第二章药物合成工艺路线的设计与选择-2
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51
练习一
C O O E t a CH2OH b
CHO
O C O E t
CHO
52
醇衍生物的合成设计
醚 ROR '
14
合成设计四大步骤
第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）
第二步 逆向合成分析：设计各种路线,寻找可得原料, 构建合成树（战略设计）
第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案）
第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控
10
著名的化学家Woodward说
11
科学设计时期
• 1972年Corey创造了反合成分析法 综合运用: 各类合成反应 合成设计原则 合成设计策略 CAD设计技术 进行复杂反应的创造性合成设计
12
• 现阶段有机合成的发展趋势
–高 选 择 性 合 成 反 应 –高 难 度 化 合 物 合 成 –高 生 物 活 性 化 合 物
43
第二部分：一基团切断合成设计
• 醇的合成设计 • 醇衍生物的合成设计 • 烯烃的合成设计 • 芳香酮的合成设计 • 羧酸的合成设计 • 饱和烃的合成设计
44
醇的合成设计
R1 O
R1
OH
C
R2
X
R2
R1
+
OH
_ X
R2
生成稳定的离子
切断原则(1): 最佳反应机理
CN CC-R R-(MgBr)
逆向合成分析手段（三）
• 重排（Rearrangement，简称 rearr） 找出分子中重排反应可生成的结构
O
N O H
NH r e a r r
Beckmann重排
31
逆向合成分析手段（四）
• 官能团转换（FGI、FGA、FGR）
– 官能团转换三种方式
• 官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion
Me2N
Br
Br
Br
NMe2 Br
NMe2
H NMe2 OH
NMe2 O
NMe2 Br
OH NMe2 H
7
合成艺术时期
• 1917年Robinson发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破
CHO
+ NH2Me +
CHO
COOH O
COOH
COOH NMe2 O
COOH
托品三步合成法
NMe2
H OH
• 现阶段有机合成几大新技术
–手 性 合 成 技 术 –仿 生 合 成 技 术 –组 合 化 学 技 术 –C A D 设 计 技 术 –反 向 合 成 分 析 –纵 向 合 成 分 析
13
合成设计主要任务
• 探索合成路线设计的理论与策略 •研 究 合 成 设 计 的 技 术 手 段 •寻找化合物合成的最佳路线
9
• 1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12
H2NOC
Me Me CONH2
H2NOC
*
Me *
H2NOC
Me
*
*N
*
H N
CNN Co +
N
* *
*
CONH2
Me
*
O
N H
* -O P O O
*
Me Me
O
N
*
OH N
*
* Me Me
CONH2
CH2OH * O *
Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前
45
Me
OH
C
Me
CN
H
Me
O
+
Me
Me
OH +
_ CN
Me
Me
+
OH
Me
M e M e
NaC NM e O H+M e
O H C N
46
M P e h O C H C H M _ _ P h e O C C H - _ _
P hO H M eC C H _ _ P h
C H C _ _ _ 液 N a 氮 H C C H
O C2H5
OH R2
R3
22
Robinson增环反应逆向合成子
O
Mannich反应逆向合成子
O
R
H 3C
CH3
H 3C
N
CH3 CH3
O H
CH3
R
CH3
CHO H N
CH3
23
• Claisen反应的逆向合成子
O
O
O
R2
OR'
R2
OR' + R 1
H 3C
R1
CH3
O OR'
• Dieckmann反应的逆向合成子
C H 3 C -H O
C -H O
d3
-
N H 2 L i
N H 2 N -H 2
20
合成子名称 r-合成子 (自由基)
e -合成子 (分子)
合成子
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
等价物
O ( r ) . ( r ) .
O H
C O O E t C O O E t
C ( O e ) O M e ( e )
+
( e ) C ( O e O ) M e
15
第一部分：逆合成分析(Retrosynthetic Analysis )
O H Et
C H3
O H Et
C H3
转换 反应
O H +
C H3
Et-
O +EtM -g Br
C H3
16
• 目标分子(Target Molecule):合成目标物
• 合成子(Synthons): 逆向合成分析时，
目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子
2
3
学习的目标要求
学会运用已有的知识 化学反应、合成策略、合成经验
最科学、最巧妙地设计 目标化合物的最佳合成路线
4
合成设计发展史
1828年以前生命力学说 严重束缚了人类的化学创造力 1828 ~ 1917年经典合成时期 1917 ~ 1972年合成艺术时期 1972 以后进入科学设计时期
r
Ph a PO h
b
c OH O E b M P h t B g r 2
最佳 试剂简化 反应更易
c M g B r P h P h O
叔醇含有两个相同基团可同时切断
49
O OEt
C O O E t
六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断
50
RH R' O H
R O +H-
R'
H负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键
R COOEt
+ R
R
CH2NHR'
NaBH4
RCHO R
+ CHNHR''
O
R'
NaBH4 R'
NH2R' NH2R''
RCH2NH2
RCONH2 或 R-CN
或 R-NO2
R
R
O
34
（2）官能团添加（ FGA ）
Functional Group Addition (+羧基 ）
O
（ +双键）
O COOH O
R e a r a rn g e m e n t
O
+ C2H5OCH=CH2
CH2OH
26
逆向合成分析主要手段
• 切割（Disconnection，简称 dis） • 连接（Connection，简称 con） • 重排（Rearrangement，简称 rearr） • 官能团转换（FGI、FGA、FGR）
27
逆向合成分析手段（一）
• 切割（Disconnection，简称 dis）
– 找出逆向合成子, 按相应规律进行切割 （主要依据单元反应）
O O O O
N N dis
O H C H O OH H
O O Mannich反应逆向合成子
28
– 以“策略性”键为目标进行切割
1）C—X 邻近的 C—C 键 O H H diC s 3O + HC H C 3 H O
– 自由基合成子: r - 合成子—— 自由基 • R – 周环反应合成子: e - 合成子 —— 分子
18
a-合成子——正离子 ，亲电性
合成子
等价物
官能团
Me+
Ra
a0
Me2P+
Me3SBr Me2PCl
Me2P---
a1
+ Me2C-OH
MeCoMe
O
a2
+
MeCOCH2
MeCOCH2Br
a3
O
M e
P h O H M e E t
P h O H M e E t
P h O E -t M e
P h M e
E M t g B r或 E t-L i O
47
O
a
aM M e g + I
O H b
b 最佳反应路线
M B g r O +
切断原则(2): 最大步骤简化 切断原则(3): 最适反应试剂
48
40
练习题 用逆向合成分析法设计下列合成反应路线
CHO
O
O
H
O
O
H
O
41
练习题 用逆向合成分析法设计下列合成反应路线
CHO
O
O
H
O
C la is e n 重 排 O
O
H
O
C2H5 O
OH
O
H
O
O
H
O
O
H
O
O
42
逆向合成分析基本原则
• 对称切割可简化合成路线 • 不稳定结构先切割、或先转化官能团 • 影响反应活性或选择性的基团先转化 • C—X键相邻的C—C键优先切割 • C —Z键优先切割(酰胺、酯、醚) • 切割点靠近中部可提高合成汇聚性 • C—C键优先切割多分叉点 • 多环分子公共原子间的键优先切割 • C=C优先切割 • 饱和碳链添加致活基， 多分支优先添加
O
O
C O O E t
E t O
O O E t
24
• Cope 重排反应的逆向合成子
R1 COOH
R1 COOH
Cope Rearrangment
• Wittig反应的逆向合成子
R 1 R 3
R 1
R 3
O( C 6 H 5 ) 3 P
R 2 R 4
R 2
R 4
25
实例练习
CHO C a ls ie n
• 官能团添加（FGA） Functional Group Addition
• 官能团除去（FGR） Functional Group Removal
32
（1）官能团互换（ FGI ）
Functional Group Interconversion
FGI
O
FGI
OH
SS
FGI
H
33
OH
O
R CH2OH
目标分子
合成子
合成子
O H Et
C H 3
转换
O H +
C H 3
Et-
O H Et
C H 3
产物
反应 等价试剂
O +EtM -g Br
C H 3
等价中间体
• 合成等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物
17
合成子的分类
– 离子合成子： a-合成子——正离子 d-合成子——负离子
35
CN COOR COR NO2
CN
OH COOR
OHCOR
OH
HO
NO2
OH
OH OH
OH
36
（3）官能团去除（ FGR ）
O 去羟基 OH
O
37
– 官能团转换主要目的
1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物 —— 替代目标分子（Alternative target molecule）
O
O
OH
+ CH2-CH=C-OR CH2=CHCOOR
O -COOR
19
d-合成子——负离子 ，亲核性
合成子
等价物
官能团
Rd M e-
M e L i
d0 d1,2
M e S-
R C -H = C H
M e S H
S -H
R C -H = C H X M /
d1
C - N
K C N
C _ N
-
d2 H 2 C C -H O
O
FGI
FGI
OH
dis
O
con.
CHO
甾体D环的反合成分析
38
2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式， 或添加可去除的必需官能团
FGI FGA
狄 -奥 CO2Et
+
CO2Et
39
3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基， 提高反应的选择性
O
O
CHO 1 ,5 -二 羰 基
CHO
+
O C O2Et
NMe2 O
8
• 1951年Robinson设计合成了甾体多环分子
Me
OH
OMe
OMe
HO
O
O
Me AcO
Me OH
AcO
Me OH
O
OMe
Me O
Me
Me
O O
Me COOMe
Me
H
COOMe
RO
Me COOMe
Me
H
COOH
RO
Me Me
O
HO
Me
RO
Me O
Me
H
RO
Me O Me COOMe O
C O O M e
+
C O O M e
21
• 逆向合成子(retrons):逆向合成分析时 ， 目标分子中宜转化的结构单元
—经典反应为依据的逆向合成子
Diels-Alder反应逆向合成子
R
CH2
R
+
CH2
CH2
Claisen重排反应逆向合成子
R1
O R2
R3
H2C
R1
CH2
O R2
R3
H2C
R1
CH2
- C H C 3 H M 2 g B r H C 3 2）C—Z键：酰胺键、酯键、醚键等 3）C=C双键
29
逆向合成分析手段（二）
• 连接（Connection，简称 con）
条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件） 连接后能生成一种理想的逆向合成子（优先选
择）
CHO con. CHO
30
药物合成设计
The Design of Drug Synthesis
1
药物合成设计—— 最富有挑战性与创新性
• 挑战性：化学反应理论高深莫测 化学合成难题无穷无尽 已攻克的难题有待优化完善 要求研究人员理论功底要深 知识面要广、思维要敏捷、 经验要丰富、富有创造性。
• 创新性：化合物的创新、合成路线创新 化学反应创新、工艺条件创新
5
经典合成时期
• 1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素 打破了“生命力”学说 开创了人工合成新纪元
• 1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础
6
• 1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑
O NMe2
I
Br
Br Br
托品经典合成法（20步反应）
练习一
C O O E t a CH2OH b
CHO
O C O E t
CHO
52
醇衍生物的合成设计
醚 ROR '
14
合成设计四大步骤
第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）
第二步 逆向合成分析：设计各种路线,寻找可得原料, 构建合成树（战略设计）
第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案）
第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控
10
著名的化学家Woodward说
11
科学设计时期
• 1972年Corey创造了反合成分析法 综合运用: 各类合成反应 合成设计原则 合成设计策略 CAD设计技术 进行复杂反应的创造性合成设计
12
• 现阶段有机合成的发展趋势
–高 选 择 性 合 成 反 应 –高 难 度 化 合 物 合 成 –高 生 物 活 性 化 合 物
43
第二部分：一基团切断合成设计
• 醇的合成设计 • 醇衍生物的合成设计 • 烯烃的合成设计 • 芳香酮的合成设计 • 羧酸的合成设计 • 饱和烃的合成设计
44
醇的合成设计
R1 O
R1
OH
C
R2
X
R2
R1
+
OH
_ X
R2
生成稳定的离子
切断原则(1): 最佳反应机理
CN CC-R R-(MgBr)
逆向合成分析手段（三）
• 重排（Rearrangement，简称 rearr） 找出分子中重排反应可生成的结构
O
N O H
NH r e a r r
Beckmann重排
31
逆向合成分析手段（四）
• 官能团转换（FGI、FGA、FGR）
– 官能团转换三种方式
• 官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion
Me2N
Br
Br
Br
NMe2 Br
NMe2
H NMe2 OH
NMe2 O
NMe2 Br
OH NMe2 H
7
合成艺术时期
• 1917年Robinson发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破
CHO
+ NH2Me +
CHO
COOH O
COOH
COOH NMe2 O
COOH
托品三步合成法
NMe2
H OH
• 现阶段有机合成几大新技术
–手 性 合 成 技 术 –仿 生 合 成 技 术 –组 合 化 学 技 术 –C A D 设 计 技 术 –反 向 合 成 分 析 –纵 向 合 成 分 析
13
合成设计主要任务
• 探索合成路线设计的理论与策略 •研 究 合 成 设 计 的 技 术 手 段 •寻找化合物合成的最佳路线
9
• 1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12
H2NOC
Me Me CONH2
H2NOC
*
Me *
H2NOC
Me
*
*N
*
H N
CNN Co +
N
* *
*
CONH2
Me
*
O
N H
* -O P O O
*
Me Me
O
N
*
OH N
*
* Me Me
CONH2
CH2OH * O *
Woodward将有机合成艺术最完美地展现在世人面前
45
Me
OH
C
Me
CN
H
Me
O
+
Me
Me
OH +
_ CN
Me
Me
+
OH
Me
M e M e
NaC NM e O H+M e
O H C N
46
M P e h O C H C H M _ _ P h e O C C H - _ _
P hO H M eC C H _ _ P h
C H C _ _ _ 液 N a 氮 H C C H
O C2H5
OH R2
R3
22
Robinson增环反应逆向合成子
O
Mannich反应逆向合成子
O
R
H 3C
CH3
H 3C
N
CH3 CH3
O H
CH3
R
CH3
CHO H N
CH3
23
• Claisen反应的逆向合成子
O
O
O
R2
OR'
R2
OR' + R 1
H 3C
R1
CH3
O OR'
• Dieckmann反应的逆向合成子
C H 3 C -H O
C -H O
d3
-
N H 2 L i
N H 2 N -H 2
20
合成子名称 r-合成子 (自由基)
e -合成子 (分子)
合成子
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
等价物
O ( r ) . ( r ) .
O H
C O O E t C O O E t
C ( O e ) O M e ( e )
+
( e ) C ( O e O ) M e
15
第一部分：逆合成分析(Retrosynthetic Analysis )
O H Et
C H3
O H Et
C H3
转换 反应
O H +
C H3
Et-
O +EtM -g Br
C H3
16
• 目标分子(Target Molecule):合成目标物
• 合成子(Synthons): 逆向合成分析时，
目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子
2
3
学习的目标要求
学会运用已有的知识 化学反应、合成策略、合成经验
最科学、最巧妙地设计 目标化合物的最佳合成路线
4
合成设计发展史
1828年以前生命力学说 严重束缚了人类的化学创造力 1828 ~ 1917年经典合成时期 1917 ~ 1972年合成艺术时期 1972 以后进入科学设计时期
r
Ph a PO h
b
c OH O E b M P h t B g r 2
最佳 试剂简化 反应更易
c M g B r P h P h O
叔醇含有两个相同基团可同时切断
49
O OEt
C O O E t
六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断
50
RH R' O H
R O +H-
R'
H负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键
R COOEt
+ R
R
CH2NHR'
NaBH4
RCHO R
+ CHNHR''
O
R'
NaBH4 R'
NH2R' NH2R''
RCH2NH2
RCONH2 或 R-CN
或 R-NO2
R
R
O
34
（2）官能团添加（ FGA ）
Functional Group Addition (+羧基 ）
O
（ +双键）
O COOH O
R e a r a rn g e m e n t
O
+ C2H5OCH=CH2
CH2OH
26
逆向合成分析主要手段
• 切割（Disconnection，简称 dis） • 连接（Connection，简称 con） • 重排（Rearrangement，简称 rearr） • 官能团转换（FGI、FGA、FGR）
27
逆向合成分析手段（一）
• 切割（Disconnection，简称 dis）
– 找出逆向合成子, 按相应规律进行切割 （主要依据单元反应）
O O O O
N N dis
O H C H O OH H
O O Mannich反应逆向合成子
28
– 以“策略性”键为目标进行切割
1）C—X 邻近的 C—C 键 O H H diC s 3O + HC H C 3 H O
– 自由基合成子: r - 合成子—— 自由基 • R – 周环反应合成子: e - 合成子 —— 分子
18
a-合成子——正离子 ，亲电性
合成子
等价物
官能团
Me+
Ra
a0
Me2P+
Me3SBr Me2PCl
Me2P---
a1
+ Me2C-OH
MeCoMe
O
a2
+
MeCOCH2
MeCOCH2Br
a3
O
M e
P h O H M e E t
P h O H M e E t
P h O E -t M e
P h M e
E M t g B r或 E t-L i O
47
O
a
aM M e g + I
O H b
b 最佳反应路线
M B g r O +
切断原则(2): 最大步骤简化 切断原则(3): 最适反应试剂
48
40
练习题 用逆向合成分析法设计下列合成反应路线
CHO
O
O
H
O
O
H
O
41
练习题 用逆向合成分析法设计下列合成反应路线
CHO
O
O
H
O
C la is e n 重 排 O
O
H
O
C2H5 O
OH
O
H
O
O
H
O
O
H
O
O
42
逆向合成分析基本原则
• 对称切割可简化合成路线 • 不稳定结构先切割、或先转化官能团 • 影响反应活性或选择性的基团先转化 • C—X键相邻的C—C键优先切割 • C —Z键优先切割(酰胺、酯、醚) • 切割点靠近中部可提高合成汇聚性 • C—C键优先切割多分叉点 • 多环分子公共原子间的键优先切割 • C=C优先切割 • 饱和碳链添加致活基， 多分支优先添加
O
O
C O O E t
E t O
O O E t
24
• Cope 重排反应的逆向合成子
R1 COOH
R1 COOH
Cope Rearrangment
• Wittig反应的逆向合成子
R 1 R 3
R 1
R 3
O( C 6 H 5 ) 3 P
R 2 R 4
R 2
R 4
25
实例练习
CHO C a ls ie n
• 官能团添加（FGA） Functional Group Addition
• 官能团除去（FGR） Functional Group Removal
32
（1）官能团互换（ FGI ）
Functional Group Interconversion
FGI
O
FGI
OH
SS
FGI
H
33
OH
O
R CH2OH
目标分子
合成子
合成子
O H Et
C H 3
转换
O H +
C H 3
Et-
O H Et
C H 3
产物
反应 等价试剂
O +EtM -g Br
C H 3
等价中间体
• 合成等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物
17
合成子的分类
– 离子合成子： a-合成子——正离子 d-合成子——负离子
35
CN COOR COR NO2
CN
OH COOR
OHCOR
OH
HO
NO2
OH
OH OH
OH
36
（3）官能团去除（ FGR ）
O 去羟基 OH
O
37
– 官能团转换主要目的
1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物 —— 替代目标分子（Alternative target molecule）
O
O
OH
+ CH2-CH=C-OR CH2=CHCOOR
O -COOR
19
d-合成子——负离子 ，亲核性
合成子
等价物
官能团
Rd M e-
M e L i
d0 d1,2
M e S-
R C -H = C H
M e S H
S -H
R C -H = C H X M /
d1
C - N
K C N
C _ N
-
d2 H 2 C C -H O
O
FGI
FGI
OH
dis
O
con.
CHO
甾体D环的反合成分析
38
2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式， 或添加可去除的必需官能团
FGI FGA
狄 -奥 CO2Et
+
CO2Et
39
3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基， 提高反应的选择性
O
O
CHO 1 ,5 -二 羰 基
CHO
+
O C O2Et
NMe2 O
8
• 1951年Robinson设计合成了甾体多环分子
Me
OH
OMe
OMe
HO
O
O
Me AcO
Me OH
AcO
Me OH
O
OMe
Me O
Me
Me
O O
Me COOMe
Me
H
COOMe
RO
Me COOMe
Me
H
COOH
RO
Me Me
O
HO
Me
RO
Me O
Me
H
RO
Me O Me COOMe O
C O O M e
+
C O O M e
21
• 逆向合成子(retrons):逆向合成分析时 ， 目标分子中宜转化的结构单元
—经典反应为依据的逆向合成子
Diels-Alder反应逆向合成子
R
CH2
R
+
CH2
CH2
Claisen重排反应逆向合成子
R1
O R2
R3
H2C
R1
CH2
O R2
R3
H2C
R1
CH2
- C H C 3 H M 2 g B r H C 3 2）C—Z键：酰胺键、酯键、醚键等 3）C=C双键
29
逆向合成分析手段（二）
• 连接（Connection，简称 con）
条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件） 连接后能生成一种理想的逆向合成子（优先选
择）
CHO con. CHO
30
药物合成设计
The Design of Drug Synthesis
1
药物合成设计—— 最富有挑战性与创新性
• 挑战性：化学反应理论高深莫测 化学合成难题无穷无尽 已攻克的难题有待优化完善 要求研究人员理论功底要深 知识面要广、思维要敏捷、 经验要丰富、富有创造性。
• 创新性：化合物的创新、合成路线创新 化学反应创新、工艺条件创新
5
经典合成时期
• 1828年Wohler偶然使氰铵酸转化成尿素 打破了“生命力”学说 开创了人工合成新纪元
• 1859年Kekule建立了化学结构理论 奠定了人工合成的理论基础
6
• 1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑
O NMe2
I
Br
Br Br
托品经典合成法（20步反应）