全面解读干扰素

synergistic and antagonistic effects（协同作用和干扰作用）

innate and adaptive immunity（先天性和适应性免疫）

antiviral agent （抗病毒剂）

一、干扰素分类：

基于与IFNs的结构特征、细胞来源、受体类型以及生物活性，将IFNs分为三种。

1.结构特征：

所有I型IFN组分缺乏内含子，并且聚集在小鼠基因组的4号染色体上，人的染色体9的短臂上。（以单体形式起作用）

Ⅱ型干扰素基因具有3个内含子，并且聚集在小鼠基因组的10号染色体上，人的染色体12的长臂上。（以同型二聚体的形式起作用）

Ⅲ型干扰素聚集在小鼠基因组的7号染色体上，人的染色体9的上。

2.细胞来源：

I型IFN：

IFN-α是由造血细胞，特别是浆细胞样细胞、树突状细胞产生的。（而书上说所有细胞均能产生多种）

IFN-β是由大多数细胞产生的。（而书上说它是由成纤维细胞产生的）

Ⅱ型IFN：

IFN -γ主要由T淋巴细胞（主要），天然杀伤细胞和抗原呈递细胞（APC）如单核细胞，巨噬细胞和树突状细胞分泌（在早期宿主细胞感染过程中）。3.受体类型

IFN也是II类细胞因子中的一部分，其他包括6个IL-10相关细胞因子：IL-10，IL-19，IL-20，IL-22，IL-24，和IL-26 以及几种病毒IL-10相关的细胞因子。II类细胞因子都通过在其细胞外结构域中共享共同基序的受体信号，并且表示为II类细胞因子受体家族（CRF2）。

I型IFN受体：

二聚体受体复合物：IFN-α受体1（IFNAR1）和IFN-α受体2（IFNAR2）。II型IFN受体：

两亚基组成的细胞表面受体结合：IFNGR1和IFNGR2。

III型IFN受体：

两个亚基组成的IFN-1受体（IFN1R）：IFN1R1（IL28Rα）和IL10Rβ。

4.生物活性：

Ⅰ型干扰素最显著的作用是

（1）抗病毒和抗细胞增殖；

（2）调节天然免疫，增强NK细胞和T细胞的毒性；

（3）激活适应性免疫系统；

（4）在被感染了的细胞及其相邻细胞中诱导产生一种细胞内在的抗微生物

状态，从而限制病原体的扩散。

I型IFNs在急性病毒感染中是保护性的，但在细菌感染和自身免疫性疾病中可能具有保护性或有害作用。

Ⅱ型干扰素几乎不表现抗病毒和抗细胞增殖作用，

（1）但是它可以增强Ⅰ型干扰素的作用；

（2）增强巨噬细胞的生物作用如杀死入侵的病原微生物、杀死胞内病原体、对肿瘤细胞产生细胞毒作用等。

Ⅲ型干扰素：

信号转导系统与I型IFN（IFNα或IFNb）诱导的级联非常相似，所以生物活性是相近的。

二、干扰素的信号传导通路（JAK-STAT通路）

1.I型和III型IFN：

（1）I型和III型IFN与其受体结合JAK家族中的两个成员JAK1和TYK2使其磷酸化而被激活。

（2）磷酸化的Janus激酶1（JAK1）和酪氨酸激酶2（TYK2）紧接着使STAT1和STAT2磷酸化而被激活，激活后形成STAT1-STAT2的异二聚体。

（3）STAT1-STAT2的异二聚体复合物与干扰素调节因子-9（IRF-9）结合形成干扰素刺激的基因因子-3（ISGF-3）复合物。

（4）ISGF3与IFN刺激的应答元件（ISRE）的同源DNA序列结合，从而直接激活ISG的转录。

（5）ISG编码的蛋白质通过几种机制可以抑制病原体相关活动，包括抑制病毒转录，翻译和复制，病毒核酸的降解和细胞脂质代谢的改变。

2.Ⅱ型IFN：

（1）II型IFN与其受体结合JAK家族中的两个成员JAK1和JAK2使其磷酸化而被激活。

（2）磷酸化的JAK1和JAK2导致STAT1的同源二聚化。

（3）STAT1的同型二聚体转运到细胞核，直接结合IFN-γ激活序列（GAS），从而直接激活ISG的转录。

激活通路后：JAK-STAT通路至少能诱导30多种基因表达产物的合成，其中多数是抑制病毒复制的。这些抗病毒的基因表达产物一般是酶，其中最重要的是2'，5'-寡腺苷酸合成酶和eIF-2ɑ蛋白激酶。

2'，5'-寡腺苷酸合成酶：

2'，5'-寡腺苷酸合成酶是内源性核酸内切酶的激活剂，内源性核酸内切酶（RnaseL、RnaseF）可以清除细胞内所有的单链RNA，从而抑制包括病毒自身和细胞的蛋白合成，最终终止病毒的复制活力。

eIF-2ɑ蛋白激酶：

干扰素可以诱导细胞产生eIF-2ɑ蛋白激酶，eIF-2ɑ蛋白激酶可以与病毒的dsRNA结合导致eIF-2ɑ蛋白激酶的活化，活化后的eIF-2ɑ蛋白激酶可以抑制核糖体的形成，最后组织所有病毒的mRNA的翻译活动。