生物制药工艺学第二章生物制药工艺技术基
生物制药工艺学 2工艺基础
僧袍芋螺
海鞘来源的抗癌肽 Didemnin B
Didemnin B是一种由7个氨基酸和2个羧 酸组成的带有分枝的环缩肽,既能抑制蛋 白质的合成,也能抑制DNA、RNA的合 成,对黑色素瘤B16细胞周期作用的研究 表明,它可杀伤各期细胞,尤以G1至S期细 胞敏感 ，它可快速完全介导HL-60细胞 凋亡。目前Didemin B已能够人工全合 成,该药完成了临床Ⅱ期实验,最有希望 开发成治疗癌症的新药。此外第二代 didemnins-脱氢didemnins B(aplidine)现 也已进入临床实验。
流体 CO2 SO2 N2O 水 氨 苯 甲苯 甲醇 乙烷 丙烷 丁烷 戊烷 乙烯
临界温度（℃） 31.06 157.6 36.5 374.3 132.4 288.9 318.5 240.5 —88.7 —42.1 10.0 36.7 9.9
临界压力（105Pa） 73.9 79.8 72.7 224.0 114.3 49.5 41.6 81.0 49.4 43.2 38.5 34.2 51.9
第二章 生物制药工艺技术基础
Basis of biopharmaceutical technology
第一节生物制药工艺技术基础
天然生化药物：
以人体、动物、植物、微生物和海洋生物为原料， 应用生物化学的原理、方法与生物分离工程技术加 工制造的一大类天然生物药物。
生物制药的主要流程： 生物材料的获得——生物活性物质的提取— —有效成分的分离纯化—— 后处理及制剂
反胶束相
混合器1 分离器1
进料 前萃取
混合器2
出料
分离器2
后萃取
应用
（一）蛋白质类药物 如蛋白酶、脂肪酶等
（二）、氨基酸 亲水性不同,疏水氨基酸主要在反胶束界面;亲 水性氨基酸在反胶束内部极性水中
(完整版)吴梧桐主编《生物制药工艺学》学习笔记
第一章生物药物概论1、生物药物的分类：（1）基因重组多肽、蛋白类治疗剂（2）基因药物（3）天然生物药物（4）合成与部分合成的药物。
DNA重组药物和基因药物的区别：DNA重组药物即应用重组DNA技术（包括基因工程技术和蛋白质工程技术）制造的重组多肽、蛋白质类药物和疫苗、单克隆抗体与细胞因子等；基因药物即以基因物质（DNA或RNA）为基础，研究而成的基因治疗剂、基因疫苗、反义药物和核酶等。
2、生物药物的作用特点：药理学特性：（1）药理活性高（2）治疗的针对性强，治疗的生理、生化机制合理，疗效可靠。
（3）毒副作用较少，营养价值高。
（4）生理副作用常用发生。
理化特性：（1）生物材料中的有效物质含量低，杂质种类多且含量相对较高。
（2）生物活性物质组成结构复杂、稳定性差。
（3）生物材料易染菌，腐败。
（4）生物药物制剂的特殊要求。
3．DNA重组药物有：（1）细胞因子干扰素类：α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素（2）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子：白介素-2（IL-2）和突变型白介素-2（Ser125-IL-2）肿瘤坏死因子类主要有TNF-α和TNF-α受体。
（3）造血系统生长因子类：粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、巨噬细胞粒细胞集落刺激因子（GM-CSF）、促红细胞生成素（EPO）、促血小板生成素（TPO）干细胞生长因子（SCF）（4）生长因子类：胰岛素样生长因子（IGF）、表皮生长因子（EGF）、血小板衍生生长因子（PDFD）、转化生长因子（TGF-α和TGF- β）、神经生长因子及各种神经营养因子。
（5）重组多肽与蛋白质类激素：重组人胰岛素（rhInsulin）、重组人生长激素（rhGH）、促卵胞激素（FSH）、促黄体生成素（LH）和绒毛膜促性腺激素（HCG）、重组人白蛋白和重组人血红蛋白（6）心血管病治疗剂与酶制剂：Ⅷ因子、水蛭素、tpA、rtpA、尿激酶、链激酶、葡激酶、天冬酰胺酶、超氧化歧化酶、葡萄糖脑苷酶及DNsae等（7）重组疫苗与单抗制品：重组乙肝表面抗原疫苗、乙肝基因疫苗、AIDS疫苗、流感疫苗、痢疾疫苗和肿瘤疫苗。
生物制药学——第二章 生物制药工艺学基础
一、生物材料与生化活性物质
（一）生物制药的生物材料来源
生物资源：主要有动物、植物、微生物的组织、器 官、细胞与代谢产物。
开发新途径： 动植物细胞培养、微生物发酵、 基因工程、细胞工程、酶工程等。
一、生物材料与生化活性物质
红霉素 杀念珠菌素 Bialaphos FK506
（约8700种）
放线菌产生的多种多样的次生代谢产物
Hygromycin B
Kanamycin B
Rifamycin SV
Cephamycin C
Erythromycin streptomycin
Spinosyn A
Abamectin
Validamycin A
人源性生化药物 动物生化药物 植物生化药物 微生物源生化药物 海洋生物生化药物
生化制药的六个阶段：
1.原料的选择和预处理 2.原料的粉碎 3.提取：
从原料中经溶剂分离有效成分，制成粗品的工艺过程。 4.纯化：
粗制品经盐析、有机溶剂沉淀、吸附、层析、 透析、超 离心 、膜分离、结晶等步骤进行精制的工艺过程。 5.浓缩、干燥及保存 6.制剂：
生化成分：氨基酸、蛋白质、酶、激素、糖类、 脂类、维生素等。
新的有效生物药物逐年增加：天花粉蛋白、木瓜 蛋白酶、天麻多糖等。
5、微生物—细菌
常用细菌发酵法生产乳酸、醋酸、丙酮、丁醇。主 要发展领域有： （1）氨基酸：
利用微生物酶可转化对应的α酮酸或羟基酸产生 氨基酸。 （2）有机酸：柠檬酸、苹果酸、乳酸
生物材料来源
1、动物脏器 2、血液、分泌物和其他代谢产物 3、海洋生物 4、植物 5、微生物
生物制药工艺学教案
第一章生物药物概述定义：利用生物体、生物组织或其成分，综合应用多门学科的原理和方法进行加工、制造而成的一大类药物。
广义的生物药物包括：1、从动植物和微生物中制取的各种天然生物活性物质。
2、人工合成或半合成的天然物质类似物。
生物制药的重点研究方向：应用基因工程、酶工程、发酵工程及细胞工程技术研究开发各类新型药物；应现代生物技术改造传统制药工业。
生物药物的特点与要求—特点：在化学构成上十分接近于体内的正常生理物质，容易为机体吸收利用；在药理上具有更高的生化机制合理性和特异治疗有效性；在医疗上具有药理活性高、针对性强、毒性低、副作用小、疗效可靠；化学与生物学性质不稳定，对各种理化因素敏感，生物活性易受影响。
必须有严格的制造管理要求（GMP）质量管理要求；对制品的有效期、贮存条件、使用方法必须做出明确规定；对有效成分应拟定其生物活性检测方法；对制品的均一性、有效性、安全性和稳定性等都有严格要求。
生物药物制备的不同阶段：第一代：利用生物材料加工制成的含有某些天然活性物质与混合成分的粗制剂。
第二代：根据生物化学和免疫学原理，应用近代生化分离纯化技术从生物体制取的具有针对性治疗作用的特异生化成分。
第三代：应用生物工程技术生产的天然生物活性物质以及通过蛋白质工程原理设计制造的具有比天然物质更高活性的类似物或与天然品结构不同的全新的药理活性成分。
二、现代生物药物分5大类：天然生化药物（氨基酸类药物、多肽蛋白质类药物、酶类药物、核酸类药物、多糖类药物、脂类药物）；微生物药物（抗生素、酶抑制剂、免疫调节剂）；基因工程药物；基因药物；生物制品（详见书本）细胞生长因子与组织制剂：细胞生长因子，是在体内对动物细胞的生长有调节作用，并在靶细胞上具有特异受体的一类物质，为多肽或蛋白质，如神经生长因子、血小板生长因子等。
组织制剂，指将动植物组织经过加工处理、制成符合药品标准并具有一定疗效的制剂。
这类制剂未经纯化，有效成分不完全清楚。
生物制药工艺学-第二章-课件
第2章 生物制药工艺技术基础
9
尿液 尿激酶、激肽释放酶、集落刺激因子，表皮生长 因子，绒膜促性激素（HCG），HMG
胆汁 胆酸、胆红素； 蛇毒 纤溶酶，如蝮蛇抗栓酶等。
蝮 蛇
第2章 生物制药工艺技术基础
10
（三）海洋生物(halobios) （1）海藻
（2）腔肠动物
多肽或毒素
用于冠心病\脑血栓治疗
第2章 生物制药工艺技术基础
本章主要内容 生物材料与生物活性物质 生物活性物质的提取 生物活性物质的浓缩与干燥
本章要求 （1）熟悉生物材料的来源 （2）掌握制备生物药物的主要途径或方法
第2章 生物制药工艺技术基础
1
第1节 生物材料与生物活性物质
一、生物材料的来源
(1)天然来源（natural source) 动物、植物、微生物的组织、器官、细胞与代谢产物 (2)非天然来源 (artificial source) 工程菌或工程细胞 转基因动物、植物、克隆动物
第2章 生物制药工艺技术基础
海胆毒素 河豚毒素
13
国际市场上，河豚 毒素结晶每克已经 高达17万美元
目前已可人工合成
河豚毒素(TTX) 强烈的神经毒素(小分子量非蛋白质类)
临床用途: 1) 治疗癌症:鼻咽癌、食道癌、胃癌、结肠癌 2) 镇痛 :癌症疼痛、术后疼痛、胃溃疡引起的疼痛(剂量3μg 可以作为成瘾性镇痛药吗啡和杜冷丁的良好替代品 3)止喘、镇痉、止痒 ,抗菌
适用产品：不耐热的生物药物，如酶、核酸、血液制品、免疫
制剂
第2章 生物制药工艺技术基础
27
实验室真空干燥设备
100m2真空冷冻干燥设备
第2章 生物制药工艺技术基础
28
生物制药工艺学第二章+生物制药工艺技术基资料教程
（4）其它保护措施（冷、热、酸、碱）
二、物质的性质与溶解度
（一）物质溶解度的一般规律
相似相溶
（二）水在生化物质提取中的作用
水是提取生化物质的常用溶剂。水分子的存在可使其它 生物分子之间的氢键减弱，而与水分子形成氢键，水 分子还能使溶质分子的离子键解离，这就是所谓的水 合作用。水合作用促使蛋白质、核酸、多糖等生物大 分子与水形成了水合分子或水合离子从而促使它们溶 解于水或水溶液中。
（3）超声波法 （4）反复冻融法 2.化学法 用稀酸、稀碱、浓盐、有机溶剂或表面活性剂处理细胞，
可破坏细胞结构释放出内容物。
3.生物法 （1）组织自溶法
利用组织中自身溶解酶的作用改变、破坏细胞结构， 释放出目的物称为组织自溶法。
(2) 酶解法 用外来酶处理生物材料，如用溶菌酶处理某些细菌， 蜗牛酶等
砂土管法—取普通黄沙，洗净过60目筛，晒干，另取普 通圆土研碎，过筛，晒干。两者以6:4混合。分装于安 醅瓶或小试管中，然后在60℃干热灭菌2小时，连续灭 菌三次后即可使用。装管时可吸取少许孢子悬浮液加 入，待干燥后抽真空封口或用棉花塞紧后蜡封，低温 保藏。
冷冻干燥法：将菌种悬浮于脱脂消毒牛奶中，快速冷冻， 真空干燥。
甘油冷冻保存法：将对数期菌体悬浮于新鲜培养基中， 加入15%消毒甘油，混匀速冻，冻存于－70~－80℃.
（五）组织与细胞的破碎
组织与细胞的破碎方法有物理法、化学法与生物法。
1.物理法 （1）磨切法
工业上常用的有绞肉机，刨胰机，球磨机、磨粉机。 实验室常用的有匀浆机，研钵，高速组织捣碎机。
（2）压力法 有压榨法、高压法和减压法，渗透压法。
（1）pH 在萃取操作中正确选择pH值很重要。因为在水溶液中某些酸、 碱物质会解离，在萃取时改变了分配系数，直接影响提取效率。
第二章 生物制药工艺技术基础3 PPT课件
淋巴细胞杂交瘤技术是将在体外不能长期生存的 免疫淋巴细胞与在体外能迅速增殖的骨髓瘤细胞在聚 乙二醇（PEG）作用下融合而产生杂交瘤细胞。
所得的杂交瘤细胞承袭了两组亲代细胞的遗传性， 既保存了骨髓瘤细胞在体外迅速增殖传代的能力，又 继承了免疫淋巴细胞合成与分泌抗体和淋巴因子的能 力。 T淋巴细胞主司细胞免疫，分泌淋巴因子。已知有 40 多种淋巴因子。 T细胞与骨髓瘤细胞融合可产生能 分泌淋巴因子的T细胞杂交瘤细胞。 B 细胞主司体液免疫，能分泌特异性免疫球蛋白 （抗体），B细胞与骨髓瘤细胞融合则产生能分泌特 异性抗体的B细胞杂交瘤细胞。
其使用有几方面：
① 提供细胞生长所需的条件生长因子和激素。 ②提供细胞贴壁所需的贴附因子和伸展因子； ③提供识别金属、激素、维生素和脂类的结合蛋 白；
④提供细胞生长所需的脂肪酸和微量元素。
为适应大规模细胞培养，发展高技术生物制品， 近代还大力研究无血清培养基。 无血清培养基具有以下优点： ①提高了细胞培养的可重复性，避免了由于血清 批之间差异的影响；
单克隆抗体的生产包括细胞培养、提纯和制剂等 工艺过程。
（1）杂交瘤细胞的大规模培养
单克隆抗体问世后，已研究了多种适宜于大规模 培养杂交瘤细胞的生物反应器（细胞培养罐）及其培 养基。目前比较成熟的发酵罐有气升式或深层发酵罐， 中空纤维培养罐，微囊或滴珠发酵罐。
牛 淋 巴 液 大 规 模 培 养 技 术 （ mass culturing technique，MCT）也是较成熟的适合于杂交瘤细胞大 规模培养的方法。
理想的微载体需具备如下一些条件：
① 微载体表面性质与细胞有良好的相容性，适用 细胞附着、伸展和增殖；
②微载体的材料无毒性。不仅要求对细胞的生长无 毒性，而且也不会产生影响产品和人体健康的有害因 子；
生物制药工艺学复习思考题答案
第一章生物药物概论1.生物药物有哪几类？DNA重组药物与基因药物有什么区别？( 1 ）重组DNA药物（又称基因工程药物）（2）基因药物：以遗传物质DNA、RNA为物质基础制造的药物（3）天然生物药物（4）合成或半合成生物药物2.生物药物有哪些作用特点？（一）药理学(pharmacology)特性：1、活性强: 体内存在的天然活性物质。
2、治疗针对性强,基于生理生化机制。
3、毒副作用一般较少，营养价值高。
4、可能具免疫原性或产生过敏反应(二)、理化特性：1. 含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、技术要求高；2. 组成结构复杂，具严格空间结构，才有生物活性。
对多种物理、化学、生物学因素不稳定。
3. 活性高，有效剂量小，对制品的有效性，安全性要严格要求（包括标准品的制订）。
3.DNA重组药物主要有哪几类？举例说明之。
1）细胞因子干扰素(IFN)类药物（2）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子（3）造血功能药物（4）生长因子类药物（5）重组蛋白和多肽类激素（6）心血管病治疗剂与酶制剂（7）重组疫苗与治疗性抗体4.术语：药物与药品生物药物，DNA重组药物:又称基因工程药物，应用基因工程和蛋白质工程技术制造的重组活多肽,蛋白质及其修饰物基因药物：这类药物是以基因物质（RNA或DNA及其衍生物）作为治疗的物质基础，包括基因治疗用的重组目的DNA片段、重组疫苗、反义药物和核酶等。
反义药物：以人工合成的10~几十个反义寡核苷酸序列与模板DNA或mRNA互补形成稳定的双链结构，抑制靶基因的转录和mRNA的翻译，从而起到抗肿瘤和抗病毒作用。
核酸疫苗：是指将编码外源性抗原的基因插入到含真核表达系统的载体上，然后直接导入人或动物体内，让其在宿主细胞中表达抗原蛋白，该抗原蛋白可直接诱导机体产生免疫应答。
RNAi ：在实验室中是一种强大的实验工具，利用具有同源性的双链RNA（dsRNA）诱导序列特异的目标基因的沉寂，迅速阻断基因活性。
生物制药工艺学第1章、第2章
氨基酸 半合抗
书： P7页
第一节 生物药物的研究范围
一、生物药物的发展简史
1. 传统生物制药技术阶段 （ Traditional biopharmaceutics ）指从生物材料粗 加工制成粗制剂阶段。 （1）公元4世纪葛洪《肘后良方》 —海藻治瘿病 （2）公元631～682，孙思邈 羊肝治“雀目” （3）神农，用蟾酥治疗创伤
生物药物 Biopharmaceutics
是以生物体、生物组织或其成份为 原料（包括组织、细胞、细胞器、细胞 成分、代谢、排泄物）综合应用生物学、 物理化学与现代药学的原理与方法加工 制成的药物。
(书：P1页)
生物是奥妙的
水蛭（俗称蚂蝗）→ 水蛭素：抗凝血
苍蝇
→ 抗菌肽
现代生物药物分四大类：
（1）重组DNA药物（又称基因工程药物） （2）基因药物：以遗传物质DNA、RNA为物 质基础制造的药物 一般把采用DNA重组技术或单克隆抗体技 术或其他生物技术制造的蛋白质、抗体或核 酸类药物统称为生物技术药物(biotech drug)， 在我国又统称为生物制品。 （3）天然生物药物 （4）合成或半合成生物药物
二、生物活性物质物质常用的提取方法与优化
（一）几种常用提取方法 1．酸、碱、盐水溶液提取方法 2．表面活性剂提取方法与反胶束提取方法 3．有机溶剂提取 4. 双水相萃取法 5．超临界萃取法
（二）提取方法与优化 1.溶剂选择 2.选择添加剂 ①保护剂； ②酶抑制剂 3.提取条件 ①温度； ②pH； ③盐； ④表面活性剂
3．中国的三大药源：
化学药 生物药 中药
{
生化药物
微生物药物 生物制品 (P1页)
中国药典2005年版分一部、二部和三部。 药典一部收载药材及饮片、植物油脂和提取 物、成方制剂和单味制剂等； 药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、 放射性药品以及药用辅料等； 药典三部收载生物制品，首次将《中国生物 制品规程》并入药典。
生物制药工艺学总结(大致按要求整理)
生物制药工艺学名词: 10个20分；选择10个10分；填空10个20分；简答5个30分；论述2个20分。
第一章生物药物概述1.药.、生物药物、生物制品药物：用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质, 有4大类：预防药、治疗药、诊断药和康复保健药。
生物药物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．, ．综合应用生物与医学、生物化学与分．．．．: ．是利用生物体、生物组织、细胞或其成分子生物学、微生物学与免疫学、物理化学与工程学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．一大类预防、诊断、治疗和康复保健的制品。
．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．广义: 从动物、植物、微生物和海洋生物为原料等制取的各种天然生物活性物质以及人工合成或半合成的天然物质类似物；还包括生物工程技术制造生产的新生物技术药物。
医学生物制品：一般指：用微生物（包括细菌、噬菌体、立克次体、病毒等）、微生物代谢产物、动物毒素、人或动物的血液或组织等加工制成的预防、治疗和诊断特定传染病或其它有关疾病的免疫制剂, 主要指菌苗、疫苗、毒素、应变原与血液制品等。
《新生物制品审批办法》生物制品定义: 是应用普通的或以基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程等生物技术获得的微生物、细胞及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备的, 用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。
2..基因重组药物（基因工程药物）与基因药物有什么区别？基因重组药物属于基因工程药物, 这类药物主要是应用基因工程和蛋白质工程技术制造的重组活性多肽、蛋白质及其修饰物。
而基因药物不是基因工程药物, 这类药物是以基因物质（RNA或DNA及其衍生物）作为治疗的物质基础, 包括基因治疗用的重组目的DNA片段、重组疫苗、反义药物和核酶等。
第二章生物制药工艺技术基础1.生化制药制备工艺的六个环节（1）原料的选择和预处理2）原料的粉碎（3）提取: 从原料中经溶剂分离有效成分, 制成粗品的工艺过程。
第二章生物制药工艺技术基础081009
第三节 生物活性物质的提取
一、提取方法
1. 用酸、碱、盐水溶液提取
用于提取各种水溶性、盐溶性的生化物质，这类溶剂提供了 一定的离子强度、pH值及相当的缓冲能力。 某些与细胞结构结合牢固的生物大分子，在提取时采用高浓 度盐溶液（如4mol/L盐酸胍，8 mol/L脲或其他变性剂，这种 方法称“盐解”）。
血管疾病、治疗慢性气管炎、驱虫、抗放射线物质等。
2. 腔肠动物 属于原始多细胞动物，已应用的不多，已提取
的有前列腺素类、萜类抗菌物质、抗癌物质。
3.节肢动物 其中的某些甲壳动物（包括虾、蟹）可供药用， 从中提取的甲壳素可用于甲亢、肿瘤、肝炎、肾炎和糖尿
病等的辅助治疗，另外在食品工业上有重要用途，如用于
废水处理、食品添加剂、减肥。 4.软体动物 包括螺、蚌类和乌贼等，已从其中提取出一些 具有抗病毒、抗肿瘤、抗菌、降血脂、止血、平喘作用的 多糖、多肽、毒素等。 5.棘皮动物 包括海星、海胆、海参，关于海胆的研究很多， 已提取到不少药物，还发现了在化工方面的应用。
6.鱼类 可制造多种药物，最常用的是鱼肝油。 7.爬行动物 海生爬行动物有海蛇、海龟等，海蛇毒液含 有多种酶类。 8.海洋哺乳动物 从鲸鱼、海豚，可以提取多种药物。
（六） 开发生物新资源
1. 动植物细胞的大规模培养
2.应用基因工程技术，生产各种生物活性物质，尤其适
合于在自然界中含量低、活性高的一些微量物质的生产。
二、 生物活性物质的存在方式
（一） 生物活性物质的存在方式与其生物功能 生物活性物质分为“胞内”与“胞外”两种存在部 位。 存在于细胞内的生物活性物质有些游离在胞浆中， 有些结合于质膜或器膜上，或存在于细胞器内。 对于胞内物质的提取要先破碎细胞；对于膜上物质 则要选择适当的溶剂使其从膜上溶解下来。
第二章生物制药工艺技术基础1
（二）生物材料的准备
1、生物材料的选择 生化药物生产原料的选择原则是：有效成分含量高， 原料新鲜、无污染；来源丰富、易得；原料产地较 近，价格低廉；原料中杂质含量少，便于分离纯化等。
（1）有效成分的含量
①生物品种 根据目的物的分布，选择富含有效成分的生物品 种是选材的关键。
②合适的组织器官。
另外动物的年龄、性别、营养状况、产地、季节 对活性物质的含量也有影响。植物原料要注意采集 地点、季节，微生物原料要注意其对数生长期时间 与活性成分的关系。 （2）杂质情况 选材时，应避免与目的物性质相似的杂质对纯化 过程的干扰。
④酶。放线菌能产生众多品种的酶。
（3）真菌
①酶
②有机酸。
③氨基酸。
④核酸及其有关物质。
⑤维生素。
⑥促生素。⑦多糖。
（4）酵母菌
①维生素。 ②蛋白质与多肽。 ③核酸。 6、开发生物新资源 （1）动植物细胞的大规模培养 利用动植物细胞大规 模培养产生生物药品是细胞工程技术的一大应用领域。
（2）应用基因重组技术建立“工程菌”或“工程细 胞”，使所需要的基因在宿主细胞内表达，制造各种 生物活性物质，是生物制药工业的重要发展领域。
1、动物脏器
以动物组织器官为原料可以综合利用制备 100 多 种生化药品。动物组织器官的主要来源是猪，其次是 牛、羊、家禽和鱼类等的脏器。 l）胰脏 胰脏是动物体内不可替代的实质性腺体之 一。它兼有其他器官所没有的内分泌和外分泌两种功 能。 2）脑 脑组织富含脂质。脑组织中脂类占13.5％，蛋 白质占8％～10％，还有少量黏多糖 脑组织中的主要脂类物质是脑磷脂、肌醇磷脂、 神经磷脂、脑苷脂、神经节苷脂和胆固醇。还有神 经递质和多种神经肽。
3、有机溶剂提取
《生物制药工艺学 》课程教学大纲
《生物制药工艺学》课程教学大纲
一、课程基本情况
课程编号：133X04E 学分： 2 周学时：2 总学时： 34 开课学期： 3.2
开课学院：海洋学院
英文名称：Microbial Pharmaceutical Technology
适用专业：生物技术专业
课程类别：专业方向模块课
课程修读条件：生物化学
网络课程地址:
所属基层学术组织：生物与海洋科学系
二、课程简介
本课程概述生物制药的研究内容、工艺技术基础、然后分章论述氨基酸药物、多肽与蛋白质类药物、酶类药物、核酸类药物、糖类药物、脂类药物和抗生素等，分别对各类有代表性产品的原料来源、结构、性质、用途、生产工艺及质量控制进行介绍，并介绍生物制品和手性药物。
三、教学目标
总目标：掌握氨基酸、多肽、蛋白、酶、核酸、糖类、脂类、生物制品及手性药物等的生产工艺流程
知识目标：掌握制药工艺中常用的各项技术手段
能力目标：培养利用网络资源自学的能力
素质目标：提高分析问题的能力
四、教学内容及学时分配
五、考核及成绩评定方式
六、教材及参考书目：
撰写人：金海晓。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第一节 生物材料与生物活性物质
一、生物材料的来源
供生产生物药物的生物资源主要有动物、植物、 微生物的组织、器官、细胞与代谢产物。应用动植物 细胞培养与微生物发酵技术也是获得生物制药原料的 重要途径。基因工程技术与细胞工程技术和酶工程技 术更是开发生物制药资源的新途径。
（一）动物脏器
（4) 酶
3.真菌
（1)酶
（2）有机酸
（3）氨基酸
（4）核酸及有关物质
（5）维生素
（6)促生素
（7）多糖
医学ppt
5
4.酵母菌 （1）维生素 （2）蛋白质与多肽 （3）核酸
（六）开发生物新资源 （1）动植物细胞的大规模培养 （2）应用基因工程技术建立工程菌或工程细胞
医学ppt
6
二、生物活性物质的存在方式 （一）生物活性物质的存在方式与其生物功能
医学ppt
12
生物活性。最后挑选出产量或其它性能比亲代菌株优秀的 突变株。
（2）根据代谢的调节机理选择高产突变体
根据代谢的调节机理选择高产突变体。(抗性基因)
4.菌种的保藏
（1）菌种的退化与防止
生产菌种本来在自然环境下生长，所以在人工培养条件 下，任何菌株通过一系列的转接传代都可能发生退化。
1.菌种的分离 微生物种类繁多，易于培养，是工业化生产各种生物药
物的主要材料。
（1）含菌样品的收集 根据微生物的生态特点，从自然界取样，分离所需要菌种， 如到堆积和腐烂纤维素的地方去取样分离纤维素酶产生菌。
医学ppt
10
到温泉附近取样分离高温蛋白酶产生菌。
一般可以从土壤中分离所需微生物，取样时先将表土刮去 2~3cm，在同一条件下选好2~5点土样混在一起包好，表明 采样地点及日期备用。
医学ppt
8
（2）合适的组织器官 （胃蛋白酶，胃） （3）生物的生长期
生物的生长期对生理活性物质含量影响很大。
2.杂质情况 难于分离的杂质会增加工艺的复杂性，严重影响收率、 质量和经济效益。
3.来源 应选用来源丰富的材料，尽量不与其他产品争原料，最 好能一物多用，综合利用。
胰脏 制备弹性蛋白酶和激肽释放酶，胰岛素与胰酶 等。
生物碱、强心甙、黄酮、皂甙、挥发油、树脂、鞣质等。
医学ppt
3
（五）微生物
1.细菌 常用细菌发酵法生产乳酸、醋酸、丙酮、丁醇。主要有：
（1）氨基酸 利用微生物酶可转化对应的α酮酸或羟基酸作用产生
氨基酸。
（2）有机酸 柠檬酸、苹果酸、乳酸 （3）糖类 利用细菌可制取葡聚糖、聚果糖、聚甘露 糖、脂多糖。
医学ppt
7
四、生物材料的准备 生物材料的制造主要包括以下工艺过程：
1)生物材料的选取与预处理； 2)从生物材料中提取有效活性物质； 3)有效成分的分离，纯化 4)后处理及制剂
（一）生物材料的选取
1.有效成分的含量 （1）生物品种
根据目的物的分布，选择富含有效成分的生物品种是 选材的关键。（催乳素，哺乳动物）
（4）核苷酸类 用细菌可生产5‘－AMP，5’－肌苷酸 （5）维生素 VB1,VB2，VB6, Vc （6）酶 淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、弹性蛋白酶
医学ppt
4
2.放线菌
放线菌是最重要的抗生素产生菌，已有1000多种抗生素 约2/3产自放线菌。
（1）氨基酸 发酵法
（2）核苷酸 5-脱氧肌苷酸
（3）维生素
（2）富集培养
收集到的样品若含所需要的菌较多，可直接分离。如含所需要 的菌很少，就需要经过富集培养，使所需要的菌大量生长， 以利于筛选。再配合控制温度，pH或营养成分即可达到目 的。有时用能分解的底物作为生长和诱导产生所须成分的培 养基成分，以使所需要的菌种得到快速生长，有利于进一步 分离。
（3）菌种纯化
医学ppt
9
（二）生物材料的采集与保存
生理活性物质易失活与降解，采集时必须保持材料的新鲜。 防止腐败、变质与微生物污染。如胰脏采摘后要立即速冻， 防止胰岛素活力下降。
保存生物材料的主要方法有速冻、冻干、有机溶剂脱水， 制成丙酮粉，或浸存于丙酮与甘油中等。
（三）动物细胞的培养与保存
（四）微生物菌种的选育与保存
（二）血液、分泌物和其它代谢物
血液制品：人血制剂、抗凝血酶Ⅲ，凝血因子Ⅷ，纤维 蛋白原，免疫球蛋白、人血浆、干扰素、白介素等。
尿液、胆汁、蛇毒、蜂毒也是重要的生物材料，尿激酶， 表皮生长因1）海藻 （2）腔肠动物 海葵毒素 （3）节肢动物 甲壳素 （4) 软体动物 多糖、多肽、毒素 （5）棘皮动物 海星、海胆、海参 海参素抗癌 （6）鱼类 鱼油、多种激素、毒素，硫酸软骨素 （7）爬行动物 龟 滋阴养肾 抗肿瘤 （8）海洋哺乳动物 鲸鱼鱼肝油 （四）植物
在自然条件下，各种类型的菌混杂在一起生活，所以要进 行分离，以获得纯种。菌种纯化的方法一般采用稀释分离或 划线分离法。
医学ppt
11
2.菌种的筛选 （1）筛选对象的选择
筛选前，先要考虑哪些微生物是筛选的对象。如有报道， 则根据文献收集可能性最大的的微生物进行筛选。
（2）培养方式的确定 微生物的培养方式，有固体培养与液体培养。
3.菌株的选育 从自然界直接分离得到的菌种，都不能立即适应实际生产需 要。只有通过诱变，选育才能使产量成倍，成百倍地提高。 选育方法基本上可以分成两类：随机选择突变体；根据代 谢的调节机制选择各种突变体。
（1）随机选择法 一般程序是采用诱变剂诱变处理微生物，增殖培养，经过
稀释涂布，随机选择部分或全部单菌落，逐个测定它们的
（1）胰脏 （激素、酶、多肽、核酸、多糖、氨基酸等） （2）脑 （脑磷脂、肌醇磷脂、神经磷脂、神经肽等）
医学ppt
1
（3）胃粘膜（胃蛋白酶、胶原蛋白酶、胃泌素、胃膜素） （4）肝脏（维生素、磷脂类、胆固醇） （5）脾脏（免疫器官） （6）小肠（糖蛋白、核苷酸酶、溶菌酶、胃肠道激素） （7）脑垂体（各种激素） （8) 心脏（细胞色素C、辅酶Q10） 其它等
根据生物活性物质的生物功能推断其存在部分和分布 方式。生物活性物质分为胞内与胞外两种存在部位。 （二）生物分子间的作用力
三、生物活性物质的存在特点
（一）生物材料组成的复杂性
（二）生物活性物质存在地特点
生物活性物质在生物材料中含量较低，杂质含量很高， 而且生理活性愈高，含量愈低。
生物材料中的生化组成数量大，种类多，分离纯化比 较困难。