丁基胶塞在粉针剂使用中的问题及解决方法
丁基胶塞在粉针剂使用中的问题及解决方法
丁基胶塞在粉针剂使用中的问题及解决方法blueski推荐 [2011-2-10]出处：中国制药装备作者：周华琴(上海新先锋药业有限公司第四制药厂，上海 200137)摘要：根据注射用无菌粉末用卤化丁基胶塞在粉针剂生产中的应用，总结其所存在的一些问题，并探讨了解决这些问题的方法。
关键词：丁基胶塞；上机率；相容性；穿刺落屑天然橡胶瓶塞由于其成分复杂，存在异性蛋白易致敏等情况，给用药安全留下了严重的隐患，根据国家食品药品监督管理局淘汰天然胶塞的有关规定，药用丁基橡胶塞因气密性好、耐热性好、耐酸碱性好、内在洁净度高等特点，开始走上历史舞台。
在药用丁基橡胶塞家族中，目前以卤化丁基胶塞（以下简称丁基胶塞）为主。
依据无菌制剂生产工艺要求，在丁基胶塞进入加塞工序前，需进行清洗、灭菌、干燥等，检测干燥失重后才能投入使用。
本文将根据丁基胶塞在本公司头孢类粉针剂药品生产和销售中所存在一些问题，对其作一探讨，以期人们对此给予更多的关注。
1 胶塞上机率问题在粉针剂生产的自动分装加塞过程中，常会发生跳塞、加塞不到位等现象，其会影响药品的生产效率，现对造成上述现象的原因做一些分析：(1)胶塞和瓶子尺寸配合问题：瓶子为B型瓶，胶塞的塞颈直径、冠高、总高的尺寸应与瓶子的尺寸相配合。
这就需要进药包材时对瓶子与胶塞进行尺寸上的检查，若发现配合尺寸上公差超标，就应做退货与停止使用处理。
(2)设备运行状态：应将设备调试至最佳运行状态，提高胶塞上机成功率。
此点涉及面较广，对分装机压塞部分而言，主要有落塞定位对中心性，压塞位等调试等。
对应用硅化工艺而言，其还涉及硅化程度确定问题：胶塞硅化是为了在胶塞表面涂上一层硅油膜，以便胶塞的压塞，防止药品与其在存贮过程中发粘，同时在运输搬运过程中减少药品与其表面的摩擦，避免因摩擦造成胶屑微粒。
不硅化压胶塞困难，走机不顺畅；而硅化过大，则易发生压盖反弹、跳塞、走机落塞等现象，故制药企业应根据自身设备的需要，选择不同硅化要求。
丁基胶塞在输液制剂中的使用
丁基胶塞在输液制剂中的使用（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）作者：储雪蓉杨丽甲宋红儒【关键词】丁基胶塞；输液制剂；使用0引言国家药品食品监督管理局明确规定20060101起大容量注射剂全面停止使用天然橡胶塞,丁基胶塞取而代之.丁基胶塞由异丁烯单体与少量异戊二烯共聚而合成,目前用于医药包装主要以卤化丁基胶塞为主,常用的为氯化丁基胶塞和溴化丁基胶塞两类.由于其性能上的优势成为天然胶塞的替代品.我院灭菌制剂室在更换使用丁基胶塞的过程中总结出一些经验供大家参考.1厂家选择不同生产厂家的丁基胶塞质量存在明显差异,建议选择有资质并且具有丰富经验的正规厂家.①对厂家进行资质审核:索取各种注册证；胶塞材料的基本情况；药物相容性实验结果；材料性能测试数据等.②自测与验证:对材料进行一致性确认；生物安全性测试；使用性能测试；材料各批次间质量稳定性测试；与其他包装材料的(铝盖、玻瓶等)配合.③相容性实验:胶塞与每一个输液品种都要进行相容性实验,不可简单模仿或直接使用.2丁基胶塞的使用丁基胶塞从使用到仓储必须严格按要求进行操作,防止污染.①拆包装:丁基胶塞的外包装于一般区拆卸,第1层、第2层内包装在不同洁净区分别打开.在打开之前应用注射用水喷淋数次.②胶塞的清洗:丁基胶塞在生产的过程已进行过必要的清洗,但使用前还应进行适当漂洗.漂洗必须在10000级洁净区中进行,直接接触胶塞的容器必须洁净光滑,材质为低碳钢.一般用滤过的注射用水漂洗3次,水温宜为70~80℃,轻柔搅动几次并溢流［1］.最后一次漂洗过的水必须做澄明度检查,合格后方能进入下一步工序.③烘干:大输液需终端灭菌,若为手工上塞,可不采用长时间干燥,控干水分直接进行灌装、压塞后灭菌.④上塞:将漂洗好的胶塞放入适当容器内,并始终保持注射用水溢流状态.手工上塞需使用适当的工具,禁止用手或戴认为干净的乳胶手套.在上塞的过程中有时会出现跳塞现象.这主要是因为玻璃瓶口内径与胶塞塞颈尺寸不配合,所以一定要使用同一尺寸配套产品.建议使用YBB标准A型瓶口式样的玻瓶.对于压塞反弹、跳塞、机走落塞造成污染的胶塞,不可自行洗涤使用,否则易造成药品污染报废.⑤灭菌:使用丁基胶塞的输液制剂采用湿热灭菌［2］.经高温灭菌冷却到常温后输液瓶壁常出现挂珠现象,这主要是由于丁基胶塞表面硅油所致,在满足生产的条件下可控制硅油用量.⑥储存:丁基胶塞储存温度10~30℃.相对湿度50%~80%,距发热装置 1.5m以外,距地面0.3m以上.3临床应用丁基胶塞由于本身的特性,建议护士在给患者输液时注意以下问题：①严格按照一个患者一次使用一个一次性注射器.②目前丁基胶塞一般为二孔或三孔设计,建议护理人员避免多次重复使用一个孔.③丁基胶塞是回弹性较低的橡胶,瞬间拔出穿刺器时会出现液体顺着穿刺器流出的现象.换液体时将挂着的液体瓶取下,瓶口朝上再拔出输液器,就不会出现漏液问题.④为减少穿刺落屑,建议护士不要采取垂直穿刺,将针头与胶塞平面成小角度穿刺,刺入后再旋转针头角度垂直向下.【参考文献】［1］立锐碧.丁基胶塞在输液制剂上的应用［J］.医药卫生论坛,2005,21(1):13-14.［2］纪立伟.我国药用丁基胶塞应用现状和存在问题［J］.中国药业,2003,12(25):74-75.。
丁基胶塞的特点
丁基胶塞的特点丁基胶塞的特点、问题及使用注意事项丁基胶塞气密性好、耐热性好、耐酸碱性好、内在洁净度高，很快取代了天然橡胶生产药用瓶塞。
日本1957年开始生产丁基药用瓶塞，到1965年就实现了药用瓶塞丁基化，欧美各经济发达国家也均于20世纪70年代初实行了药用橡胶瓶塞丁基化。
如今，世界上90％的医药包装用橡胶瓶塞是以丁基橡胶为基材生产的。
1．丁基胶塞的特性和优点丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(<3％)在超低温(一95℃)条件下聚合而成的合成橡胶，其特有的化学稳定性、优良的密封性保证了药品质量，提高了用药安全性，还减少了天然胶塞生产所需的烫蜡工序、垫加绦纶膜工序。
丁基胶塞在产品标准、生产水平、使用性能、产品质量等方面大大优于天然胶塞。
卤化丁基橡胶是在丁基橡胶分子结构中引入了活泼的卤素原子，同时保存了异戊二烯双键，使其不仅具备丁基橡胶的优良性能，还减少了抗氧剂的污染，提高了纯度，加快了硫化速度，更可实现无硫硫化、无锌硫化，大大地减少了有害物质对药物的污染和副作用。
卤化丁基橡胶可分为氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶两类。
溴化丁基胶与氯化丁基胶两者主要的不同在于溴化丁基胶中的c—Br键活性比氯化丁基胶中的C—Cl键活性大，这就决定了溴化丁基胶具有硫化速率较快、硫化效率较高、硫化程度高、硫化剂用量少、可实现无硫无锌硫化等特点，从而赋予了溴化丁基橡胶瓶塞更加良好的物理性能和化学性能，使其具有更低的吸湿性，同时因其化学性能指标可控制在一个更好的范围内，如锌离子≤23 I 2006．10．0o005％(Y BB标准≤0．0003％)，不挥发物每lOOm1．晨取液≤1．Omg(YBB 标准为4．Omg)，pH值变化小等，进而有力保证了与氨基酸、脂肪乳、血液制品等大输液产品的相容性，在冷冻干燥制品中应用也较好。
附表1对几种用于瓶塞橡胶材料的特点进行了比较介绍。
与天然橡胶比，丁基橡胶主要有以下几个优点：1．1生物安全性好瓶塞所封装的药品要进入人体内，因此，药用瓶塞应无热原、无异常毒性、无溶血反应等，这样才能保证用药的安全性。
注射用冷冻干燥无菌粉末用溴化丁基橡胶塞标准
注射用xx无菌粉末用溴化丁基橡胶塞本标准适用于直接与注射用冷冻干燥无菌粉末接触的溴化丁基橡胶塞的检验。
【外观】取本品数个，照附表检查法检查，应符合规定。
【鉴别】*（1）取本品适量剪成小颗粒，称取2.0g，置于30ml坩埚中，加碳酸氢钠2.0g均匀覆盖试样，置电炉上，缓缓加热至炭化，放冷，置高温炉300℃加热至完全灰化，取出，放冷，加水10ml使溶解，过滤，取滤液1.5ml，置于试管中，加硝酸酸化，加入硝酸银试液1滴，应产生淡黄色沉淀。
（2）除另有规定外，照包装材料红外分光光谱测定法（YBB）第四法测定，应与对照图谱基本一致。
【穿刺落屑】取本品10个，照注射剂用胶塞、垫片穿刺落屑测定法（YBB）第二法对照法测定，落屑数应不得过5粒。
【穿刺力】取本品10个，照注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法（YBB）第二法测定，穿刺瓶塞所需的力均不得过10N。
【胶塞与容器密合性】取本品10个，置烧杯中，加水5分钟，取出，在70℃干燥1小时，备用。
另取10个与之配套的注射液瓶，加水至标示容量，用上述胶塞、垫片塞紧或封紧，再加上与之配套的铝盖或铝塑盖，压盖。
放入高压灭菌器中，121℃±2℃，保持30分钟，冷却至室温，放置24小时，将上述样品倒置，放入含有10%亚甲兰溶液的容器中，置于带抽气着装置的容器中，抽真空度为25kPa,维持30分钟，真空装置恢复至常压，再放置30分钟，取出，用水冲洗瓶外壁，观察，亚甲兰溶液不得渗入瓶内。
【自密封性】取胶塞与容器密合性项下样品，采用符合注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法（YBB）第二法中注射针，向胶塞不同穿刺部位垂直刺穿胶塞，每个胶塞穿刺3次，每穿刺10次后更换注射针。
将上述样品倒置，放入含有10%亚甲兰溶液的容器中，置于带抽气着装置的容器中，抽真空度为25kPa,维持30分钟，真空装置恢复至常压，再放置30分钟，取出，用水冲洗瓶外壁，观察，亚甲兰溶液不得渗入瓶内。
【水分】取经105℃干燥2小时后的胶塞约2.0g，将其剪碎，精密称定，置已于105℃恒重的称量瓶中，经105℃干燥2小时后再次精密称定，减失重量不得过0.3%。
丁基胶在使用中出现的问题和解决措施
丁基胶在使用中出现的问题和解决措施现象一：涂敷在铝隔条上的丁基胶条有毛边，不整齐。
原因：两胶嘴出口处可能有杂质或胶嘴口不光滑。
解决办法或建议：检查两胶嘴出口处是否有杂质或胶嘴是否光滑。
现象二：合片后的丁基胶条与第二道密封胶出现一条间隙（白线）。
原因：第二道密封胶没有用正确的涂敷方式。
解决办法：涂敷第二道密封胶时，应适当用力并按一个方向涂敷，以防空气裹入胶中，降低中空玻璃的密封性能。
现象三：加热后挤出不顺利，容易断胶（断线）。
原因：丁基密封胶使用的关键在于挤出，温度的控制在挤出加工过程中至关重要，温度控制是否适宜，直接影响丁基密封胶在整个加工过程中的流变状态，影响着产品的内在质量的美观，应该对温度特别注意。
温度过高会引起密封胶熔融过大，无强度甚至根本无法成型（流淌现象）；温度过低，胶的流动差，机器挤不出胶，影响施工进度，这是挤出不顺利的主要原因。
另一种原因可能是丁基密封胶在制造中夹杂有气泡，在挤出过程中造成断胶。
解决办法：温度的选定一般以厂家提供的挤出温度为宜，挤出机温度，一般设定机筒在110-140℃之间，机头在112-142℃之间。
为了使主机产生一定的压力，使熔融均匀挤出，故要求机头温度高于机筒温度，温度有一定的滞后性，调整中应注意，加温和降温应逐渐进行，涂敷胶开始前，应适当排气，以减少内部气泡和空隙，防止挤出时产生气泡造成断胶。
现象四：挤出温度控制适宜，但铝隔条与丁基密封胶粘胶性能不好或胶粘接性差。
原因：1.铝隔条或传送带不清洁有油污和灰尘。
2.皮带传送过快，铝隔条来不及涂胶。
3.铝隔框偏斜，胶敷嘴处不易通过或涂胶位置不正确。
4.密封胶本身的初粘性差。
解决办法：1.清洁及校对铝隔条和传送带，调整传送带的速度。
2.按比例调整两胶嘴之间的间隙。
3.涂胶时铝隔条应垂直放置，以防胶嘴处不易通过或涂胶位置不正确所造成的铝隔条不粘胶现象。
4.丁基胶是既有弹性又有粘性的弹性体，通过合适的温度和压力挤出吸附在清洁的铝条上，熔融的丁基胶向被粘物表面扩散，逐渐润湿被粘物表面并深入表面微孔中，这是一个物理过程，在这一过程中丁基胶与被粘物（铝条）只有表面的线接触，只有压合以后才能与被粘物之间进行面接触。
注射用粉针剂可见异物的探讨
2016年12月注射用粉针剂可见异物的探讨刘睿婷岳玉娜(华北制药股份有限公司北元分厂,河北石家庄050015）摘要：我国部分地区食品药品监督管理局在进行药品质量抽检过程中发现，注射剂可见异物的合格率比较低，而这一现象的存在为患者和企业都带来了一定的影响。
《中国药典》中针对注射剂可见异物的标准进行了严格的控制和规定，这是因为当静脉注射注射剂时，如果有较大的微粒存在，患者可能会出现局部循环障碍情况，进而导致出现血管栓塞，而一旦异物引入到组织，那么就会导致出现肉芽肿，而患者也会出现不同程度的过敏反应或者是热原样反应等。
本文将从注射用粉针剂的多个环节进行分析，探究控制注射用粉针剂可见异物的控制方法。
关键词：注射用粉针剂；可见异物；探讨1内包装材料对注射用粉针剂可见异物影响分析1.1内包材外包装的影响在注射用粉针剂生产过程中，如果出现内包装不严、破损或者是没有进行一定的控制措施等，都会增加异物（如纤维、颗粒）等掉入瓶中的风险，因此在生产过程中，相应的车间中必须设置独立的去处外包装和理瓶间，这样可以有效的避免去除纸箱外包装时掉入碎屑的现象的发生，为包装瓶的清洗提供保障。
1.2瓶的影响分析现阶段，我国管制玻璃瓶和安瓿瓶属于低硼硅玻璃，如果放置药物呈酸性或者是碱性，长时间作用下，瓶就会出现脱片现象；瓶本身存在的问题，如毛口或者是裂纹等的存在都有可能造成灭菌后出现一定的玻璃屑或者是小玻点，从而导致注射用粉针剂中可能出现可见异物。
1.3丁基胶塞的影响分析现阶段，丁基胶塞在应用越来越广泛，但是受到我国丁基胶塞生产工艺较少等的影响，无法结合制剂品要求进行生产，同时丁基胶塞在实际的应用过程中也存在着一定的问题，如在静电作用下可能带入微粒，或者是对丁基胶塞复溶时可能出现微观粒子，以上这些情况的出现都在不同程度上增加了粉针剂中出现可见异物的风险，因此必须做好丁基胶塞的清洗工作。
2清洗水对注射用粉针剂可见异物影响分析在实际生产过程中，清洗水和水压值等都会对瓶的洗洁度产生一定的影响，例如本文以不同清洗水和不同压力为例对不同批次的清洗瓶进行可见异物的抽样检测，其结果如表1、２所示。
丁基胶塞对大输液不溶性微粒的影响及解决办法
丁基胶塞对大输液不溶性微粒的影响及解决办法摘要：目的查找丁基胶塞对大输液中不溶性微粒的影响，并提出解决办法。
方法通过调整不同的清洗方法查找最佳的清洗条件，并将清洗后的丁基胶塞使用在不同品种的大输液上，确定特殊品种与丁基胶塞的相容性。
结果不溶性微粒与胶塞汽水混洗的时间有直接的关系。
特殊品种使用覆膜丁基胶塞能有效提高产品的稳定性。
关键词：丁基胶塞；大输液；不溶性微粒；解决方法大输液中的不溶性微粒可造成人体局部循环障碍，引起血管栓塞和供血不足及组织缺氧而产生的水肿及静脉炎。
不溶性微粒对人体产生的危害已引起了广泛的关注【1】。
注射用卤化丁基胶塞直接与药物接触，虽然其具有化学性气密性好，无生理毒副作用等特点，但在使用过程中，仍然存在与药物的相互作用，甚至影响药物的物理性质与治疗作用，故丁基胶赛的质量问题不容忽视，必须对其进行严格的检验和控制。
丁基胶塞在制备过程中需要添加一定量的硅油进行硅化处理，丁基胶塞的包装和硅化等对其都是一种污染，产品高温灭菌后硅油等杂质会从胶塞中释放出来，产生不溶性微粒，严重影响产品的质量。
考察丁基胶塞不同清洗工艺对药品的质量影响，有重要的意义。
本次实验采用过滤后的注射用水和压缩空气对胶塞不同的清洗时间进行清洗，然后115℃水浴灭菌30min后进行可见异物的检查和不溶性微粒的测定，以确定不同的胶塞清洗方法对药液中不溶性微粒的影响。
1仪器和设备ZWF-J6激光注射液微粒分析仪（天津市天河医疗仪器研制中心）。
丁基胶塞由烟台某厂家及江阴某厂家提供（厂家均提供合格证书）。
生产所采用原辅料均符合国家标准。
2方法与结果2.1不同的胶塞漂洗法对不溶性微粒的影响生产中使用胶塞清洗机的标准清洗数量为每罐20 000只，注射用水的温度在80℃左右。
试验26口胶塞清洗方法分别按照淋洗3min，汽水混洗7min，漂洗5min及淋洗3min，汽水混洗5min，漂洗5min进行清洗，对比氯化钠注射液产品灭菌前后不溶性微粒的情况，依照《中国药典》2010年版(二部)附录ⅨC（光阻法）方法测定样品微粒水平，结果见表1。
药用丁基胶塞的处理工艺设计
药用丁基胶塞的处理工艺设计摘要】目的探索药用丁基胶塞处理过程中参数控制与水分的关系，从而确定最佳参数的处理工艺。
方法通过处理不同数量的药用丁基胶塞和改变处理的参数〔干燥时间，F0值(标准灭菌时间)〕，用干燥失重法检测经处理后的药用丁基橡胶塞水分残留量，统计分析各参数条件下的用丁基胶塞水分残留量。
结果当F0值为15，干燥时间为60分钟时，胶塞的处理数量越大处理后的水分残留值越大；当胶塞的处理数量一定，F0值为15,干燥时间越长水分残留值越小；当胶塞的处理数量一定，干燥时间在60分钟时，F0值越大水分残留值越大。
结论经综合分析选用F0值为15，干燥时间为60分钟的处理工艺既符合生产工艺要求又节约能源。
【关键词】药用丁基橡胶塞 F0值水分干燥【中图分类号】R9 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）30-0115-02Design of treatment process for the medicinalbutyl rubbet stoppersHuang Xiaoqin ，Zhang Lin， Yao Xiulan，（Chongqing Kerui pharmacy Co.,Ltd, Chongqing,China 400060）【Abstract】Objective：To explore the medicinal butyl rubbet stoppers processing parameter control and water relations, and thus determine the optimal parameters of the treatment process. Methods：The number of medicinal butyl rubbet stoppers to deal with different and changing parameters (drying time, F0 value), with dry weight loss was detected after treatment, the medicinal butyl rubber plug water residue Statistical analysis of the parameters under the conditions of water use butyl rubbet stoppers residues. Results：When the F0 value is 15, the drying time of 60 minutes,the stopper of the handle the greater number of residual values of the treated water in the larger; when a certain amount of processing rubber plug, F0 value is 15,The longer the drying time of water the smaller the residual value; when a certain amount of stopper processing, drying time of 60 minutes, F0 value is greater the larger the valueof water left. Conclusion: After a comprehensive analysis of selected F0 value of 15,the drying time of 60 minutes of treatment processes are consistent with the requests for production processes and moisture content.【Key words】 medicinal butyl rubbet stoppers F0 value water drying 胶塞清洗机的清洗工艺是指进料、冲洗、粗洗、精洗、硅化、冲洗、灭菌、干燥、再热干燥和自动出料等全过程的工艺。
药用丁基胶塞
药用丁基胶塞的使用安全性药用丁基胶塞的生产背景丁基橡胶瓶塞的内在洁净度、化学稳定性、气密性、生物性能都很好，但是因配方复杂及所加原材料浓度梯度的关系，与一些分子活性比较强的药物封装后，被药物吸收、吸附、浸出、渗透，产生了胶塞与药物的相容性问题，比较突出的是部分头孢菌素类、部分大输液类、以及较多中药注射液制剂等。
所以通过选用一种惰性柔软涂层，覆盖在胶塞表面，隔离药品与橡胶瓶塞的直接接触，这样可以明显改善与药物的相容性。
国家至2004年底前所有药用胶塞(包括输液、口服液等各剂型用胶塞)一律停止使用普通天然胶塞;所有药厂的药品橡胶塞都要使用丁基胶塞。
药品是一种特殊的商品, 其药效与质量直接关系到人身健康和安全, 药品包装的材料与结构形式, 尤其是直接接触药品的包装材料, 对保证药品稳定性起决定性作用。
不适宜的包装材料可引起活性药物成分的渗出、吸附, 甚至发生化学反应, 导致药品失效, 有时还会产生严重的毒副作用。
因此, 药包材的选择是否合适, 是评价药品质量的一项重要指标，丁基胶塞具有吸湿率低, 化学性好, 气密性好, 无生理毒副作用等显著特点, 特别适宜于用作药品密封。
因此天然胶塞已列入被淘汰之列, 而用丁基胶塞取代。
丁基橡胶是由异丁烯和少量异戊二烯(≤3 %)在超低温(- 95 ℃) 条件下聚合而成的共聚物[ 3] ,为白色或暗灰色透明性弹体,其结构式可用下列通式表示:丁基橡胶是气密性最好的橡胶, 其气体透过率约为天然橡胶的1 /20 , 丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出。
最高使用温度可达200 ℃, 能长时间暴露于阳光和空气中而不易损坏。
丁基橡胶耐化学腐蚀性好, 耐酸、碱和极性溶剂。
此外, 丁基橡胶的电绝缘性和耐电晕性能比一般合成橡胶好。
耐水性能优异, 水渗透率极低。
减震性能好, 在- 30 ～50 ℃具有良好的减震性能。
在玻璃化温度(- 37 ℃) 时仍具有屈挠性。
丁基橡胶的缺点是硫化速度很慢, 需要高温或长时间硫化, 自黏性和互黏性差, 与其它橡胶的相容性差, 难以并用[ 4] 。
胶塞清洗在注射剂生产中的应用
胶塞清洗在注射剂生产中的应用发表时间：2015-05-04T12:59:08.013Z 来源：《医药前沿》2014年第34期供稿作者：白荣[导读] 干燥程序结束时，应及时将设备转速调为低速转动。
一方面避免胶塞堆积粘连，另一方面避免胶塞高速运转中相互碰撞产生颗粒脱落。
白荣（广东华润顺峰药业有限公司 528000）【摘要】目的：丁基橡胶塞通过正确的清洗、灭菌方法后才能用于注射剂产品。
方法：通过对胶塞清洗过程中各项参数的设置，使清洗、灭菌后的胶塞即符合生产要求同时符合质量要求。
结果：清洗、灭菌后的胶塞符合质量要求。
结论：生产实践证明，合理、合适的胶塞清洗工艺参数的设置，可使胶塞在清洗、硅化、灭菌、干燥过程中都符合GMP要求，可得到符合生产使用要求和质量要求的胶塞，可节约成本，降低损耗，使质量风险降至最低。
【关键词】丁基橡胶塞清洗【中图分类号】R19 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）34-0356-01 冻干粉针、粉针制剂生产中需要使用到丁基橡胶塞，丁基橡胶塞在用于产品之前须经清洗、硅化、灭菌、干燥这样几个主要步骤才能投入生产使用，胶塞的清洗效果直接关系到注射剂产品的质量。
因此，胶塞清洗中各项参数的设定及控制就显得尤其重要。
那么胶塞清洗都有哪些主要过程及参数呢？首先是：1、清洗：清洗分喷淋粗洗、漂洗（真空脱泡、气流与水流交换冲击）。
2、硅化：清洗水样进行可见异物检查合格后进行硅化，硅化温度为80℃，10分钟。
3、灭菌：将硅化完成后的水排净，然后121℃，20分钟热压灭菌。
4、干燥：热风干燥或真空降压干燥。
胶塞清洗机因为不同厂家生产，型号有所不同，但除了清洗方式上有稍许不同外，其工作原理及清洗效果都是一样的。
例举两种不同型号胶塞清洗机的工艺参数及清洗效果：胶塞清洗工艺参数以上为作者单位两种不同型号胶塞清洗机的清洗参数，从上表可以看出，尽管各参数的时间设置略有不同，但胶塞清洗水样经可见异物检查均为合格。
丁基胶塞在注射剂领域中的选用策略思考
丁基胶塞在注射剂领域中的选用策略思考摘要：丁基橡胶塞是医药包装材料的升级换代产品，主要用于替代传统天然橡胶瓶塞。
丁基橡胶瓶塞是一种有诸多优越性能的医药包装材料，比天然橡胶瓶塞具有更好的使用性，其气体透过率约为天然橡胶的1/20，丁基橡胶的耐热性、耐候性和耐臭氧氧化性都很突出，最高使用温度可达200℃，可以长时间暴露于阳光和空气中而不易损坏。
文中对丁基胶塞在注射剂领域中的选用策略进行了分析。
关键词：丁基胶塞；注射剂；选用策略1丁基胶塞的分类及特点1.1将卤素加入到丁基胶塞中就形成了卤化丁基橡胶，根据加入的卤素元素的不同，可以将卤化丁基橡胶分为溴化丁基橡胶和氯化丁基橡胶，两者之间存在着不同的特性，其中氯化丁基橡胶具有更好的耐热性能，将其应用在注射剂中，跟随着对注射剂的高温灭菌不会产生粘连。
溴化丁基胶塞和氯化丁基胶塞对比，具有更高的洁净度，因此对药物产生的影响更小，其在生产过程中只需要采用少量的硫化剂而不需要使用增塑剂，因此其具有更高的安全性。
1.2丁基胶塞分为免洗免灭菌胶塞、免洗待灭菌胶塞和普通胶塞。
其中免洗免灭菌胶塞就是由胶塞厂在制作完成丁基胶塞之后自行进行清洗和灭菌，药物生产厂商在使用时不需要另外进行清洗和灭菌；免洗待灭菌胶塞就是由胶塞厂在制作完成丁基胶塞之后自行进行清洗，但是不灭菌，药物生产厂商在使用时不需要另外进行清洗，但是需要灭菌；普通胶塞就是胶塞厂在制作过程中不进行清洗和灭菌，在使用时需要清洗和灭菌之后才能使用。
从目前的情况来看，药物生产企业使用的为免洗待灭菌胶塞，清洗工作由胶塞生产企业完成，药物生产企业就可以提高生产效率，而胶塞的灭菌工作则由药企完成，可以保障丁基胶塞的灭菌效果和质量。
1.3覆膜丁基胶塞也是一种常见的丁基胶塞类型，其是在胶塞的表面采用一层致密性非常强的惰性材料覆盖，从而将胶塞和药物分隔开，可以一定程度解决药物和胶塞之间的药物相容性问题，因此其和普通的丁基胶塞相比，安全性更高。
影响丁基胶塞上机率的各种因素
影响丁基胶塞上机率的各种因素随着现代化制药装备的广泛使用，制药所用物料的规范化程度对生产效率和生产成本的影响越来越重要。
本文就影响丁基胶塞在自动化制剂分装线上机率的各种因素进行分析探讨。
在针剂自动化分装加塞(或压盖)过程中，经常会出现跳塞、半加塞和未装上瓶塞现象，自动化分装机的装瓶速度与跳塞、半加盖和未装上瓶塞数量的比率，就是本文所提的胶塞上机率。
上机率越高，生产效率也随之提高。
从丁基胶塞的设计、制作而言，对胶塞上机率会产生直接影响的因素主要有以下诸方面：(1)瓶塞尺寸瓶塞的尺寸应与瓶子的尺寸相配合。
目前制药企业使用的瓶子一般分为A型和B型两种，与之相匹配的胶塞也分为A型和B型。
A型瓶塞等同采用国际标准，B型瓶塞采用企业国家标准，尽量靠近国际标准。
瓶塞尺寸影响上机率主要包括塞颈直径、冠部厚度和总高度。
塞颈直径瓶塞的塞颈直径取决于瓶口内径，并需过盈配合。
过盈量的理想值取决于瓶塞的型号和药物剂型类别，A型输液瓶塞为1.1毫米，B型输液瓶塞不得超过1.1毫米，注射瓶塞为0.8毫米。
胶塞生产企业应根据制药企业的不同需要，严格控制过盈量。
瓶塞冠部厚度瓶塞的冠部厚度是影响装塞的重要因素。
自动化分装线的瓶塞轨道嵌槽要求瓶塞冠部厚度均匀一致，个体偏差不能太大，否则会引起瓶塞传输轨道堵塞。
建议厚度偏差值控制为±0.1、±0.2、±0.3。
总高度冻干剂在分装半加塞时，深度以1毫米～4毫米为宜，要求瓶塞的总高度与之相对应。
(2)硅化程度胶塞硅化主要是为了药物分装的需要，胶塞硅化与不硅化，其与分装机轨道的摩擦阻力相差50～100倍。
不硅化压胶塞困难，走机不顺畅；硅化过大，压盖反弹、跳塞、走机落塞。
制药企业对胶塞清洗、灭菌工艺及设备存在个体差异，对硅化程度有不同要求，需要制药企业与胶塞生产企业协商确定硅化量。
目前，胶塞生产企业按每平方厘米表面积甲基硅油含量毫克数，将硅化等级分为A、B、C三个等级，其硅化等级指标分别为A级0.01～0.03毫克／平方厘米、B级0.03～0.06毫克／平方厘米、C级0.07～0.12毫克／平方厘米。
丁基胶塞
（国食药监法[2005]35号）各省、自治区、直辖市食品药品监督菅理局(药品监督管理局)：根据2005年药包材制(修)定工作计划，我司组织对原国家药品监督管理局2002年颁布的《药用氧化丁基橡胶塞》(试行)、《药用溴化丁基橡胶塞》(试行)2项药包材产品进行了修订，现予以颁布，新修订的自颁布之日起施行。
原《药用氯化丁基橡胶塞》(试行)(编号：YBBO0042002)、《药用溴化丁基檬胶塞》(试行)(编号：YBB00052002)2项药包材产品同时废止。
特此通知。
附件：《注射液用卤化丁基橡胶塞》及《注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞》二00五年四月十三日附件：《注射液用卤化丁基橡胶塞》及《注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞》名称号替代1.注射液用卤化丁基橡胶塞YBB00042005 YBB000420022.注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞YBB00052005 YBB00052002药用丁基胶塞质量标准中国包装印刷网药用氯化丁基橡胶塞标准（试行）YBB 00042002 （废止）本标准适用于直接与注射剂接触的氯化丁基橡胶塞。
【外观】取本品数个，目视检测，表面色泽应均匀，不得有污点、杂质、气泡、裂纹、缺胶、粗糙、胶丝、胶屑、海绵状、毛边；不得有除边造成的残缺或锯齿现象；不得有模具造成的明显痕迹。
【鉴别】（1）称取本品5～20g，置于干燥的试管中，将长约4毫米的钠片一片置于固定并倾斜的试管中，使其恰好位于试样之上，用火焰的尖端加热试管，将钠融化在试样上，继续加热2分钟，使呈深红色，冷却后加入乙醇，将过剩的钠醇化，加水约10ml溶解，过滤，滤液备用。
A：取滤液1.5ml置于试管中，加硝酸酸化，煮沸1～2分钟，加入硝酸银1滴，应产生白色沉淀。
B：取滤液0.2ml，置于微量试管中，加氯仿1滴，加稀硫酸1滴，加薪配置的氨水1滴（或3％H2O2溶液2～3滴），经振荡混匀后，静止5分钟，氯仿层应不显色。
（2）红外光谱取本品约3g切成3mm×3mm小块置索氏抽提器中用丙酮或适宜的溶剂回流浸提8小时，取残渣80℃烘干，取0.1～0.2g置于裂解管的底部，然后用试管夹水平的将裂解管移到酒精灯上加热，当出现裂解产物冷凝在裂解管冷端时，再继续加热至裂解基本完全但没碳化为止，取少许裂解物滴在溴化钾片上，在80℃烘干，照分光光度法（《中华人民共和国药典》2000年版二部ⅣC）测定，应与对照图谱基本一致。
注射剂常见问题及控制办法
可编辑版
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2005年版中国药典对可见异物的结果判定
溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液20支（瓶）供试品中，均不得 检出可见异物。如检出可见异物的供试品不超过1支（瓶），应另取 20支（瓶）同法检查，均不得检出。 混悬型注射液20支（瓶）供试品中，均不得检出色块、纤毛等可见 异物。 溶液型非静脉用注射液20支（瓶）检查的供试品中，均不得检出可 见异物。如有检出，应另取20支（瓶）同法复试，初、复试的供试 品中，检出可见异物的供试品不得超过2支（瓶）。
可编辑版
3
齐二药事件原因分析
▪ 江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总公司泰兴化工总 厂的名义，伪造药品生产许可证等证件，于２００５年１０月将 工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药质 量管理部门没有严格审查原辅料供应商的资质，使得采购员钮忠 仁违规购入假冒丙二醇，加上化验室主任陈桂芬等人严重违反操 作规程，未将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱”进行对比鉴别， 并在发现检验样品“相对密度值”与标准严重不符的情况下，将 其改为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出 假药“亮菌甲素注射液”并投放市场。广州中山三院和广东龙川 县中医院使用此假药后，１１名患者出现急性肾功能衰竭并死亡。 1）没有对原辅料供应商进行严格审计。
▪ 国内安瓿的发展趋势： ▪ 1）发展国际中性玻璃，从玻璃的材质性能上与国际水平接轨。 ▪ 2）发展白色或棕色避光的耐强酸、强碱的安瓿。 ▪ 3）提高外观光洁度、透明度及清洁度，发展优质的印字安瓿。 ▪ 4）提高制造水平及使用水平，改进折断力指标，使易折安瓿真正
丁基胶塞清洗工艺对药品_粉针剂_澄清度的影响
药品包装的材料结构形式，尤其是直接接触药品
的包装材料，对药品起决定性作用。丁基胶塞具有吸
湿率低，化学性好，气密性好无生理毒副作用等特点，
且丁基胶塞耐化学腐蚀性好，耐酸、碱和极性溶剂。同
第５期
刘 彬等：丁基胶塞清洗工艺对药品（粉针剂）澄清度的影响
·５３·
时，其耐热性、耐臭氧氧化性可达 ２００ ℃，能长时间 暴露于阳光和空气中不易损坏。 ２．３ 丁基胶塞的清洗工艺
本次实验验证了丁基胶塞硅油含量的多少，确实 对药品澄清度的影响较大。而减少硅油对药品浊度的 影响，可通过提高水温实现。丁基胶塞经纯化水煮 ５ ｍｉｎ，再进行清洗，虽然实验结果较好，但生产过程 中无法实现，不宜采用。建议生产车间改进丁基胶塞 的清洗工艺，提高清洗用纯化水的水温，减少硅油对 药品浊度的影响。
粒，影响药品的澄清度。 ３总结
瓶塞与粉针剂的相溶性涵盖两个方面：一是在贮 存期间，丁基胶塞产生的迁移物质对药品污染（如浊 度、沉淀、颜色的变化）；二是指药品中的一些化学物 质与丁基胶塞反应，影响药剂的有效性。我们认为丁 基胶塞是导致药品澄清度发生变化的主要因素；丁基 胶塞配方本身的因素导致浊度的变化；丁基胶塞表面 硅油含量的多少；丁基胶种（石油中提炼）本身的影响。
（上接第 ５１ 页）
运行安全平稳，创造了良好的经济效益（表 １）。
６ ０００×０．０２×６ ５００＝７８ 万元。吨糠醇催化剂耗量节
表１
省 ０．８ ｋｇ，全年按生产糠醇 ６ ０００ ｔ，催化剂 ４．８ 万
日期 消耗糠 糠醇产 催化剂用 产品质
（２００６） 醛量 ／ｔ 量 ／ｔ 量 ／ｋｇ·ｔ－１ 量级别
为考察丁基胶塞不同清洗工艺对药品浊度的影 响，选用 ５ 批青霉素钠原粉与同一批丁基胶塞实验。
丁基胶塞使用过程中的临床问题
收稿日期:2008O 11O 28作者简介:柳丰萍(1971-),女,江西省萍乡人,硕士,盐城卫生职业技术学院主管护师,主要研究方向为护理教育。
丁基胶塞使用过程中的临床问题柳丰萍,邹叶青,夏立平(江苏省盐城卫生职业技术学院,盐城224005)摘要:探讨丁基胶塞自使用以来出现的一系列临床现象:胶塞因硬度过低增加了翻塞难度;盖塞后因瓶壁和胶塞的密合性差增加了药液的外漏和污染的可能性;瓶塞长度不规范易引起跳塞现象的发生;开瓶时启盖器与瓶口的直接接触使瓶口破损导致玻璃碎屑的产生;胶塞强度过低使穿刺所致微粒增多;胶塞弹性过低引起换针时药液外流;挂壁现象的产生使患者和家属怀疑药物的质量;胶塞与瓶口不匹配引起胶塞松动和药液侧漏等。
,期望生产厂家能从人民生命安全的角度出发,逐渐完善生产工艺、优化橡胶的配方。
关键词:丁基胶塞;使用;临床问题中图分类号:T B484.9 文献标识码:A 文章编号:1001-3563(2009)03-0177-02Clinical Pro ble ms Cause d by Butyl Sto ppe rL I U F eng-p ing ,ZOU Ye -qing ,X I A L i -p ing(Yancheng H ealt h V ocational Colleg e,Y ancheng 224005,China)A bstract:Clinical pr oblems caused by applicatio n o f butyl sto pper w ere discussed,w hich included dif -ficulty in tur n ov er caused by too hig h r ig idity,leaking po llut ion possibility caused by poo r sealing perfo rm -ance,bouncing phenomena caused by non -standar d length,g ener ation of g lass chipping caused by opener directly co nt act w ith bo ttle mouth,too much particles generat ion caused by to o low st reng th,leaking of so -lut ion caused by too lo w elasticity,and lo osing and leaking caused by no n -matching.It w as sug gested to improv e pr oduction pr ocess and formula of buty l sto pper.Key words:but yl sto pper;applicatio n;clinical pr oblem输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液,是临床常用5大类制剂之一[1],输液外包装的改进关系到人民的生命安全。
使用丁基胶塞的体会
【关键词】丁基胶塞；使用；质量；体会［摘要］目的探讨丁基胶塞使用中存在的问题及解决办法。
方法对三年来我院制剂室丁基胶塞的使用情况进行总结。
结果解决了国产输液用丁基胶塞在使用过程中遇到的常见问题。
结论通过技术处理，国产输液用丁基胶塞基本上能满足生产要求。
［关键词］丁基胶塞；使用；质量；体会 Experiences in butyl rubbers application ［Abstract］ Objective To study the problems and treatments in butyl rubbers application. Methods To summarize the application of butyl rubber in our preparation department in the last three years.Results Solved the problems during the application of homemade butyl rubbers for infusion container.Conclusion With some scientific treatments,homemade butyl rubbers for infusion container satisfied all requirements of production ultimately. ［Key words］butyl rubber;application;quality;experience 传统的输液用橡胶瓶塞为天然橡胶塞。
天然橡胶塞是从天然橡胶中提取出来的，由于含有对人体有害的异性蛋白等成分，密封性能也不好，因此会影响药品的疗效，从2005年起，药用丁基橡胶瓶塞作为Ⅰ类药用包材开始有计划强制性地取代天然橡胶瓶塞［1～4］。
这一转变给大容量注射剂生产企业带来了一定的挑战，在产品质量控制方面出现了新的不可控因素。
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天然橡胶瓶塞因成分复杂，存在异性蛋白易致敏等情况，给用药安全留下了严重隐患，根据国家食品药品监督管理局淘汰天然胶塞的有关规定，药用丁基橡胶塞因气密性好、耐热性好、耐酸碱性好、内在洁净度高等特点，开始走上历史舞台。
在药用丁基橡胶塞家族中，目前以卤化丁基胶塞（以下简称丁基胶塞）为主。
依据无菌制剂生产工艺要求，在丁基胶塞进入加塞工序前，需进行清洗、灭菌、干燥等，检测干燥失重后才能投入使用。
本文将根据丁基胶塞在本公司头孢类粉针剂药品生产和销售中所存在一些问题，对其作一探讨，以期人们对此给予更多的关注。
1胶塞上机率问题
在粉针剂生产的自动分装加塞过程中，常会发生跳塞、加塞不到位等现象，其会影响药品的生产效率，现对造成上述现象的原因做一些分析：
（1）胶塞和瓶子尺寸配合问题：瓶子为B型瓶，胶塞的塞颈直径、冠高、总高的尺寸应与瓶子的尺寸相配合。
这就需要进药包材时对瓶子与胶塞进行尺寸上的检查，若发现配合尺寸上公差超标，就应做退货与停止使用处理。
（2）设备运行状态：应将设备调试至最佳运行状态，提高胶塞上机成功率。
此点涉及面较广，对分装机压塞部分而言，主要有落塞定位对中心性，压塞位等调试等。
对应用硅化工艺而言，其还涉及硅化程度确定问题：胶塞硅化是为了在胶塞表面涂上一层硅油膜，以便胶塞的压塞，防止药品与其在存贮过程中发粘，同时在运输搬运过程中减少药品与其表面的摩擦，避免因摩擦造成胶屑微粒。
不硅化压胶塞困难，走机不顺畅；而硅化过大，则易发生压盖反弹、跳塞、走机落塞等现象，故制药企业应根据自身设备的需要，选择不同硅化要求。
2相容性问题
胶塞作为直接接触药品的包装材料，与药物之间是否发生吸附或迁移，将对药品的质量产生影响。
胶塞的制造还必须加入多种化学助剂，且需要经过硫化过程，因而胶塞本体内残存的各种成分及硫化生成物在胶塞的贮存过程中，特别是高温灭菌后（通常为121℃，30min）会迁移到胶塞表面或被抽提，从而影响或者污染药物，胶塞与药物的相容性很大程度上取决于这些迁移物或抽提物。
对于注射用头孢曲松钠的澄清度超标问题，业界认为是因为胶塞与药物之间的相容性存在一定问题。
为此国家食品药品监督管理局委托中检所制定了注射用头孢曲松钠与丁基胶塞相容性加速实验方法。
其法为：于60℃恒温箱内，倒置放置5天，考察药品溶液的澄清度。
用于筛选胶塞。
随后，SFDA食药监办【2009】110号文要求每批头孢类注射剂出厂前依照相容性加速实验方法进行检验，合格后出厂。
为控制源头，排除影响原料本身质量的因素，保证产品的质量稳定，我们对头孢类原料也按照胶塞相容性方案进行实验，合格后再投入使用。
一些市场反馈中反映注射用头孢唑林钠澄清度也存在超标情况，但原因尚无定论。
我们也对此进行了
丁基胶塞在粉针剂使用中的问题及解决方法
周华琴
（上海新先锋药业有限公司第四制药厂，上海200137）
摘要：根据注射用无菌粉末用卤化丁基胶塞在粉针剂生产中的应用，总结其所存在的一些问题，并探讨了解决这些问题的方法。
关键词：丁基胶塞；上机率；相容性；穿刺落屑
Yaobaocai yu Zhuangbei◆药包材与装备
55
机电信息2010年第17期总第263期
相容性加速实验，以哈药的头孢唑林钠原料制备粉针剂，对使用同一胶塞厂家、同一胶塞批号的原料、批号不同的各3批产品进行相容性加速实验，结果如表1所示。
由表1可见：胶塞对注射用头孢唑林钠溶液的澄清度有一定的影响。
尤以倒置放置时，药粉与丁基胶塞接触的程度大，因而所受到的影响也较大。
解决胶塞与药物相容性问题，可以从以下几方面考虑：（1）提高胶塞配方纯净度，减少配方组分，减少可迁移物和可抽提物。
（2）选择优异硫化条件，减少硫化残余单体。
（3）选择合适的覆膜胶塞。
但覆膜胶塞所用覆膜材不同、制造工艺各异，国家也没有统一的包材标准，目前胶塞企业根据自定标准加以控制，但在使用中发现有脱膜的现象，质量标准有待进一步完善。
3穿刺落屑的问题
注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞标准（YBB 00052005）中规定，穿刺落屑≤5粒／10只（注射针外径0.8mm），允许有少量落屑。
穿刺落屑也是控制丁基胶塞质量的主要指标之一。
影响穿刺落屑的因素主要与穿刺针头、穿刺速率、穿刺部位胶塞厚度、胶塞材质等密切相关。
要减少穿
刺落屑，可选择合适的质量较好的注射针头，可以选用侧孔针，减少针刺部位胶塞的厚度。
4结语
胶塞的质量直接影响着药品的质量，制药企业应加强对胶塞生产厂家的供应商审计，增进与胶塞厂家的信息交流，加强胶塞与药品相容性试验与稳定性试验，筛选合适的胶塞，跟踪产品市场销售和用户使用中存在的问题。
同时，丁基胶塞厂家应严格控制原材料的质量，改进胶塞配方和工艺，在丁基胶塞和制药企业的协同合作下，解决胶塞对药品带来的不良影响，提高药品质量，保障用药安全。
［参考文献］
［1］赵霞，胡昌勤，金少鸿．药用丁基胶塞中易挥发性成分的成分分析．药物分析杂志［J］，2006，26
（3）：315
［2］高长英，张秀俊，宋智贤.应用一次性侧孔针降低斜面针头加药污染药液的临床观察.中国实用护
理杂志［J］，2004，10（20）：42
收稿日期：2010－05－28
作者简介：周华琴（1982－），女，江苏苏州人，研究方向：无菌制剂质量管理与药包材管理。
表1胶塞相容性加速实验中澄清度试验结果
胶塞厂家60℃正置放置5天澄清度60℃倒置放置5天澄清度金泰均＝0.5均＜1
华强均＝0.5均＜1
有效降低了电能的损耗。
目前大部分22kW以上风机、水泵类的电机控制系统都配装了变频启动系统，这项节能技术越来越被人们所认识。
从设计使用上看，节能改造设计水平参差不齐，用电设备能否节电，不能一概而论，不是所有用电设备都有节电空间，具体情况必须具体分析。
工程改造前后电机的功率因数、温升及效率等都是不可忽略的运行数据。
不同的节电设备节电率、使用寿命、性能都有不同，必须科学分析，科学运用。
［参考文献］
［１］彭鸿才．电机原理及拖动．北京：机械工业出版社，１９９６
［２］李练兵，岳大为，申莉莉．变频器应用实践．北京：化学工业出版社，２００９
收稿日期：2010－03－30
作者简介：史恩才（1982－），男，辽宁辽中人，研究方向：电气工程及自动化。
（上接第44页）
药包材与装备◆Yaobaocai yu Zhuangbei 56
中国制药装备·2010年6月·第6辑。