人类疾病动物模型免疫缺陷动物
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人类疾病动物模型概述人类疾病动物模型Animalmodelsofhuman
伤段两头阻断，抽空积血后，用氮气吹该段血 管。 方法二：手术分离动脉血管，根据血管直径，选择相应 规格的介入用球导管，排空气囊，插入血管内， 充气后抽出；根据要求损伤的程度不同，可以一 次或多次反复。
第三十一页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
心脏缺血和心肌梗塞动物模型
冠状动脉阻断法
开胸结扎冠状动脉法
普通外科手术动物模型
犬短肠综合症模型
动物：犬
手术：可根据造模目的不同，选择切除和保留的肠段及其 长度。 一般小肠长度应少于100cm
第四十六页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
大鼠诱发模型（其中之一） 动物：大鼠 180～200g 药物：胆固醇、猪油、甲基硫氧嘧啶 方法：1%～4%胆固醇
10%猪油 0.2%甲基硫氧嘧啶 86%～89%基础饲料 时间：连续饲喂7～10天
第三十页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
血管内膜损伤动物模型
动物：250～300g大鼠 方法一：手术分离血管（动脉或静脉），欲致内膜损
药物：D－半乳糖 氧化钾
方法：50%D－半乳糖生理盐水＋5mg当量氯化钾，大鼠 腹腔注射7.5mg/kg/日、共两周
第四十一页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
妇产科疾病动物模型
胎儿宫内生长迟缓动物模型（部分结扎 子宫动脉法）
动物：兔 方法：妊娠7天的兔，手术暴露双侧子宫角，将3/0钢
丝线平行放置一侧子宫动脉中，用3/0丝线结 扎该动脉及钢丝，然后抽出钢丝。 时间：孕后21天杀死动物取出胎儿，经称量即可判 定，亦可在此期间进行相关实验。
第九页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
（二）、按系统范围分类
1．疾病的基本病理过程动物模型 2．各系统疾病动物模型
第十页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
第三十一页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
心脏缺血和心肌梗塞动物模型
冠状动脉阻断法
开胸结扎冠状动脉法
普通外科手术动物模型
犬短肠综合症模型
动物：犬
手术：可根据造模目的不同，选择切除和保留的肠段及其 长度。 一般小肠长度应少于100cm
第四十六页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
大鼠诱发模型（其中之一） 动物：大鼠 180～200g 药物：胆固醇、猪油、甲基硫氧嘧啶 方法：1%～4%胆固醇
10%猪油 0.2%甲基硫氧嘧啶 86%～89%基础饲料 时间：连续饲喂7～10天
第三十页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
血管内膜损伤动物模型
动物：250～300g大鼠 方法一：手术分离血管（动脉或静脉），欲致内膜损
药物：D－半乳糖 氧化钾
方法：50%D－半乳糖生理盐水＋5mg当量氯化钾，大鼠 腹腔注射7.5mg/kg/日、共两周
第四十一页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
妇产科疾病动物模型
胎儿宫内生长迟缓动物模型（部分结扎 子宫动脉法）
动物：兔 方法：妊娠7天的兔，手术暴露双侧子宫角，将3/0钢
丝线平行放置一侧子宫动脉中，用3/0丝线结 扎该动脉及钢丝，然后抽出钢丝。 时间：孕后21天杀死动物取出胎儿，经称量即可判 定，亦可在此期间进行相关实验。
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（二）、按系统范围分类
1．疾病的基本病理过程动物模型 2．各系统疾病动物模型
第十页，编辑于星期日：二十三点 四十分。
疾病模型
三、常用免疫缺陷动物的生物学特
征 (一) 裸小鼠
指先天性无胸腺、无毛的裸体小鼠，常 简称裸小鼠。导致这种异常状态的裸基因(nu) 是一个隐性突变基因，位于11号染色体上。 目前裸基因已经回交到不同的小鼠品系中， 即将其导人不同的遗传背景。带有裸基因的 小鼠品系包括NIH-nu、BALB/c-nu、C3H-nu和 C57BL/6-nu等。各个品系裸小鼠因其遗传背景 不同，所表现的细胞免疫反应和实验检查指 标也不尽相同。
应用自发性动物模型的最大优点是其完全在自然条 件下发生的疾病，排除了人为的因素，疾病的发生、发 展与人类相应的疾病很相似，其应用价值很高，如自发 性高血压大鼠、肥胖症小鼠、脑中风大鼠等。
3．抗疾病型动物模型(negative animal model)
是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，
从而可以用来探讨为何这种动物对该疾病有天 然的抵抗力。如哺乳动物均易感染血吸虫病， 而居于洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸 虫病，因此将之用于血吸虫病的发病机制和抗 病机制的研究。
(三) 按模型种类分类
疾病模型的种类包括整体动物、离 体器官和组织、细胞株和数学模型。整 体动物模型是常用的疾病模型，也是研 究人类疾病常用的手段。
(四) 按中医药体系分类 祖国传统医学源远流长数千年，自 1960年有人复制小鼠阳虚动物模型至今 已有30多年，在此期间中医药动物模型 迅猛发展，已形成独特的较完整的体系， 以其独特的理论体系“辨证论治”；独 特的评价标准，证、病、症；独特的处 置措施，中药、针灸、养生；独特的观 察指标，舌、脉、汗、神、色；独特的 认识特色，审证求因，形成中医药动物 模型体系，进入了人类疾病动物模型的 大家族，成为一支不可缺少的生力军。
(2) 化学因素诱发动物模型
免疫缺陷动物模型
裸小鼠的发现及其意义
●20世纪60年代后期，裸小鼠作为“活试管”，在肿瘤学、免疫学等 方面很快成为广为关注的研究领域. ●20世纪70年代以来，国际上先后召开了很多届“免疫功能缺陷动物 实验”国际讨论会，以裸小鼠为代表的各类免疫功能缺陷动物引起了 生命科学领域的广泛关注，至今方兴未艾。 ●目前国际上发现和培育了以B细胞功能缺陷为特征，来源于CBA/N小 鼠的Xid小鼠，自然杀伤（NK）细胞功能缺陷的Beige小鼠、巨噬细胞 机能异常的P/J小鼠等各类免疫缺陷动物模型。 免疫缺陷 ●借助生物遗传工程的研究手段，应用基因导入等育种技术，将不同 动物分类 类型的基因异常整合在同一动物体上，人工建立了许多联合免疫功能 联合免疫缺陷动物 缺陷动物（Combined Immunodeficiency Model）。
蛋白 质异 常
慢性肾脏疾病、急慢性消化道疾病， 大面积烧或烫伤时，体内蛋白质可大 量丧失；慢性消耗性疾病时蛋白质消 耗会增加；机体内的蛋白质合成不足。
后天继发性免疫缺陷病
长期 使用 药物
长期使用免疫抑制剂、细胞毒药 物和某些抗生素。
医源性 免疫缺 陷
放射 线损 伤
放射线治疗是一种有效手段，大多数 淋巴细胞对γ射线十分敏感，大剂量放 射性损伤可造成机体永久性免疫缺陷。
非特异 性免疫 缺陷
补体 系统 缺陷
机体内补体成分的组分或它的调控蛋 白发生遗传性缺陷所引起的疾病。
后天继发性免疫缺陷病
许多病毒、细菌、真菌及原虫感 染常可引起机体免疫功能低下。
感染
继发性 免疫缺 陷
恶性 肿瘤
患恶性肿瘤特别是淋巴组织的恶性肿 瘤时，常可进行性抑制患者的免疫功 能。广泛转移的癌症患者中常可出现 明显的细胞免疫与体液免疫功能低下。
免疫缺陷动物模型总结
育成 T、 B、 NK 细 胞三联免疫
缺陷的 Beigenude-xid
小鼠
利用 基因 编辑
技 术， 用人 类正 常或 突变 基因 置换 小鼠 同类 基因
1、去 除小鼠 免疫细
胞 2、破 坏造血 细胞： X 射线 辐照， 杀死小 鼠自身 大部分 骨髓造 血干细 胞（辐 照前后 给一个 周期抗 生素， 避免感 染死 亡） 3、回 输人类 造血干 细胞
BRG （BALB/c-
Rag2-/IL2rg-/-）
小鼠
CBA/N Beige 小鼠
（XID）小鼠
BNX 小鼠
基因 人源 化小
鼠
细胞人 源化小
鼠
CB17 近交系小鼠（通
过连续的回交把来自
C57BL/6 小鼠所携带
的 Ighb 亚型等位基因
C57BL/6 自发突变
来
导入 BALB/c 小鼠， Swiss 封闭群
免疫缺陷动物模型总结 南方医 13 级张念泽整理，致洪畅泽
裸小鼠（Nude mice）
CB17-SCID（Severe Combined
ImmunoDeficient Mice）小鼠
NOD（Non Obese
Diabetes）小 鼠
NOD-SCID（NonObese Diabetic and Severe Combined ImmunoDeficiency
缺乏 T 细胞和 B 细 胞，同时具备固有免 疫缺陷（NK 细胞活性 低），无循环补体、巨 噬细胞和抗原呈递细
胞功能损害
T 细胞和 B 细胞 发育和功能严重 受损，且 NK 细 胞发育被完全阻
断
缺乏 NK 细 胞且 T、B 淋巴 细胞 减少
T 细胞和 B 细胞的 缺乏
缺陷的 Beigenude-xid
小鼠
利用 基因 编辑
技 术， 用人 类正 常或 突变 基因 置换 小鼠 同类 基因
1、去 除小鼠 免疫细
胞 2、破 坏造血 细胞： X 射线 辐照， 杀死小 鼠自身 大部分 骨髓造 血干细 胞（辐 照前后 给一个 周期抗 生素， 避免感 染死 亡） 3、回 输人类 造血干 细胞
BRG （BALB/c-
Rag2-/IL2rg-/-）
小鼠
CBA/N Beige 小鼠
（XID）小鼠
BNX 小鼠
基因 人源 化小
鼠
细胞人 源化小
鼠
CB17 近交系小鼠（通
过连续的回交把来自
C57BL/6 小鼠所携带
的 Ighb 亚型等位基因
C57BL/6 自发突变
来
导入 BALB/c 小鼠， Swiss 封闭群
免疫缺陷动物模型总结 南方医 13 级张念泽整理，致洪畅泽
裸小鼠（Nude mice）
CB17-SCID（Severe Combined
ImmunoDeficient Mice）小鼠
NOD（Non Obese
Diabetes）小 鼠
NOD-SCID（NonObese Diabetic and Severe Combined ImmunoDeficiency
缺乏 T 细胞和 B 细 胞，同时具备固有免 疫缺陷（NK 细胞活性 低），无循环补体、巨 噬细胞和抗原呈递细
胞功能损害
T 细胞和 B 细胞 发育和功能严重 受损，且 NK 细 胞发育被完全阻
断
缺乏 NK 细 胞且 T、B 淋巴 细胞 减少
T 细胞和 B 细胞的 缺乏
人类疾病动物模型
九,神经系统疾病动物模型: (一)脑缺血 1,动物:250-300克SD大鼠. ,动物:250-300克SD大鼠. 2,造模:麻醉,右侧卧位,开 颅,阻断其左侧大脑中动脉,引 起局灶性缺血,出现中风症状.
(二)脑出血 1,动物:成年大鼠. 2,造模:麻醉,俯卧位固定于脑 立体定位仪,并做股动脉插管. 按大鼠脑立体定位图谱确定尾 状核中心坐标,开颅,钻孔,穿刺 针抵达尾状核区域,从股动脉抽血 60l注入尾状核,骨蜡封闭颅骨孔. 60
四,泌尿系统疾病动物模型 (一)肾炎: 1,鸡蛋白诱发肾炎: (1)动物:2-2.5公斤家兔. )动物:2 2.5公斤家兔. (2)致敏:静脉注射不稀释的鸡蛋白1)致敏:静脉注射不稀释的鸡蛋白1 6ml,共4-5次,每次间隔4-5天. ml,共4 次,每次间隔4 (3)诱发过敏:向肾动脉注射1-3ml鸡 )诱发过敏:向肾动脉注射1 3ml鸡 蛋白,用手指压迫肾动脉5 蛋白,用手指压迫肾动脉5-6分钟. (4)判断指标:出现蛋白尿. 2.马血清诱发肾炎: 3.免疫血清诱发肾炎: 2.马血清诱发肾炎: 3.免疫血清诱发肾炎:
三 人类疾病动物模型的分类
1,诱发型动物模型(Experimental animal model) 2, 自发型动物模型( Spontaneous animal model) 3, 抗疾病动物模型(Negative animal model) 抗疾病动物模型(Negative 4, 生物医学动物模型(Biomedical animal model) 生物医学动物模型(Biomedical
二 人类疾病动物模型的意义
1,人类的替难者(避免人体实验造成危害) 2,可按需要取得实验样品 3,缩短研究周期 4,可比性强 5,有助于认识疾病本质 6,药效临床前研究 7,为教学服务
人类疾病动物模型概述
按中医药体系分 中医证候动物模型：阴虚、阳虚、气虚、血虚、脾虚、肾虚动物模型，厥脱症动物模型
02
影响动物模型的因素
致模因素 研究目的 人类疾病的致病因素，临床症状和发病机理在动物上的区别
动物因素（种类、品系、年龄、性别、生理状态等）
01
实验技术因素（昼夜、麻醉深度、手术技巧、给药途径、对照组）
02
抗疾病型动物模型（negative animal model）
是指特定的疾病不会在某种动物身上发生。因此可借以探讨为何该种动物对该疾病有天然的抵抗力。
如哺乳类动物均感染血吸虫病，而洞庭湖流域的东方地鼠却不能复制血吸虫病，故可用于血吸虫感染和抗病的研究。
是指利用健康正常的动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。
适用性：复制模型应尽量考虑今后临床能应用和便于控制其疾病的发展，动物背景资料要完整，生命史能满足实验需要。
安全性：动物模型应不对实验人员和其它人员的生命安全产生威胁。
易行性和经济性：动物经济而来源充足，便于转运，易于关养。在同等条件下，优先使用标准化的实验动物。
第二节 动物模型分类 按产生原因分类 诱发性动物模型（experimental animal model） 自发性动物模型（spontaneous animal model） 抗疾病型动物模型（negative animal model） 生物医学动物模型（Biomedical animal model）
其它动物自发瘤
01
大鼠内分泌肿瘤和恶性淋巴瘤，跟品系和年龄有关。
02
金黄仓鼠是实验性肿瘤研究中常用的一种动物，自发瘤发生率的（0.5％～17％），主要发生于神经系统和膀胱以外的组织和器官。
03
兔类自发瘤发生率很低，仅为0.8％～2.6％，以乳头状瘤和子宫腺瘤最为常见。
免疫缺陷动物模型
免疫缺陷动物模型一、概述免疫缺陷动物是指由于先天性遗传突变，或用人工的方法，培育一种或多种免疫功能缺陷的动物。
1962年，苏格兰医师Issacson等首先发现无胸腺裸小鼠。
1969年，丹麦学者Rygaard首次成功地将人类恶性肿瘤移植于裸小鼠体内，肿瘤在体内存活并生长。
从此，免疫缺陷动物开创了肿瘤学、免疫学、细胞生物学的新的里程碑。
二、按免疫功能缺陷的种类常分为1、T-淋巴细胞功能缺陷动物：裸小鼠、裸大鼠、裸牛、裸豚鼠等。
2、B-淋巴细胞功能缺陷动物：CBA/N小鼠、Arabin马和Quarter马等马属动物。
3、NK细胞功能缺陷动物：Beige小鼠。
4、联合免疫缺陷动物：Scid小鼠等其他人工定向培育的多种免疫功能缺陷动物。
三、常见的免疫缺陷动物1、裸小鼠是指先天性无胸腺，且无被毛的小鼠，简称为裸小鼠。
其突变基因为裸基因，符号为：nu，是一个隐性突变基因，位于小鼠的第11号染色体上。
目前，此基因已导入到不同品系的小鼠中，常见的有BALB/c-nu、C3H-nu、C57BL/6-nu等。
裸鼠的解剖生理特点：①毛囊发育不良，外观上看几乎没有被毛，故称“裸鼠”;②无胸腺，仅有胸腺残迹或异常的胸腺上皮。
故不能分泌胸腺素，不能使T细胞正常分化，而T细胞室移植排异的主要细胞。
B细胞基本正常但功能欠佳。
有较高的NK细胞数量和活性。
③因为IgG的产生需要T细胞和巨噬细胞的参与，其免疫球蛋白主要是IgM，只有极少量的IgG。
④自发肿瘤现象罕见，可能与NK细胞的活性高有关。
⑤裸鼠易患鼠肝炎和病毒性肺炎。
⑥纯合裸鼠母性极差，且受孕率低，乳房发育不良。
通常以纯合雄鼠与带有nu基因的杂合雌鼠可获1/2裸鼠。
⑦裸鼠需饲养在屏障环境中。
自裸鼠问世以来，已广泛应用于肿瘤学、微生物学、免疫学、寄生虫学、遗传学、毒理学、临床医学等研究中。
2、裸大鼠1953年，英国科学家首次在大鼠中发现一种外观与裸小鼠相似，只是被毛不想裸小鼠那样全无，通过解剖和免疫学检查发现其也是无胸腺、缺乏T细胞功能，B细胞功能正常，细胞活力增强，繁殖方式与裸小鼠相同，且能接受异种组织和细胞移植，且因其体型大，用一只裸大鼠可为常规血液学和血清生物化学分析实验提供足够的血样，同时大鼠易于进行外科手术，为肿瘤移植和肿瘤供血研究提供了方便。
08动物模型免疫缺陷动物
人类疾病动物模型分类回顾
• 诱发性动物模型 • 自发性动物模型 • 抗疾病型动物模型 • 生物医学动物模型
一、免疫缺陷动物的定义
免疫缺陷动物是指由于先天性遗传突变，或用人工方法，培育一种或多种免疫功能缺陷 的动物。 免疫缺陷动物开创了肿瘤学、免疫学、细胞生物学的新的里程碑。
二、免疫功能缺陷动物的分类
原位移植——肺、肝脏、肾脏、 卵巢等
异位移植——皮下移植
四、设计动物模型的注意事项
1．尽可能重视“类似于人类疾病”的模型 。 2．注意选用标准化和实用价值高的动物。 ①生活在标准化的环境内，有清楚的遗传背景和微生物学质量控制标准，具有较强的敏感性、较好
的重复性和反应均一性的特点。 ②有严格的饲养规程。 ③易获取大样本实验和观察。
1968年Pantelouris首次报告无胸腺，即先天缺陷T淋巴细胞。至此受到广泛重视； 1975年首台无菌隔离器问世，裸小鼠能够正常生长和繁殖； 同年，丹麦人Rygaard首次将人结肠癌移植到裸鼠获得成功； 1973年起，每隔三年举行一次裸鼠国际会议。后改名为“免疫缺陷动物实验国际会议”。
四、常见的免疫缺陷动物
2.提供发病率低、潜伏期长和病程长的疾病资料 。 3.增加方法学上的可比性。 4.模型容易得到（制作）。
三、动物疾病模型具有的特点 ①动物疾病表现应与人类疾病相类似； ②动物能重复产生该疾病，最好能在2种以上动物体复制该病； ③实验动物合格，动物背景资料完整，生命周期要满足实验需要； ④动物要价廉、来源充足； ⑤尽可能选用体型小的动物。
[D.消化系统]
1．先天性高胆红素血症模型：已发现非洲啮齿类胃溃疡、地鼠的肝淀粉样变、羊和大鼠 的先天性高胆红素血症动物模型。尤其是South-downe变种羊，因其先天性肝脏摄取有机 阴离子缺陷(胆红素)，造成血中未结合的胆红素增高。
李善刚《医学实验动物学》9第六章 动物模型和免疫缺陷动物
医学ppt
11
(3) 麻醉深度的影响
在复制动物模型时往往需要将动物麻醉后才能进 行各种手术，实施某些致模因素。不同麻醉药物和 不同麻醉剂量有不同的药理作用和不良反应，如麻 醉过深动物处于深度抑制状态，甚至濒死状态，动 物各种反应受到抑制，结果的可靠性受影响；麻醉 过浅，在动物身上进行手术或实施某些致模因素， 将造成动物强烈的疼痛刺激，引起动物全身特别是 呼吸、循环、消化等功能发生改变，同样会影响造 模的准确性。
易．应用动物模型来研究就克服了以上不足。
医学ppt
5
(4) 克服复杂因素，增加方法学上的可比性
临床上许多疾病是十分复杂的：病人并非患 有一种疾病，有的几种疾病同时并存，即使某单 一疾病，由于病人的年龄、性别、体质、遗传以 及社会因素对其疾病发生发展都会有影响，产生 不同的效果。而用动物复制的疾病模型，就可以 选择相同品种、品系、性别、年龄、体重、健康 状态以及在相同的环境因素内进行观察研究，这 样对该疾病及其发展过程的研究就可以排除其他 影响因素，使得到的结果更加准确，也可单一变 换某一因素，使实验研究的结果更加深入，增加 了因素的可比性。
(2) 应用动物模型可研究平时不易见到的疾病
平时临床很难见到放射病、毒气中毒、烈性传染
病、战伤等疾病，根据实验要求能复制该疾病的动
物模型，供研究使用。 医学ppt
4
(3) 可提供发病率低，潜伏期和病程长的疾 病的动物模型
有些疾病如免疫性、代谢性、内分泌和血液
等疾病在临床上发病率低，人们可选用动物种群
Hale Waihona Puke 应用动物模型的意义主要表现在如下几个方面：
(1) 避免人体实验造成的危害
动物可以作为人类的替难者，可在人为设计的特 定实验条件下反复实验研究。使用动物模型除了能 克服在人类研究中经常遇到的伦理和社会道德限制 外，还能采用某些不能应用于人类研究的方法和途 径，甚至为了实验目的需要还可以损伤动物组织、 器官以至处死。
人类疾病动物模型
不需要小鼠适应。 禽流感感染小鼠早期典型毒株HK_483_97（小鼠
急性死亡，肺外器官感染）, HK_486_97（小鼠不 死亡）, HK_156_97（介于两者之间）；我们使用 的毒株对小鼠的毒力类似于HK_156_97株。
编辑课件
26
接种途径
鼻腔接种，禽流感模型常用的接种方法； 静脉接种，能引起死亡，死亡率低于鼻腔接种，
对离乳后，性 成熟之前 小鼠更易 感
症状与体征
病程
发热；全身中毒症状 早期（1-4天）、
（肌肉酸痛，寒战， 进展期（5-21
乏力，头痛）；呼
天）和恢复期
吸困难；消化道症
（22天后）
状；神经系统表现；
多器官功能衰竭。
体温降低；呼吸困难； 早期（0-1天）；
活动减少；食欲下
进展期（2-7
降；聚堆，立毛。
接毒组
尿囊液组
空白对照组
编辑课件
血清IL-10浓度 （pg/ml)
血清IL-18浓度 （pg/ml)
小鼠血清IL-18动态变化
3500 3000 2500 2000 1500 1000
500 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 时间（天）
编辑课件
10
优点：人为因素少，更接近人类自然发病， 应用价值高，广泛应用于遗传性疾病、免 疫缺陷病、肿瘤等。
缺点：发现的种类有限，发病的因素复杂， 发病的条件要求高，可复制性差，尚不能 普遍应用。
编辑课件
11
T淋巴细胞功能缺陷 的动物 （裸小鼠、裸大鼠）
B淋巴细胞功能异常 的动物 （CBA/N小鼠）
部分疾病表现的模型；
同类疾病的模型或参比疾病的模型；
急性死亡，肺外器官感染）, HK_486_97（小鼠不 死亡）, HK_156_97（介于两者之间）；我们使用 的毒株对小鼠的毒力类似于HK_156_97株。
编辑课件
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接种途径
鼻腔接种，禽流感模型常用的接种方法； 静脉接种，能引起死亡，死亡率低于鼻腔接种，
对离乳后，性 成熟之前 小鼠更易 感
症状与体征
病程
发热；全身中毒症状 早期（1-4天）、
（肌肉酸痛，寒战， 进展期（5-21
乏力，头痛）；呼
天）和恢复期
吸困难；消化道症
（22天后）
状；神经系统表现；
多器官功能衰竭。
体温降低；呼吸困难； 早期（0-1天）；
活动减少；食欲下
进展期（2-7
降；聚堆，立毛。
接毒组
尿囊液组
空白对照组
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血清IL-10浓度 （pg/ml)
血清IL-18浓度 （pg/ml)
小鼠血清IL-18动态变化
3500 3000 2500 2000 1500 1000
500 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 时间（天）
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10
优点：人为因素少，更接近人类自然发病， 应用价值高，广泛应用于遗传性疾病、免 疫缺陷病、肿瘤等。
缺点：发现的种类有限，发病的因素复杂， 发病的条件要求高，可复制性差，尚不能 普遍应用。
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T淋巴细胞功能缺陷 的动物 （裸小鼠、裸大鼠）
B淋巴细胞功能异常 的动物 （CBA/N小鼠）
部分疾病表现的模型；
同类疾病的模型或参比疾病的模型；
人类疾病动物模型
四、影响动物模型质量的因素
1.致模因素对动物模型复制的影响； 2.动物因素对动物模型复制的影响（野生动物、家养动物、 标准化实验动物）； 3.实验技术因素对动物模型复制的影响；
季节、时间、试剂、麻醉、手术方法等。 4.环境因素和营养因素对复制动物模型的影响；
居住条件、饲料、光照、噪音、温湿度、气流速、氨 浓度等。
6、有助于更全面地认识疾病的本质
在临床上研究疾病的本质难免带有一定局限性。许多病原体 除人以外也能引起多种动物的感染，其症状体征表现可能不 完全相同。但是通过对人畜共患病的比较，则可以充分认识 同一病原体给不同机体带来的各种危害，使研究工作上升到 立体的水平来揭示某种疾病的本质。
本 质
布病是布鲁氏菌病的简称，是由布鲁氏菌属的细菌引起 的一种变态反应性人畜共患的传染病。 羊、牛、猪是 人类布病的主要传染源。人体传染布鲁氏菌可以通过体 表皮肤粘膜、消化道、呼吸道侵入。人的感染途径与职 业、饮食、生活习惯有关。其症状主要有发热、多汗、 疼痛(主要是大关节、肌肉最为明显)、乏力等。
查找文献并咨询动物实验所需动物和条件是否 可行，了解前人所积累的经验，避免低水平的重 复或缺乏科学依据的盲动所造成人力、物力的浪 费；
六、课程的主要内容
1.自发性动物模型 2.诱发性动物模型 3.转基因动物模型
常见人类疾病动物模型及研究进展
第二章 自发性动物模型 一、免疫缺陷动物
1.概念 是指由于先天性遗传突变或用人工方法造成
三、动物模型的分类
（一）按产生原因分类 1、自发性动物模型；
3、基因工程动物模型； 5、生物医学模型；
2、诱发性动物模型；
4、抗疾病型动物模型；
（一）按产生原因分类
1、自发性动物模型（spontaneous animal model ） （1）概念
人类疾病动物模型分类
依据的盲动所造成人力 物力的浪费；
疾病动物模型的种类 疾病动物模型的注意事项
学习重点
谢谢！
5.3基因工程高脂蛋白血症动物模型
5.3.1 转 基因小鼠 荷兰有一个Ⅲ型高脂蛋白血症家系，呈显性遗传。病人和 都增高，早发冠心病。在基因编码第120—126氨
基酸的基因缺失，称 3 。 1993年报告：从先证者切下基因和在肝细胞内所有必须的调节元件），克隆后制成溶液，原核注射获得的
转基因小鼠，常规食物就有高和，但无病灶。喂高和高，可达40—60,整个主动脉树病灶从泡沫细胞组成的 脂肪条纹到纤维斑块、钙化病灶都有。
缺点：在高胆固醇血症并发高甘油三酯血症，的异种杂交体没有发生高胆固醇血症。前者可能是人与兔种 系差异，后者则是生活环境的不同所引起的。
5.2 诱发型动脉粥样硬化模型
5.2.1食饵性动脉粥样硬化 家兔： 优点：家兔对高脂膳食敏感性高，对外源性胆固醇吸收率高，对高脂血症清除率低, 家兔在高脂血症一个月 后可造成动脉内皮损伤，2-3个月后可有斑块。 缺点: 家兔是草食动物, 其脂代谢与人有很大不同，病变主要分布在胸主动脉、冠状动脉小分支； 而冠状动 脉大分支不出病灶。病灶主要是血源性巨噬细胞源性泡沫细胞。
主要是基因工程小鼠: 小鼠基因组了解的很清楚，与人基因相同最多，在疾病表现型上小鼠与人类也十分相似。 小鼠体积小、生命周期短、繁殖快，操作方便。
分类： (1)转基因小鼠( ）
(2)基因敲除小鼠( ）
(3)基因替换小鼠（ ）
雄 原 核 注 射 转 基 因 小 鼠
基 因 敲 除 转 基 因 动 物
人类疾病动物模型分类
1、人类疾病动物模型概念
人类疾病动物模型是指生物医学研究过程中所建立起来的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象及相 关实验材料。
疾病动物模型的种类 疾病动物模型的注意事项
学习重点
谢谢！
5.3基因工程高脂蛋白血症动物模型
5.3.1 转 基因小鼠 荷兰有一个Ⅲ型高脂蛋白血症家系，呈显性遗传。病人和 都增高，早发冠心病。在基因编码第120—126氨
基酸的基因缺失，称 3 。 1993年报告：从先证者切下基因和在肝细胞内所有必须的调节元件），克隆后制成溶液，原核注射获得的
转基因小鼠，常规食物就有高和，但无病灶。喂高和高，可达40—60,整个主动脉树病灶从泡沫细胞组成的 脂肪条纹到纤维斑块、钙化病灶都有。
缺点：在高胆固醇血症并发高甘油三酯血症，的异种杂交体没有发生高胆固醇血症。前者可能是人与兔种 系差异，后者则是生活环境的不同所引起的。
5.2 诱发型动脉粥样硬化模型
5.2.1食饵性动脉粥样硬化 家兔： 优点：家兔对高脂膳食敏感性高，对外源性胆固醇吸收率高，对高脂血症清除率低, 家兔在高脂血症一个月 后可造成动脉内皮损伤，2-3个月后可有斑块。 缺点: 家兔是草食动物, 其脂代谢与人有很大不同，病变主要分布在胸主动脉、冠状动脉小分支； 而冠状动 脉大分支不出病灶。病灶主要是血源性巨噬细胞源性泡沫细胞。
主要是基因工程小鼠: 小鼠基因组了解的很清楚，与人基因相同最多，在疾病表现型上小鼠与人类也十分相似。 小鼠体积小、生命周期短、繁殖快，操作方便。
分类： (1)转基因小鼠( ）
(2)基因敲除小鼠( ）
(3)基因替换小鼠（ ）
雄 原 核 注 射 转 基 因 小 鼠
基 因 敲 除 转 基 因 动 物
人类疾病动物模型分类
1、人类疾病动物模型概念
人类疾病动物模型是指生物医学研究过程中所建立起来的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象及相 关实验材料。
人类疾病的动物模型和应用
2、反复性
理想旳动物模型应该是规范化和原则化旳，能够精确反复再现。 为了增强动物模型复制时旳反复性，应对影响原因进行严格控制，力求一 致。影响动物模型复制旳主要原因有动物原因，涉及动物旳品种、品系、年 龄、性别、体重、健康情况；环境原因涉及动物旳喂养环境、试验环境及条 件控制；另外，试验措施环节、试验者操作技术熟练程度等也起很主要旳影 响，要求各方面尽量保持一致，因为一致性是重现性旳可靠确保。
要进一步探讨人类疾病旳发病机制及疗效 机制必须借助于动物模型旳间接研究，能够有 意识地变化那些在自然条件下不可能或不易排 除旳原因，以便更精确地观察模型旳试验成果 并与人类疾病进行比较研究，有利于更以便， 更有效地认识人类疾病旳发生发展规律，研究 防治措施。
概念：人类疾病动物模型（animal model of human disease） 指医学研究中建立旳具有人类疾病模拟体现旳动物
➢尽量寻找与人类疾病相同旳动物自发性疾病。
如：老雌性猪自发性冠状动脉粥样硬化是研究人类冠心病旳理想模型，狗 旳自发性类风湿性关节炎与人类幼年型类风湿性关节炎相同。
➢许多动物疾病模型需要人工加以复制。
为了尽量做到于人类疾病旳相同性，首先应注意动物旳选择，以及临床症 状、发病机理旳相同性。如小鸡最适做高脂血症旳模型，因其血浆甘油三酯、 胆固醇及游离脂肪酸水平于人类相同。
2. 可提供发病率低、潜伏期长和病程长旳疾病资料
➢遗传性、免疫性、代谢性和内分泌、血液等疾病在临床上发
病率较低。研究人员可有意识地选用在动物种群中发病率高旳
或复制出多种模型进行研究探索，如再生障碍性贫血旳发病率
较低，可经过不同措施手段复制出模型进行研究。
➢临床上旳肿瘤、慢性气管炎、动脉粥样硬化等疾病，发生发
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三、动物疾病模型具有的特点
①动物疾病表现应与人类疾病相类似；
②动物能重复产生该疾病，最好能在2种以上动
物体复制该病；
如：SHR(自发性高血压大鼠)
③实验动物合格，动物背景资料完整，生命周 期要满足实验需要；
④动物要价廉、来源充足；
⑤尽可能选用体型小的动物。
麻风病模型：犰狳、非洲绿猴
第二节
人类疾病动物 模型的分类
3．抗疾病型动物模型 是指特定的疾病不会在某种
动物身上发生。 可借以探讨何种因素使动物
对该疾病有天然的抵抗力。
4．生物医学动物模型
是指以动物正常的生物学特 征来提供人类疾病相似表现 的 疾病模型。
二、按系统范围分类
1．反映疾病基本病理过程动物模型 是指致病因素在一定条件下
作用于动物后，在功能、代谢 和形态结构等方面出现的某些 共同性改变的动物。
的研究。
4．大鼠癫痫模型 雌性WISTAR大 鼠腹腔注射氯化锂3mmol/kg。24小 时后按30mg/kg体重分3次腹腔注射 匹 鲁 卡 品 （ 0.1% ， 每 次 间 隔 10 分 钟）。可出现癫痫发作，持续发作1 小 时 后 ， 给 予 10mg/kg 安 定 注 射 即 可终止。
[B.心血管疾病动物模型]
二、使用人类疾病动物模型的意义
1.避免直接实验可能造成的危险。
《赫尔辛基》宣言：“只有在动物实 验的基础上确认有效果，才能以人作为无危 害的受试者。”
如放射性疾病、毒气中 毒、烈性传染病、原发性 高血压等。
2.提供发病率低、潜伏期长和 病程长的疾病资料 。
3.增加方法学上的可比性。
4.模型容易得到（制作）。
76-100
严国锋
15.12.10 星期四 25
13:30-15:50
5号实验室
25 6号实验室
101-125 姚一康
126-150
周勇
绪 论
实验动物服务领域
回 顾
1.生命科学研究平台
2.人类疾病动物模型
3.生物制品原料
4.生物监测工具
5,转基因动物生物发生器
6.异种器官移植供体
第一节
人类疾病动物模型的 定义和意义
一、定 义
人类疾病动物模型(animal model of human disease)是指医学科学研究中建立起 来的模拟人类疾病表现的动物或实验材料。
或：在医学研究中，在动物身上建立或 形成类似人类疾病的动物。
通过动物模型可以直接或间接反映疾病的发 生和发展过程，在了解疾病的基础上开创、改进和
优化疾病的治疗。
Yamari SHR
WKY
SHRSR
SHRSP
SHRSR
抗卒中高血压大鼠
SHRSP
高卒中高血压大鼠
WKY
对照品系
4.饮食诱导大鼠高血压模型 体 重160-180g SD大鼠,饲喂含66% 果糖、12%脂肪、22%蛋白质的 高果糖饲料，饮水为10%蔗糖水。 4周后可诱导高血压。
一.医学动物模型基本分类
1．诱发性动物疾病模型
是指以物理、化学、生物学等致病手 段，人为导致动物组织、器官或整体产生 病变，成为人类疾病动物模型。
即人为地诱发动物产生类似人类疾病 模型。
2．自发性动物模型
是指---①不加任何人工诱发，在自然条件下自 然产生疾病的动物; ②由于基因突变的异常表现，通过遗传 育种保留下来的动物疾病模型。其中包括 近交系的肿瘤疾病模型和突变系的遗传性 疾病模型。
2．结扎大鼠中动脉的大鼠卒 中模型 结扎大鼠大脑中动脉， 复制中风模型其优点是能产生 非致命性的孤立性病灶损害， 可提供长期的行为学和生物化 学的研究。
3. 维 生 素 A 缺 乏 引 起 的 兔 脑 积 水模型 选用雌性幼兔，饲以限制
维生素A饲料，诱发兔脑积水。该 模型优点是易复制，易收集胎兔和 新生兔的标本样品，通过血清维生 素A的监测，可控制血清中维生素 A的浓度，有利进行生化和形态学
②药物法；给大鼠、兔注射异丙肾上腺素，犬 静脉给予麦角新硷制备冠状动脉痉挛模型；
③冠状动脉阻断法：应用大鼠、犬麻醉后,分 离冠状动脉套上自制的冠状动脉压迫环，制备
心肌缺血和心肌梗死模型。
3．自发性高血压大鼠 目前，应用 最广泛的是日本学者培育的突变系 SHR(Spontaneous Hypertension Rat)大 鼠。该鼠自发性高血压的变化与人类 原发性高血压相似，并且可产生脑血 栓、梗塞、出血、肾硬化、心肌梗死 和纤维化等变化。
2．各系统疾病动物模型 是指与人类各系统疾病相应
的动物模型，如神经、心血管、 呼吸、消化、泌尿等系统疾病 相对应的动物模型。
[A.神经系统]
1．大鼠囊状脑动脉瘤 结扎大 鼠颈总动脉，同时佐以脱氧皮质 酮和高渗盐水处理，饲喂含有β氨 基丙睛的饲料，复制而成。为研 究人类脑动脉瘤与血液动力学的 关系，病变的发展及发病机理提 供有益的帮助。
15硕士C班《医学实验动物学》实验二（上）安排
时 间 人数
四号楼2楼
序号
教师
25 2号实验室
1-25
严国锋
15.12.3 星期四 25
13:30-15:50
3号实验室
25 4号实验室
26-50
姚一康
51-75
周勇
13硕士C班《医学实验动物学》实验二（下）安排
时 间 人数
四号楼2楼
序号
教师
25 4号实验室
在 SHR 的 基 础 上 ， 又 培 育 了 两 个 亚 系 SHRSP 和 SHRSR ， 前 者 出 生 后 ， 除出现严重高血压外,90％以上患脑卒 中(脑出血和脑栓塞)；SHRSR则是抗 脑卒中的自发性高血压大鼠。而WKY 为SHR二品系最好的对照品系动物 。
WISTAR( from USA) Kyoto(Japan)
人类疾病动物模型免 疫 缺 陷 动 物
第二次实验课通知
时间：
第一批15.12.3 13:30-15:50 第二批15.12.10 13:30-15:50
地点：四号楼二楼实验室 备注： （1）带实验指导 （2）穿实验服 （3）签到。
四号楼
北ห้องสมุดไป่ตู้
三号楼
六 号 楼
足球场 五 号 楼
新教楼 （二号楼）
老红楼 （一号楼）
1.动脉粥样硬化 兔、大鼠饲以高 脂 肪 、高胆固醇饲料诱发动脉粥样硬 化的动物模型。给小型猪饲喂高脂肪、 胆固醇饲料诱发动脉粥样硬化病变， 其解剖部位，病理特点均与人类相似， 有时还伴有心肌梗塞。
2．心肌缺血和心肌梗塞
①电刺激法：雄性成年免麻醉后，用弱、强刺 激(弱为0.8～1.6毫安，强为4～6毫安)交替刺 激右侧下丘脑背侧核，复制心肌缺血动物模型；