡ Ｋ 基 因表 达活性 ． 影响 多种细 胞 因子 的产生 ， 节一 氧化氮 （ 调 ＮＯ） 和细胞 骨 架 蛋白的合 成 ， 参与 应激 条件下 细胞的 免疫调 节 、炎症反应 和细胞 凋 亡等过 程 。 １ ４ Ｅ Ｋ 信 号转导通 路 ． Ｒ ５ Ｂ ＭＫ１／Ｅ Ｋ５ Ｒ 是新近 发现的 ＭＡＰ Ｋ家族成 员 ， 目前 已确定的上 游 激酶包 括 ＭＥ 和 ＭＥ Ｋ５ ＫＫ３ 但它不被 Ｒａ－ｌ ， ｆ 激活 ， ＲＫ５ 上游 Ｅ 被 激 酶磷酸化激 活后 ， 可诱 导多种 转录 因 了如 ｅ ｊｎ － ｏ 、Ｃ ｍｙ ． － ｕ 、பைடு நூலகம் ｆｓ — ｃ 和 ＭＥ 一 Ｃ的表 达。Ｅ Ｋ５可被 生长 因 ｌ 、氧 化应激和 高渗刺 激所 Ｆ ２ Ｒ 了 激活， 可能参 与 Ｒａ 介导 的 Ｒ ｆ 非依赖 的信号 转导途 径＿１ ｓ ａ－１ １。
【 献标 识码 】Ａ 文
丝裂酶 原活化 蛋白激酶 （ ｔ ｇ ｎ ｃ ｉ ａ ｅ ｐ ｏｅｎ ｉ ａ ｅ， ｍｉｏ ｅ －ａ ｔｖ ｔ ｄ ｒ ｔ ｉ ｋ ｎ ｓ ＭＡ Ｋ 是细 胞内的一类 丝氨酸 ／苏氨酸 蛋白激酶 。ＭＡＰ 将细胞外 Ｐ ） Ｋ 信号 转导至 胞内 ， 从而 参与细 胞的生 长和分 化 、调 节细 胞周期 和细胞 凋亡 等过程 。 目前 已确定有 ４条信 号转导 通路 ， 细胞外 信号调 节蛋 即 白激酶 （ ｔ ｃ ｌ ｌｒ ｓ ｎ ｌ ｒｇ ｌｔｄ ｋｎ ｓ ， ＲＫ ／ ｐ ２／ｐ ４ ｅ ｒ ｅ ｕａ ｉ ａ — ｅ ｕａｅ ｉ ａｅ Ｅ ） ｎ ｘ ａ ｌ ｇ ｎ 通路 、Ｃ Ｊ ｎ氨基末端激 酶（—ｊｎ— Ｎ— ｔｒ ｎ ｌｋｎ ｓ ，ＮＫ） — ｕ ｃ ｕ ｅｍｉａ ｉａ ｅ Ｊ ／ 应激活化 蛋 白激酶 （ ｒｓ — ａ ｔ ａｅ ｒ ｔｉ ｉ ａｅ Ｓ Ｋ） 路 、 ｓ ｅｓ ｃｉ ｔｄ ｐ ｏｅｎ ｋ ｎ ｓ ， ＡＰ 通 ｔ ｖ ｐ８ ３ 通路和 Ｅ ＲＫ５／大丝裂 原活化 蛋 白激 酶 １ｂ ｇ （ ｉ ＭＡＰ ｋ ｎ ｓ ， ｉ ａ ｅ Ｂ ＭＫ１通路 ， ） 前三者 均由相邻 的苏氯酸 （ ｈ ）Ｉ Ｔ ｒ Ｉ ￣ 酪氨酸 （ ｙ ） 基双磷 Ｔ ｒ残 酸化而激 活 ， 介导 细胞生长 、发 育、分化及死 亡全过程 。ＭＡ Ｋ信 可 Ｐ 号转导通路能 被多种刺激信 号 ， 如生 长因 予、炎症 因子 、压力等激 活 ， 进 而产生一 系列的磷酸化级联 反应 ， 活化一些转 录因子 ， 在细胞 因子 表 达和 凋亡 中发挥作 用。本 文结合 国内外研 究进展 ， 就 ＭＡＰＫｓ 拟 信号 转导 通路在 缺血再 灌注 损伤在 不同器 官的表现 展开 讨沦 。
Fas／FasL系统与脑缺血再灌注损伤相关性的研究进展
Fas／FasL系统与脑缺血再灌注损伤相关性的研究进展Fas/FasL系统在中枢神经系统中具有双向调节性：在未损伤的大脑内处于免疫抑制状态；在脑缺血再灌注发生后，以介导细胞凋亡、引发炎性反应的形式，致使脑组织坏死，因此，对Fas/FasL系统的进一步研究对治疗缺血性脑病有重要意义。
标签：Fas/FasL；脑缺血再灌注；细胞凋亡；炎性反应Fsa/FasL系统是人体自身耐受的参与者、细胞凋亡的诱导者、免疫应答的控制者[1-2]。
已有大量的证据证实Fas/FasL系统在大脑的发育、神经系统疾病的发病机制中扮演着重要的角色。
近年来，开展对脑缺血再灌注模型Fas/FasL系统介导细胞凋亡信号转导途径及促进炎症反应的研究取得了不少新进展，现综述如下。
1 Fas/FasL的分布及结构Fas是肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）/神经生长因子（Nerve growth factor，NGF）受体家族中的重要成员。
1989年，由日本Yonehara等科学家发现，一个未知分子表达于髓样细胞、T淋巴细胞和成纤维细胞表面并可以被单克隆抗体所识别，诱导人类的多种细胞系发生凋亡，这种未知分子被命名为Fas[3]。
在体内散布于各种组织细胞中，主要有胸腺细胞、外周活化T、B淋巴细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、成纤维细胞等。
其由319个氨基酸残基组合而成为相对分子质量约45kd的受体，分为胞浆区、胞外区和穿膜区三个区域。
在胞浆区内有一段氨基酸序列，高度同源于肿瘤坏死因子受体的胞浆区，诱发程序性细胞死亡，名为死亡域（death domain，DD），是Fas的天然配体与Fas抗原结合并介导细胞凋亡的部位。
在体内作为Fas的天然配体的FasL（Fas ligand）属于TNF家族[4]，与Fas 特异性结合。
1993年，由Suda等科学家从CTL杂交瘤衍生的细胞系PC60-d10S 细胞系中成功克隆。
主要表达于眼、大脑、睾丸、胎盘等组织。
硫化氢治疗脑缺血再灌注损伤的研究进展
・综述・ 硫化氢治疗脑缺血再灌注损伤的研究进展张翀余丹【摘要】硫化氢既是一种内源性气体信号分子，又是神经保护剂。
缺血再灌注是脑血管疾病，尤其是脑梗死病理过程中重要的一环，它会加重脑损害。
近十几年来，研究者们对硫化氢的生理作用研究得如火如荼。
部分研究发现：硫化氢可以通过多种途径减轻脑缺血再灌注损伤，本文对硫化氢治疗脑缺血再灌注损伤的相关机制进行了综述。
【关键词】 硫化氢； 脑缺血再灌注； 抗炎； 抗氧化应激； 抗凋亡Progress of hydrogen sulfide in cerebral ischemia-reperfusion injury Zhang Chong, Yu Dan.Department of Neurology, Affiliated of Haikou Hospital of Xiangya Medical College of Central SouthUniversity, Haikou 570208, ChinaCorresponding author: Yu Dan, Email: yudanyuyue@【Abstract】Hydrogen sulfide (H2S) is an endogenous gaseous signal molecule and neuroprotectant.Ischemia-reperfusion is a vital element during the pathological process of cerebrovascular diseases,especially the cerebral infarction. In recent years, researchers pay much attention to the physiological roleof H2S. Some studies indicate that H2S is able to attenuate cerebral ischemia-reperfusion injury throughmultiple pathway. This review focused on mechanisms of H2S treating cerebral ischemia-reperfusioninjury.【Key words】 Hydrogen sulfide;Ischemia-reperfusion;Anti-inflammation;Resistance tooxidative stress;Anti-apoptosis缺血性脑卒中是世界公认的高致残率和高致死率的疾病，其约占全部脑卒中的80%。
β极低密度脂蛋白经细胞外信号调节激酶信号途径诱导其受体表达上调
β极低密度脂蛋白经细胞外信号调节激酶信号途径诱导其受体表达上调王燕;冯友梅;屈伸;吴凡;宗义强【期刊名称】《中国动脉硬化杂志》【年(卷),期】2004(12)3【摘要】为探讨β极低密度脂蛋白诱导极低密度脂蛋白受体表达上调的信号转导途径及其对巨噬细胞胞内脂质堆积的影响,采用Western方法检测β极低密度脂蛋白温育后巨噬细胞内的细胞外信号调节激酶活性,在体外培养的巨噬细胞中加入不同信号途径关键激酶的抑制剂,观察各信号途径对受体调控的阻断效应,测定胞内胆固醇和甘油三酯的含量,观察泡沫细胞的形成。
结果发现,β极低密度脂蛋白以蛋白激酶C依赖的方式激活巨噬细胞中的细胞外信号调节激酶1/2活性。
细胞外信号调节激酶1/2抑制剂和蛋白激酶C抑制剂可显著阻断β极低密度脂蛋白诱导巨噬细胞极低密度脂蛋白受体转录的效应,而P38抑制剂和蛋白激酶C激动剂对β极低密度脂蛋白诱导极低密度脂蛋白受体表达上调无明显影响。
细胞外信号调节激酶1/2抑制剂可抑制β极低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞内胆固醇和甘油三酯含量升高。
上述结果表明,蛋白激酶C依赖的细胞外信号调节激酶1/2信号级联可能是介导β极低密度脂蛋白诱导极低密度脂蛋白受体表达上调的主要信号转导途径,特异地抑制此信号途径可抑制β极低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞胞内脂质堆积。
【总页数】4页(P267-270)【关键词】医用生物化学;动脉粥样硬化;极低密度脂蛋白受体;β极低密度脂蛋白;信号转导;细胞外;信号调节激酶1/2;脂质堆积【作者】王燕;冯友梅;屈伸;吴凡;宗义强【作者单位】华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学系【正文语种】中文【中图分类】R392【相关文献】1.细胞外信号调节蛋白激酶5/凋亡调节蛋白信号途径在低温诱导心肌细胞损伤及凋亡中的调控作用 [J], 王耀晟;程晓曙;洪葵;吴宗贵;李毅刚2.丙泊酚通过上调纤维细胞生长因子的表达激活磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B和磷酸化细胞外信号调节激酶1/2信号通路抑制体外培养神经元缺血/再灌注损伤 [J], 周国强;巩晓洁;傅蕊;周晓东3.外源性组织型纤溶酶原激活物通过细胞外信号调节激酶途径上调血管内皮细胞生长因子的表达 [J], 段鹏飞;吴浩荣;李晓强4.痹肿消汤干预胶原诱导关节炎模型大鼠关节滑膜组织细胞外信号调节激酶1/2及细胞外信号调节激酶5的表达 [J], 徐则林;梁清华;陈疆;熊新贵;郭亚静;肖玉美5.胍丁胺抑制炎性疼痛诱导脊髓磷酸化细胞外信号调节激酶表达上调 [J], 秦晓辉;吴宁;苏瑞斌;张宏;李锦因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
急性脑缺血再灌注大鼠海马CA1区细胞凋亡与β-catenin、GSK-3β蛋白表达的关系
经元死亡的主要形式 。Ｗｎ 信号通路在许多生理 ｔ 过 程 中发挥 重要作 用 ， 与 多种 细 胞 发 育 和细 胞 死 参 亡调节 。目前 ， 关于 Ｗｎ 信号通路 的关键信号分 ｔ
基金项 目： 河北 省医学 科学研 究重点课题 （０ １５ １ 。 ２ １０ ３ ） 通讯作者 ： 斌 刘
１２ ５ Ｂｃ ｅｉ、 Ｓ －￣蛋 白表 达 量 检 测 ． ． －￣ ｎｎ Ｇ Ｋ３ 采 用 Ｗｅｔｒ ｌｔｎ ｓ ｎｂｏｉｇ蛋 白印 记 法 检 测 ｐｃｔ ｉ、 Ｓ ３ ｅ ｔ ．ａ ｎｎ Ｇ Ｋ．ｐ ｅ
３ ａｅｉ ｐｏ ｉ ｅ ｉ ｒａｅ ， ｕ ｏ ｉｇｎ ｉ ｉｃ ｔ ｉｅｅｃ Ｐ＞０ ０ ） ｈ ｘ ｒｓｉ ｓｏ Ｓ －１ ｐｏ ｉ １ｃｔｎ ｒｔ ｎｗ ｒ ｃｅｓｄ ｂ ｔ ｈｗｎ ｏｓ ｎ ｉ ｎ ｄｆ ｒｎｅ（ － ｎ ｅ ｅｎ ｓ ｇ ｆａ ｆ ． ５ ．Ｔ ｅｅｐｅｓ ｎ ｆ Ｋ ３ ｒｔ ｎ ｏ Ｇ ３ ｅ
ｗ ｒ ｄ ｙａ ｔ ｌ ｍ ｎ ｌｉ ｍ ｎ ｅ ｏ ．Ｃ ｌ ａ ｏ ｔｓ ａ ｅｅｅ ｙＴ Ｎ Ｌ ｍ ｔｏ ， ｈ ｘ ｒｓ ｏ ｓ ｆ３ｃｔｎｎ ｅｅｍａ ｅｂ ｎｉ ｒ ｕ ｉａ ｆａ ｅ ｔ ｔ ｄ ｅ ｐ ｐｏｉ ｗ ｓ ｔｃｄｂ Ｕ Ｅ ｅ ｄ ｔｅｅｐ ｅｓ ｎ ［ ａ ｉ ｎａ ｌ ｍ ｈ ｌ ｓ ｄ ｈ ｉ ｏ － ｅ
ｉ ｏｐ（ ｌ ＜ ． １ ，ｔ ｘ ｒ ｓ ｎ ｆ Ｓ 一Ｂｐｏｅ ｅｅｏｖｏｓ ｃ ａｅ （ ｎＩ ｇ ｕ ａ ０ Ｏ ） ｈ ｅｐｅ ｉ ｓ Ｋ ３ ｒ ｉ ｗ ｒ ｂｉｕｌ ｉ ｒ ｓｄ Ｐ＜０ ０ ） ｔｅｅｐｅｓ ｎ ｆ Ｒｒ ｌＰ ｅ ｓｏ ｏＧ ｔｎ ｙｎ ｅ ． １ ， ｈ ｘ ｒｓ ｏｓｏ ｉ
３ ， Ｉ Ｏ只 脑 Ｒ组又分为 Ｉ Ｒ后 ３ ６２ 、８ ７ 、 、４４ 、２ｈ各 ６只 ， 采用线栓法制作大 鼠大脑 中动脉缺血再灌 注模型 。应用 原位
mapk信号通路与缺血再灌注损伤关联性的研究mapk信号通路图
《mapk信号通路与缺血再灌注损伤关联性的研究:mapk信号通路图》摘要：丝裂酶原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，MAPK信号转导通路能被多种刺激信号，如生长因子、炎症因子、压力等激活，进而产生一系列的磷酸化级联反应，活化一些转录因子，在细胞因子表达和凋亡中发挥作用，本文结合国内外研究进展，拟就MAPKs信号转导通路在缺血再灌注损伤在不同器官的表现展开讨论丝裂酶原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。
MAPK将细胞外信号转导至胞内，从而参与细胞的生长和分化、调节细胞周期和细胞凋亡等过程。
目前已确定有4条信号转导通路，即细胞外信号调节蛋白激酶(extracelluiar signal―regulated kinase，ERK)／pn2／pn4通路、c―Jun氨基末端激酶(c-jun―N―terminal kinase，JNK)／应激活化蛋白激酶(stress―activa ted protein kinase，SAPK)通路、p38通路和ERK5／大丝裂原活化蛋白激酶l(big MAP kinase，BMKI)通路，前三者均由相邻的苏氨酸(Thr)和酪氨酸(Tyr)残基双磷酸化而激活，可介导细胞生长、发育、分化及死亡全过程。
MAPK信号转导通路能被多种刺激信号，如生长因子、炎症因子、压力等激活，进而产生一系列的磷酸化级联反应，活化一些转录因子，在细胞因子表达和凋亡中发挥作用。
本文结合国内外研究进展，拟就MAPKs信号转导通路在缺血再灌注损伤在不同器官的表现展开讨论。
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FKBP51在全脑缺血再灌注损伤中的作用
FKBP51在全脑缺血再灌注损伤中的作用王凯;张风玉;魏秀娥;荣良群【摘要】Objective To explore the action mechanism of FKBP51 in the global cerebral ischemia/reperfusion injury.Method Pulsinelli-Brierley four-vessel occlusion method was used to establish a global cerebral ischemia model and western blot was applied for the analysis .The rats were randomly divided into sham group ,ischemia/reperfusion group,solvent control group and treatment group .Results FKBP51 was expressed in the cerebral tissue of the rats to some extent and down-regulating the FKBP51 expression could promote the phosphorylation of surviving Akt.Conclusion FKBP51 may be involved in the cerebral ischemia injury and also in the inhibition of PKB/Akt signal pathway that leads to the neuronal damage induced by cerebral ischemia /reperfusion,which may be one of mechanisms through which the neuron survival can be inhibited in the process of cerebral ischemia /reperfusion injury.% 目的探讨FKBP51在全脑缺血再灌注损伤中的作用机制.方法采用四血管动脉阻塞(4-V0)大鼠全脑缺血模型，应用免疫印迹进行分析，将实验大鼠随机分成假手术组(Sham组)、缺血/复灌组(Ir组)、溶剂对照组(TE buffer组)和给药组(FKBP51的反义寡核苷酸AS.ODN组及MS.ODN组).结果 FKBP51在大鼠脑组织中有所表达，下调FKBP51表达后促细胞存活蛋白Akt磷酸化增强.结论FKBP51参与了脑缺血损伤，同时参与了抑制PKB/Akt信号通路，从而导致脑缺血复灌后神经元的损伤.FKBP51是脑缺血再灌注损伤过程中抑制神经元存活的机制之一.【期刊名称】《北华大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2013(000)002【总页数】4页(P168-171)【关键词】FKBP51;PHLPP;Akt;反义寡核苷酸【作者】王凯;张风玉;魏秀娥;荣良群【作者单位】徐州医学院研究生学院，江苏徐州221002;徐州医学院研究生学院，江苏徐州 221002;徐州医学院第二附属医院，江苏徐州 221002;徐州医学院第二附属医院，江苏徐州 221002【正文语种】中文【中图分类】R741脑缺血损伤的机制较复杂［1-2］．缺血后脑组织由于血液供应中断，氧及葡萄糖供给缺乏，能量耗竭，从而诱发一系列的细胞内代谢异常，最终导致神经元的坏死或凋亡．近年来，细胞凋亡在脑缺血性损伤发生机制中的作用逐渐被重视．丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine kinase，Akt)信号转导通路是参与阻止神经元死亡和促进细胞存活的重要信号转导通路［3］．针对胰腺癌和乳腺癌的研究发现:FKBP51可作为一种支架蛋白促进PHLPP和AKT的结合，进而促进 PHLPP介导的AKTSer473位点的去磷酸化，下调FKBP51蛋白水平，减少了 PHLPP和AKT结合，进而降低了对AKT的去磷酸化作用但是其对全脑缺血所致的神经元损伤的作用目前鲜见报道．本实验采用四血管动脉阻塞(4-VO)［5］大鼠全脑缺血模型，应用免疫印迹检测FKBP51蛋白表达及对Akt蛋白表达和磷酸化水平的影响，并阐明其对急性脑卒中的具体作用机制．1 材料和方法1．1 实验动物SD雄性清洁级大鼠，体质量220～250 g，购于徐州医学院实验动物中心．1．2 主要药品与试剂FKBP51(H-100):Sc-19983，Akt1/2/3(H-136):Sc-8312(美国Santa Cruz公司)，反义寡核苷酸(上海生工股份有限公司)．1．3 动物模型制备及给药方式将体质量220～250 g清洁级SD大鼠(72只)随机分成假手术组(6只)、缺血/复灌组(分为0，15，30 min、1，3，6 h、1，3 d 8 个亚组，每个亚组 6只)、溶剂对照组(6只)和给药组(AS．ODN组和MS．ODN组2个亚组，每组6只)．建模前，给药组和溶剂对照组需要进行侧脑室注射．SD大鼠麻醉后固定于鼠脑立体定位仪上，使颅骨保持水平位置．消毒皮肤，切开头皮暴露颅骨，并用30%H2O2烧灼暴露前囟点．定位左侧脑室，前囟后0．8 mm，旁开1．5 mm，在颅骨表面向下 3．5 mm处用1．5 mm针头钻孔，用微量注射器回抽脑脊液，以鉴定位置的正确性．AS．ODN 10 nmol或者 MS．ODN 10 nmol溶于10 μLTEbuffer中，侧脑室连续注射3 d，1次/d，10 μL/次，30 min 内注射完，留针15 min，缝合手术切口．溶剂对照组则注射等浓度等体积的TE buffer．FKBP51的AS．ODNs序列为:5’ATTCTCCGGATAATGCCTG 3’;MS．ODNs 序列为5’TTGGAACAATAAGGAGTAT 3’．给药组和溶剂对照组完成侧脑室注射后，各组均采用大鼠四血管动脉结扎模型．首先，以20%水合氯醛(300～350 mg/kg)腹腔注射麻醉SD大鼠，分离双侧颈总动脉，并电凝椎动脉．24 h后，动物于清醒状态下结扎双侧颈总动脉，使全脑缺血15 min，缺血时保持其直肠温度36．5 ～37．5 ℃．以缺血动物体征表现判断缺血模型的可靠性，即意识丧失，眼球苍白．假手术组仅不结扎双侧颈总动脉，其他处理同实验组．1．4 样品制备各组分别快速断头取脑，分离双侧海马，沿海马裂将其CA1，CA3/DG部分分离出来，置－80℃冰箱中冻存备用．以下操作均在冰水浴中进行，从－80℃冰箱中取出海马加匀浆液放入EP管中，用Teflon匀浆器高速匀浆(10 s×6次)，12 000 g×10 min于4℃离心，小心留取上清液．采用考马斯亮蓝方法测定上清液中蛋白浓度，根据免疫印迹的要求分装并处理蛋白，立即使用或置－80℃冰箱待用．1．5 免疫印迹取处理后的蛋白样品各100 μg，上样，经7%SDS-PAGE分离胶电泳后，以半干转法电转至硝酸纤维素膜(NC膜)上，将NC膜置封闭液中室温孵育2 h后，加入一抗工作液，4℃孵育4 h或过夜．Washing buffer洗膜(5 min×3)后，加入荧光标记二抗工作液，室温孵育1 h，Washing buffer洗膜(5 min×3)，水洗，将NC 膜应用Odyssey双色红外激光成像系统扫描，扫描膜上显色条带，采用Image-J 软件进行分析处理．1．6 统计学处理所有数据以均数±标准差(±s)表示，采用SPSS 13．0统计软件进行统计学处理．组间比较采用最小显著差(LSD)，以P＜0．05为差异具有统计学意义．2 结果图1 大鼠缺血再灌注不同时间点FKBP51蛋白的表达水平Fig．1 The expression of FKBP51 at different time points of ischemia/irrigation2．1 大鼠缺血再灌注不同时间点FKBP51蛋白的表达水平图1可见各个时间点在SD大鼠海马组织中FKBP51蛋白均有表达，且不同时间点之间的差异无统计学意义(P＞0．05)．如图1所示(a．大鼠缺血再灌注不同时间点FKBP51的免疫印迹结果．b．大鼠缺血再灌注不同时间点FKBP51表达水平的定量分析)．2．2 侧脑室注射 FKBP51反义寡核苷酸后对FKBP51蛋白表达水平的影响FKBP51蛋白的表达在AS．ODN组最低，与其余各组之间的差异均有统计学意义(P＜0．05)，而Sham组、TE组和MS．ODN组之间差异无统计学意义．说明侧脑室注射FKBP51的反义寡核苷酸后抑制了FKBP51蛋白的表达．如图2所示(a．侧脑室注射FKBP51反义寡核苷酸后FKBP51免疫印迹的结果;b．侧脑室注射FKBP51反义寡核苷酸后FKBP51蛋白表达的定量分析柱状图．与Sham组比较:*P ＜0．05;与MS．ODN 组比较:#P ＜0．05)．图2 侧脑室注射FKBP51的反义寡核苷酸后FKBP51蛋白表达水平的影响Fig．2 The expression of FKBP51 after the injection of antisense oligonucleotides of FKBP51 in the lateral ventricle2．3 侧脑室注射FKBP51反义寡核苷酸对缺血/复灌6 h海马CA1区Akt磷酸化的影响各组Akt表达差异均无统计学意义(P＞0．05)，Sham 组表达的 p-Akt最多;Ir6 h 组、TE组和FKBP51 MS．ODN组之间差异无统计学意义;FKBP51 AS．ODN组对比其余各组的差异均有统计学意义(P＜0．05)．说明FKBP51的反义寡核苷酸促进了缺血/复灌6 h时海马CA1区Akt磷酸化．如图3所示(a．侧脑室注射FKBP51反义寡核苷酸后对缺血/复灌6 h海马CA1区磷酸化Akt的免疫印迹结果;b;侧脑室注射FKBP51反义寡核苷酸后对缺血/复灌6 h大鼠海马CA1区Akt 的磷酸化水平的定量分析．与Sham组比较:*P＜0．05;与MS．ODN组比较:#P ＜0．05)．图3 侧脑室注射FKBP51反义寡核苷酸后对缺血/复灌6 h海马CA1区磷酸化Akt 的影响Fig．3 The effect of Akt phosphorylation in hippocampal CA1 ofischemia/irrigation 6 h after injection of antisense oligonucleotides of FKBP51 in the lateral ventricle3 讨论急性脑缺血的病理生理学机制主要与兴奋性氨基酸、细胞内钙超载、炎症反应和氧自由基生成等因素有关．近年来的研究表明:Akt/PKB信号转导通路与急性脑缺血后细胞损伤有关．脑缺血刺激会打破生理状态下PBK/Akt通路转导信号的平衡［6］，导致神经元凋亡．在正常的非缺血状态下，脑组织中也存在着磷酸化形式的Akt蛋白．许多研究表明:无论是体内还是体外缺血、局灶性还是全脑缺血动物模型，均发现缺血后p-Akt水平发生改变．Noshlita等［7］发现:小鼠大脑中动脉闭塞1 h再灌注后，梗死灶p-Akt开始减少，并持续到24 h后;而梗死灶周围(即缺血半暗带)再灌注4 h后p-Akt则明显增加，24 h后减少．针对胰腺癌和乳腺癌的研究揭示了一条重要的信号机制，该研究显示:FKBP5l与AKT之间存在着密切的关系，AKT的磷酸化可激活此激酶，相反的，AKT的去磷酸化可使该蛋白激酶失活，FKBP51对Akt有负性调节作用［4］．本实验研究也发现FBPK51抑制了Akt的磷酸化．人类首次在HeLa细胞DNA文库中克隆出的FKBP51蛋白(FK506结合蛋白，也被称为FKBP5)，是分子量为51 kDa的FK506结合蛋白，也是亲免蛋白家族(FKBPs)成员之一，在细胞的免疫调节和蛋白折叠、运输过程中起重要作用，在PKB/Akt通路介导的细胞存活机制中同样也起着很重要的作用［4］．本研究通过免疫印迹方法证实了FKBP51在脑组织中有表达．以往的观点认为，FKBP51多表达于肾脏、肝脏、胰腺等组织［8］，在脑组织中表达很少［9-10］，但对抗抑郁药的研究中却发现，其在海马和大脑皮质中亦有一定水平的表达，且参与调节了抑郁症中受体的活性［11-14］．本实验证实了FKBP51可能通过抑制脑缺血损伤后Akt介导的细胞存活通路来对神经元的存活起到抑制作用．随着对PKB/Akt信号转导通路研究的深入和针对这一信号通路的激活剂或抑制剂的发现，FKBP51的反义寡核苷酸可以有效地抑制FKBP51的表达，并能促进Akt的磷酸化，进而提高神经细胞的存活，为临床治疗急性缺血性脑卒中提供了一个新的理论依据和新思路．参考文献:【相关文献】［1］ Fukunaga K，Kawano T．Akt is a Molecular Target for Signal Transduction Therapy in Brain Ischemia Insult［J］．Pharmacol Sci，2003，92(4):317-327．［2］ Janardhan V，Qureshi A I．Mechanisms of Ischemic Brain Injury［J］．Curr Cardiol Rep，2004，6(2):117-123．［3］ Djordjevic S，DriscollP C．StructuralInsightInto SubstrateSpecificity and Regulatory Mechanismsof Phosphoinositide 3-Kinases［J］．Trends Biochem Sci，2002，27(8):426-432．［4］ Pei H，Li L，Fridley B L，et al．FKBP51 Affects Cancer Cell Response to Chemotherapy by Negatively Regulating Akt［J］．Cancer Cell，2009，l6(3):259-266．［5］ Pulsinelli W A，Brierley J B．A New Model of Bilateral Hemispheric Ischemia in the Unanesthetized Rat［J］．Stroke，1979，10(3):267-272．［6］ Zhao H，Sapolsky R M，Steinberg G K．Phosphoinositide-Neuronal Survival after Stroke［J］．Mol Neurobiol，2006，34(3):249-270．［7］ Noshita N，Lewén A，Sugawara T，et al．Evidence of Phosphorylation ofAktand NeuronalSurvivalafter Transient Focal Cerebral Ischemia in Mice［J］．J Cereb Blood Flow Metab，2001，21(12):1442-1450．［8］ Baughman G，Wiederrecht G J，Chang F，et al．Tissue Distribution and Abundance of Human FKBP51，and FK506-bindingProtein thatCan MediateCalcineurin Inhibition［J］．Biochem Biophys Res Commun，1997，232(2):437-443．［9］ Nair S C，Rimerman R A，Toran E J，et al．Molecular Cloning ofHuman FKBP51 and Comparisons of Immunophilin Interactions with Hsp90 and Progesterone Receptor ［J］．Mol 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ｎｓ ｄ ｐ ｔ ｎ ｏ ｈ ｅ ｅａｓｆ—ｅ ｅｃｓａｅ Ｊ Ｐ ｙｈ ｉｇａ ｅｅａ ａ ｔ ｉ ｆｔｅ ｇ ｎｒ ｅ ａｏ ｌ ｉ ｆ ａｙｃ ｌ【 ｓｃｏｏｉ ， Ｊ．
１ ９ ，８ ３ ： ４—１ １ ９５３ （ ）１ ７ ８．
［］ 作 记 ． 为 医 学 量 表 手 册 ［］ ３张 行 Ｊ ．中 国行 为 医学 科 学 ，０ １ ２０
（ 刊 ）５ 特 ：５—５ ，７ — １３，８ — １６ ９ １２ ７ １５ ８ ．
程 中， 受着沉重的经济 、 承 心理 、 体 的 负 担 有 关 。 身
护 ， 挥 抗 凋亡 作 用 。 发
关 键 词 ： 缺 血 再 灌 注损 伤 ； Ｒ 凋 亡 脑 Ｅ Ｋ； 中 图 分 类 号 ： ６８２ Ｒ ９ ． 文 献 标 识 码 ： Ｂ 文章 编 号 ：０ ６—０ ７ （ ０ ０ １ １０ ９ ９ ２ １ ）５—０ ０ １ ３—０ ２
Ａ ｓｒｃ ： ￣ ｅ ｖ ： ｏｓ ｄ ｅｒ ａ ｏ ｓｉ ｂｔｅ ｎｅｐｅｓ ｎｏ Ｐ—Ｅ Ｋ ｗ ｔ ｃｌ ａｏ ｔ ｉ ａ ｄｃｌ ａ ｐ ｓ ． ｅ ｏ ｓ ６ ｅｌ ｙｍ ｅ ｂ ｔ ｔ Ｏ ｅｆ ｅ Ｔ ｔ ｙｔ ｌ ｉ ｈｐ ｅ ｅ ｒｓ ｏ ｆ ａ ｉ ｕ ｈ ｅ ｔｎ ｗ ｘ ｉ Ｒ ｉ ｅ ｐ ｐ ｓ ｎ ｌ ｐ ｔ ｉ Ｍ ｔ ｄ ： ０ｈａｔ ａ ｈ ｌ ｏｓ ｅ ｅ ｏ ｓ ｈ ｈ ｌ
分差异有统计学意义 。 ２３ 脑 卒 中照 顾 者 不 同 自我 效 能 感 与卒 中 ： 表 ２ ． 见 。
表 ２ 患 者 生 活 能 力 的相 关 性 （） ｒ
积 极 帮 助卒 中患 者 提 进 行 功 能 锻 炼 ， 高 患 者 的 生 活 质 量 ， 提 减 轻 照顾 者 的 照顾 压 力 ； 次 应 增 加 对 照 顾 者 的 社 会 支 持 ， 效 其 有 地 从各 个方 面 减 轻 照 顾 者 的 负 担 。通 过 改 善 照 顾 者 的 社 会 支 持 度 和 加 强 卒 中 患者 功 能 康 复 指 导 ， 一 定 程 度 上 提 高 照顾 者 在
时 较强 的 自信心 来 体 现 ， 而 使 照顾 者 体 验 到 较 少 的 心 理 应 激 从
以 及 面对 问题 时 积 极 去 面 对 。 照顾 者 护 理 得 当 可 延 缓 患 者 病 情 的 进 展 ， 少 并 发 症 ， 则 会 加 重 病 情 。因 此 ， 庭 、 区 、 减 否 家 社 社
细胞 外信 号调 节 激酶 蛋 白在 全脑 缺 血再 灌 注损伤 后 的表 达及 与凋 亡的关 系
吴 献 伟 杨 华 吴丽 薛荣亮
摘 要 ： 目的 ： Ｒ Ｅ Ｋ蛋 白的 表 达 与 细 胞 凋 亡 的 关 系来探 讨 Ｅ Ｋ通 路 在 脑 缺 血 再 灌 注 损 伤 中的 作 用。 方 法 ： 康 雄 性 ｓ Ｒ 健 Ｄ大 鼠 ６ ０只 ， 随机 分 为 两 组 ， 用 ４一Ｖ 采 Ｏ法 建 立 全 脑 缺 血再 灌 注 模 型 ， 脑 组 织 切 片 进 行 Ｈ 将 Ｅ染 色、 疫 组 化 染 色和 Ｔ Ｎ Ｌ检 测 。 结 果 ： Ｒ 组 免 ＵＥ Ｉ Ｅ Ｋ在 海 马 Ｃ １区锥 体 细 胞 未 见 表 达 ，Ａ Ｒ Ａ Ｃ ３区 于再 灌 注后 ２ 有 弱表 达 ， ｈ 于再 灌 注 ６ ｈ达 高峰 后 逐 渐 下降 ， 再 灌 注后 ４ｈ未 见 表 达 ； 至 ８ Ｉ Ｒ组 中 Ｃ １区 ２ Ａ ｈ即有 散 在 的 凋 亡 细胞 ，４ 一４ｈ达 峰 值 ， 论 ：Ｒ ２ｈ ８ 结 Ｅ Ｋ信 号 转 导 通 路 在 脑 缺 血 再 灌 注 中 参 与 了 缺 血 后 神 经 元 的 保
ＳＤ Ｒａｓｗｅｅ ｄｖｄ ｄ ｉ ｏ３ ｇｏ ｐ ａ ｄ ｍｌ ｔ ｒ ｉｉｅ ｎｔ ｒ ｕ ｓｒ ｎ ｏ ｙ．ｇｏ ａ ｅｅ ｒｌｉｃ ｅ ａ ｅ ｅｆ ｓｏ ｄｅ ｓｐ ｏ ｕｃ ｄ ｂ 一 ＶＯ ｍｅｈ ．ＨＥ ｔｉｉｇ ， ｌｂ ｃ ｒ ｂ ａ ｓ ｈ ｍｉ／ｒｐ ｒｕ ｉｎ ｍｏ ｌｗａ ｒ ｄ ｅ ｙ ４ ｌ ｔｏ ｄ ｓａｎｎ ＴＵＮＥＬ ａ ｄＩ ｎ ｍｍｕ ｏ ｉｔｃ ｍｉａ ｔｉｉ ｇｏ ｒ ｉ ｉｓ ｅ ｓ ｃ ｏ ｒ ｅ ｏｍｅ ｎ ｈｓｏ ｈｅ ｅ ｓａｎ ｎ ｆｂ ａｎ ｔ ｕ ｅ ｔ ｎｗｅｅｐ ｒ ｒ ｄ．Ｒｅ ｕｔ ｌ ｓ ｉ ｆ ｓｌ ｓ：Ｔ ｅ ｅｗａ ｏＰ— ＥＲＫ ｘ ｒ ｓｅ ｎ ＣＡ１ｏ Ｒ ｒｕ Ｉ ｈ ｒ ｓｎ ｅ ｐ ｅ ｓｄ ｉ ｆＩ ｇｏ ｐ．ｎ ＣＡ３ ｉ ｎ— ｃｅ ｓｄ ａｔｒｔ ａ ｍｅ ａ ｄ ｐ ａ ｅ ｔ６ｈ． ｔｅ ｅ ｒａ ｅ ． ｅ ｐ ｓｔ ｅ ｓｒｎ ｎ ｒ ｏ ａｉｅ ｎ ｎ ｃ ｌｓ． ｄ ｔｅ ｎ ｃｅ ｓ ｉ ｒ ｂ ｉｕ ｌ ｕ ｔｌ ｒ ａ ｅ ｆｅ ｈ ｔｔ ｉ ｎ ｋ ｄ ａ ｅ ｈ ｎ ｄ ｃｅ ｓｄ Ｔｈ ｏ ｉｉ ｔａ ｉ ｇ ｗｅｅ ｌｃ ｚ ｄ ｉ ｕ ｅｕ ａ ｈ ｕ ｌｕ ｓｍｏ ｅ ｏ ｖｏ ｓｙ， ｎｉ ｖ ｌ ｎ ４ ｈ ｔ ｅｅｗａ ｏ ｅ ｐ ｅ ｓｏ ８ ｈ ｒ ｓｎ ｘ ｒ ｓｉｎ．ＴＵＮＥＬ ｄ ｔｃｉｎｉ Ｒ ｒ ｕ ｈ ｗｅ ａ ｅｎ ｍｂ ｒｏ ｏ ｉｖ ｅｌｐ ａ ｅ ｔ２ ｈ一 ４ ｆ ｒｇｏ ａ ｅｅ ｒｌｉｃ ｅ － ｅｅ ｔｏ ｎ Ｉ ｇｏ ｐ ｓ ｏ ｄ ｔ ｔｔ ｕ ｅ ｆｐ ｓｔ ｅｃ ｌ ｅ ｋ ｄ ａ ４ ｈ ｈ ｉ ８ｈａｔ ｌｂ ｃ ｒｂ ａ ｓ ｈ ｍｉ ｅ ｌ ａ ｅ ｅ ｆｓｏ ｎ ＣＡ１ ｆ ｈｐ ｏ ａ ｕ ／ｒ ｐ ｒｕ ｉｎ ｉ ｏ ｉｐ ｅ ｍｐ ｓ． Ｃ ｎ ｌｓｏ ｓ： ＥＲＫ ｅ ｐ ｓ ｅ ｎ ｏ Ｃ ａ ＣＡ３ ｆｈｐ ｏ ａ ｕ ｔｒ ｃ ｒ ｂａ ｓ ｈ ｍｉ／ ｅ ｒｕ ｉｎ， ｏ ｃｕ ｉｎ ｘ ｒ ｓ ｄ ｉ ｂ ｔ ｅ ｈ Ａ１ ｎｄ ｏ ｉｐ ｃ ｍｐ ｓ ａ ｅ ｅ ｅ ｒ ｉｅ ｅ ａ ｒ ｐ ｆｓｏ ｆ ｌ ｅ
会 在 关 注 患 者健 康 的 同 时 ， 要 积 极 关 注 照 顾 者 的 健 康 ， 照 也 使
表 １ ， 同程 度 自我 效 能 感 的 照 顾 者 和 患 者 生 活 能 力 得 示 不 顾 者 能 够 身 心健 康 ， 高 自己 的 生 活 质 量 和 照 顾 质 量 。首 先 要 提
２１ ０ ０年第 ｌ ５期
表ｌ 不 同 自我 效 能 感 照 顾 者 与 卒 中患 者 生 活 能 力 的 评 分 比 较
１３ ０
本 研 究 结果 显 示 ， 自我 效 能感 与 Ａ Ｌ评 分 及 Ｐ Ｍ 、 Ｄ Ｄ Ｓ ＳＩ Ｌ维 Ａ 度 评 分 呈显 著 负 相 关 。 自我 效 能 感 对 机 体 健 康 状 况 的 正 向 积 极 作 用 ， 以通 过 个 体 在 应付 各 种 不 同环 境 挑 战 或 面 对 新 事 物 可
及 ＰＭ 、 Ｄ Ｓ Ｓ Ｉ Ｌ维 度评 分 呈 显 著 负 相 关 （ Ａ Ｐ＜００ ） ．５ 。
３ 讨 论
本 研 究 结 果 显 示 ，２ ５ ％的 卒 中患 者 主 要 照顾 者 自我 效 能 感 较 低 。这 种 较 低 的 自我 效 能 感 可 能 与 照 顾 者 在 长 期 的 照顾 过
的 自我 效 能 感 ， 而 改 善 脑 卒 中 患 者 的 生 活 能力 。 进
参 考 文 献 ． ．
表 ２示 ， 卒 中 照顾 者 自我效 能感 与脑 卒 中 患 者 Ａ Ｌ评 分 脑 Ｄ
［］ 颖 ， 小 明 ， １林 王 胡谊 ， 译 ． 想 和 行 为 的 社 会 基 础 ： 会 认 等 思 社 知 ［ ． 海 ： 东师 范 大 学 出版社 ， ０ ，２— １６ Ｍ］ 上 华 ２ １ １１ ５ ． ０