001--晚期非小细胞肺癌一线化疗的规范化

2016 NCCN指南 -晚期NSCLC ：ALK阳性患者的治疗
2016 NCCN指南 -晚期NSCLC ：EGFR突变和ALK阴性或未知患者的治疗
2016 NCCN指南 -晚期NSCLC ：鳞状细胞癌患者的治疗
2015 NCCN指南 -晚期NSCLC的全身治疗
首次提出在初始化疗后需在1-2周期内评 估缓解情况，之后是2-4周期
Chemothrapy－naive stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=878) CP 6 (n=444) bevacizumab( 15mg/kg) every 3 weeks + CP 6 (n=434)
Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.
主要终点：PFS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 4 9 . 7 8 1 6. 0 12 16 20 时间 (月) 24 28
PFS
EB (n=75) 中位PFS=16.0个月 E (n=77) 中位PFS=9.7个月 HR=0.54 (95%CI:0.36-0.79) P=0.0015
维持
二线
后续
制定
一线 维持
PD
考虑
二线
PD
三线
PD
PD
PD
内容纲要
• NCCN指南介绍 • EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗
• EGFR突变未知和野生晚期NSCLC的一线治疗 • 鳞状细胞晚期NSCLC的一线治疗
2016 NCCN指南
-治疗前需要明确组织学类型和治疗相关的基因状态
2016 NCCN指南 -晚期NSCLC ：EGFR突变阳性患者的治疗
晚期NSCLC一线治疗：立即化疗 Vs. “观察并等待”
“等待并观察组”错失化疗的患者：死亡风险显著上升200%
等待后错失治疗机会
晚期NSCLC患者：应该立即一线治疗
Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.
ECOG 1594结果
Month
Month
PS 评分越好 化疗疗效越好
Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.
2015WCLC ENSURE 中国扩展性研究结果：
• EGFR突变患者只有都接受了化疗和EGFR-TKI， OS最长； • 该研究中一线接受 TKI 的患者中只有 63.2% 的患者接受了二线治疗方案，而一线接受 化疗的患者有 86.4% 的患者接受了二线治 疗；
晚期NSCLC ：EGFR突变阳性患者的治疗
IPASS研究显示: EGFR突变的患者使用化疗也比不突变的
患者有效率高
JO25567研究：首个EGFR突变阳性患者中一线 EGFR-TKI联合贝伐单抗治疗的前瞻性随机研究
未接受过化疗 IIIB/IV期或术后复发 非鳞状NSCLC EGFR突变 − 外显子19缺失 − 外显子21 L858R突变 • ≥20岁 • PS 0-1 • 无脑转移 • • • •
1.0 仅化疗 (n=21)：中位11.70个月 仅EGFR-TKI (n=33)：中位20.67个月 EGFR-TKI联合化疗 (n=94)：中位30.39个月
0.8 0.6
OS 0.4 0.2 0 0 10 时间 (月) 20 30 40
EGFR-TKI+化疗 vs. 仅化疗：P=0.0001 仅EGFR-TKI vs. 仅化疗：P=0.057 Log-rank P值<0.0001
联合治疗显著延长中位PFS（16.0 个月 vs. 9.7个月)
未发现新的安全性问题，增加贝 伐单抗治疗未显著影响QoL
OS数据未成熟
Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.
Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.
OPTIMAL：TKI与化疗两种治疗的患者OS更长
PARAMOUNT研究：培美曲塞持续治疗
一线+同药维持
进展
诱导治疗 (4周期)
入组患者： •非鳞癌NSCLC •既往未接受针对肺癌的全身治疗 •ECOG PS 0/1
21-42天
维持治疗 (直至PD) 500 mg/m2 力比泰 + BSC, d1, q21d
CR, PR, SD
2:1随机
安慰剂 + BSC, d1, q21d
培美曲塞持续治疗降低疾病进展风险和死亡风险
PFS延长1.6月，OS延长2.9月
1.0 0.9 0.8 0.7
PFS
1.0
OS
培美曲塞 (n=359)：中位16.9 个月 安慰剂 (n=180)：中位14.0个 月 HR=0.78 (0.64-0.96) P=0.0191
培美曲塞 (n=359)：中位7.40个月0.8 安慰剂 (n=180)：中位5.80个月 HR=0.62 (0.49-0.79) p<0.001
• EGFR突变未知和野生晚期NSCLC的一线治疗 • 鳞状细胞晚期NSCLC的一线治疗
晚期NSCLC :无驱动基因的非鳞癌的治疗策略
晚期NSCLC一线治疗：立即化疗 Vs. “观察并等待”
2013WCLC：加拿大癌症登记进行回顾性分析
Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.
假想：对照组如果继续维持化疗的话，效果是否会更好呢？
Masahiro Fukuoka, et al. Clin Oncol.2011
Rosell et al. Lancet Oncol. 2012
如果。。。
发 病
一线治疗： 培美+顺铂+贝伐 *6 Cycle
？
2014年3月
维持治疗： 培美+贝伐 *N Cycle
Joan H, et al. N Engl J Med 2002;346:92-8.
ECOG 1594回顾性分析 -根据组织学类型的亚组OS
Hoang T，et al. Lung Cancer. 2013 Jul;81(1):47-52.
JMDB研究:
所有组织学类型
OS (月) 调整HR(95% CI) p值*
LUX-LUNG 6
364
19缺失 / L858R +其他
66.9 vs 23.0
11.0 vs 5.6
0.28
Mok et al., NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al., Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al., ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al., ASCO 2012, Wu YL et al., ASCO 2013
内容纲要
• NCCN指南介绍 • EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗
• EGFR突变未知和野生晚期NSCLC的一线治疗 • 鳞状细胞晚期NSCLC的一线治疗
晚期NSCLC ：EGFR突变阳性患者的治疗
Trial IPASS First-SIGNAL WJTOG 3405 NEJGSG002 OPTIMAL EURTAC ENSURE LUX-LUNG 3 N （EGFR m+） 261 42 172 224 154 173 210 308 EGFRM+ 19缺失 / L858R +其他（8％） 19缺失 / L858R 19缺失 / L858R 19缺失 / L858R +其他（6％） 19缺失 / L858R 19缺失 / L858R 19缺失 / L858R 19缺失 / L858R +其他（11％） ORR（%） 71.2 vs 47.3 84.6 vs 37.5 62.1 vs 32.2 73.7 vs 30.7 83 vs 36 58 vs 15 62 vs34 61 vs 22 PFS（月） 9.8 vs 6.4 8.4 vs 6.7 9.6 vs 6.6 10.8 vs 5.4 13.1 vs 4.6 9.7 vs 5.2 11 vs 5.6 11.1 vs 6.9 HR PFS 0.48 0.61 0.49 0.30 0.16 0.37 0.34 0.58
晚期非小细胞肺癌一线化疗的规范化
河南人民医院肿瘤内科 2016.4.16 郑州
仓顺东
如何制定晚期NSCLC肺癌的治疗策略？
如何制定晚期NSCLC肺癌的治疗策略？
晚期NSCLC：让患者接受更多线治疗
全线治疗：延长患者总生存
一线治疗
A B 一线
维持治疗
二线治疗
后续治疗
一线
维持
C
一线
维持
二线
D
一线
OS=？
在有PEM和BEV赠药的前提下，患者接受：
PEM+DDP+BEV的一线， 以及PEM+BEV的维持， 以及特罗凯+BEV的二线，
OS=？
晚期NSCLC ：EGFR突变阳性患者的治疗
？
晚期NSCLC ：EGFR突变阳性患者的治疗
内容纲要
• NCCN指南介绍 • EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗
EB联合：厄洛替尼 150mg qd +贝伐珠单抗 15mg/kg q3w (n=75)
R
PD
E单药：厄洛替尼 150mg qd (n=75)
PD
• • • •
主要终点：PFS (RECIST v1.1，独立审查) 次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL、安全性 探索性终点：生物标记物评估 分层因素：性别、吸烟史、临床分期、EGFR突变类型 Kato T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.
吉西他滨顺铂 (n=229)
吉西他滨顺铂 (n=634)
优效性检验 P=0.005
9.4 1.23 1.00-1.51
10.8
11.8 0.81 0.70-0.94
10.4
Scagliotti et al. J Clin Oncol 2008;26(21):3543-3551.
Company Confidential Copyright© 2006 Eli Lilly and Company
• 该研究为中国患者临床用药顺序提供新的 数据指导。
是否所有的基因突变都能像19突变一样？
突变区域 突变位点 比例 对TKI治疗敏感性
18
19
G719A/C/S
缺失 插入 insertions S768I T790M
3%
48% 1% 4~9.2% <1% <5%
增加的 36.8 % RR
增加的, >50~70% RR 增加的 下降的 增加的 下降的
培美曲塞顺铂
(n=862)
吉西他滨顺铂
(n=863)
10.3 <0.001
10.3
0.94(0.84-1.05)
生百度文库概率
*非劣势检验 p-值
(月)
培美曲塞顺 铂 吉西他滨顺 铂
Scagliotti et al. J Clin Oncol 2008;26(21):3543-3551.
Company
JMDB研究：首个不同组织学类型获得生存差异的前瞻性研究
20
33.3% RR
21
L858R L861Q
43% 2%
增加的, >50–70% RR 增加的 39.1% RR
各种突变亚组组间PFS对比结果
C. Chiu, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD.
研究中的一线化疗组治疗强度是否足够？
IPASS研究 化疗：6个3周方案=4.5月 EURTAC研究 4个3周方案=3月
分层： •PS (0 vs 1) •诱导治疗前的疾病分期 (IIIB vs IV) •诱导治疗疗效 (CR/PR vs SD) PD
500 力比泰 + 2 75 mg/m 顺铂, d1, q21d
mg/m2
随机、双盲、安慰剂对照、III期研究 两组补充叶酸、维生素B12
Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902.
鳞癌亚组
培美曲塞顺铂 吉西他滨顺铂
非鳞癌亚组
培美曲塞顺铂
生存概率
吉西他滨顺铂
生存概率
(月)
非鳞癌亚组－PC化疗显著提高OS
非鳞癌亚组 OS (月) Adjusted HR 95% CI
培美曲塞顺铂 (n=618)
(月)
鳞癌亚组 OS (月) Adjusted HR 95% CI
培美曲塞顺铂 (n=244)
0.6
0.6
0.5 0.4 0.3
0.4
0.2
0.1 0.0 0 3 6 9 时间 (月) 12 15 18
0.2
0.0 0 6 12 18 时间 (月) 24 30 36
Paz-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902.
ECOG 4599