5 中药缓控释给药系统的处方、工艺设计
缓控释制剂的制备工艺流程改进
缓控释制剂的制备工艺流程改进缓控释制剂是一种具有延缓药物释放作用的药物制剂，它能够在一定的时间内持续释放药物，从而使药物在体内达到稳定的治疗浓度。
缓控释制剂在医药领域中应用广泛，可以用于治疗慢性疾病、改善药物疗效以及减少药物频繁给药的次数。
制备缓控释制剂是一个复杂的过程，需要考虑药物的特性和治疗需求。
下面将介绍一种常见的缓控释制剂的制备工艺流程改进。
需要选择适合的缓控释技术。
常见的缓控释技术包括聚合物包裹、微球化、压片法等。
根据药物的特性和需要，选择合适的技术是制备成功的关键。
进行药物的预处理。
预处理包括药物的研磨、筛选和混合等步骤。
通过研磨可以提高药物的溶解性和可溶性，使药物更容易被包裹或微球化。
筛选和混合可以保证药物的均匀性，避免药物在制备过程中的不均匀分布。
接下来，进行载体的选择和制备。
载体是缓控释制剂的关键组成部分，它可以稳定药物并控制药物的释放速率。
常见的载体包括聚合物、纤维素和脂质等。
根据药物的特性和需要，选择合适的载体是制备成功的关键。
然后，进行药物包裹或微球化的步骤。
药物包裹是将药物包裹在载体中，以实现缓控释的目的。
微球化是将药物包裹在微球中，从而实现缓控释的效果。
这些步骤需要控制好药物和载体的比例、温度和时间等因素，以确保药物能够均匀地包裹或微球化。
进行缓控释制剂的制备和包装。
制备过程中需要控制好各个步骤的参数，以确保制备出的缓控释制剂符合要求。
制备完成后，对缓控释制剂进行包装，以保护药物的稳定性和延长药物的保存期限。
需要注意的是，制备缓控释制剂的工艺流程改进是一个不断优化和改进的过程。
在实际操作中，可以根据药物的特性和治疗需求，对工艺流程进行调整和改进，以提高制备效率和产品质量。
缓控释制剂的制备工艺流程改进是一个复杂而重要的任务。
通过选择合适的缓控释技术、进行药物的预处理、选择合适的载体、进行药物包裹或微球化，并最终进行制备和包装，可以制备出符合要求的缓控释制剂。
不断优化和改进工艺流程，可以提高制备效率和产品质量，进一步推动缓控释制剂的研发和应用。
缓控释制剂的制备方法
缓控释制剂的制备方法嘿，咱今儿就来讲讲缓控释制剂的制备方法，这可真是个有意思的事儿呢！你想想看啊，普通的制剂就像一阵风，呼地一下就过去了，效果可能一下子就没了。
但缓控释制剂可不一样，它就像个慢性子的好朋友，慢慢地释放药效，让咱的身体能长时间地享受到药物的好处。
先来说说骨架型缓控释制剂吧。
这就好比是给药物盖了个小房子，药物就乖乖地待在里面，一点一点地跑出来。
咱可以用一些高分子材料来做这个小房子的骨架，让药物能按照咱想要的速度慢慢释放。
就像你吃一颗糖，要是一下子全吃了，那可太甜了，但是如果慢慢地舔着吃，就能享受更长时间的甜蜜啦！还有膜控型缓控释制剂呢！这就像是给药物穿上了一层特殊的衣服。
这层衣服可以控制药物跑出来的速度，是不是很神奇？就好像你给一个宝贝裹上一层保鲜膜，想让它透气多少就透气多少。
再讲讲渗透泵型缓控释制剂。
这可厉害了，就像一个小水泵一样，能持续不断地把药物给送出来。
它有个半透膜，还有个推动层，就像两个人合作一样，一个控制门，一个负责推，把药物稳稳地送出来。
那怎么制备这些神奇的缓控释制剂呢？这可得仔细着点儿。
材料的选择就很重要啊，你得挑那些合适的高分子材料，就跟挑朋友似的，得找个靠谱的。
然后制作工艺也不能马虎，就像做一件精细的工艺品，得小心翼翼地操作。
比如说骨架型的，你得把高分子材料和药物混合好，让它们紧紧地抱在一起。
这可不是随便搅和搅和就行的，得掌握好比例和方法。
膜控型的呢，那层膜可得涂得均匀漂亮，不能厚一块薄一块的。
渗透泵型的就更复杂了，得把各个部分都组装好，让它们能完美配合。
你说这缓控释制剂的制备是不是很有趣？咱得像个细心的工匠一样，一点点地打磨出这些好东西。
这样咱才能让药物更好地为咱的健康服务呀！总之呢，缓控释制剂的制备可是一门大学问，需要咱认真对待，精心钻研。
只有这样，才能让这些神奇的制剂发挥出最大的作用，让咱的身体更健康，生活更美好！。
缓、控释制剂的设计与制作(药物制剂技术课件)
一、基本概念
缓释制剂的概念 定义：指用药后能在较长时间内持续释放药物以
达到长效作用的制剂。
控释制剂的概念
定义：指药物能在预定的时间内自动以恒定速度释放，使 血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义地讲，控释制剂包括释药的速度、方向和时间，靶 向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
于胰岛素 制成乳剂 制成植入剂
缓控释制剂释药机制
2. 溶蚀与扩散、溶出结合
骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制 生物溶蚀型骨架系统 化学键合型骨架系统 膨胀型控释骨架系统
缓控释制剂释药机制
3. 渗透压原理（控释）
以口服渗透泵片剂为例说明其原理和构：
渗透泵型片剂剖面图
缓控释制剂释药机制
4. 离子交换作用 树脂+ —药物－+ X－→树脂+—X－+药物－ 树脂－—药物++ Y+ →树脂－—Y+ + 药物+ X－和Y+为消化道中的离子
一般半衰期为3-8小时的药物。 一般 一次剂量0.5-1.0g的药物。
五、缓释、控释制剂释药机理
（一）溶出原理
通过减少药物的溶解度、降低药物的溶出速度
缓释
1. 药物包在溶蚀性骨架中 2. 药物包于水溶性凝胶骨架中 3. 制成溶解度小的盐或酯 4. 与难溶性化合物生成难溶性盐 5. 控制粒子大小
（二） 缓控释制剂释药机制
六、缓释、控释制剂的处方和制备工艺
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 释药：扩散（水溶性药物） 2）蜡质骨架片 释药：蜡质类材料被消化、溶蚀 3）不溶性骨架片 释药：消化液渗入、溶解药物、孔道扩散
缓控释制剂的工艺
缓控释制剂的工艺缓控释制剂是一种药物制剂，它能够延长药物在体内的释放时间，以达到长效治疗的目的。
在制备缓控释制剂时，需要考虑药物的特性、患者的用药要求和药物制备工艺等因素。
下面我将详细介绍缓控释制剂的工艺。
首先，在制备缓控释制剂中，需要选择合适的药物。
一般来说，缓控释制剂适用于具有长时间作用的药物，药物分子量较大，溶解度较低，不易吸收和排泄的药物。
常见的有慢释制剂、控释剂和缓释剂等。
然后，在制备缓控释制剂时，需要选择合适的药物载体。
药物载体是将药物包裹在内的材料，可以起到保护药物、控制释放的作用。
常见的药物载体有多孔材料、微胶囊、聚合物等。
选择药物载体时，需要考虑药物的特性、制备工艺、生物相容性等因素。
接着，需要确定药物的制备工艺。
缓控释制剂的制备工艺是根据药物特性和制备要求设计的。
常见的制备工艺有溶剂蒸发法、凝胶引射法、浸渍法、共沉淀法等。
具体选择哪种工艺，取决于药物溶解度、药物释放规律、制备设备等因素。
在制备过程中，需要根据药物的特性和工艺要求，选择合适的辅料。
常见的辅料有增塑剂、填充剂、稳定剂等。
这些辅料能够改善药物的加工性能、控制药物的溶解度、提高制剂的稳定性等。
制备过程中，还需要考虑药物的质量控制。
药物的质量控制包括药物的纯度、药物的释放规律、药物的稳定性等。
药物的质量控制需要遵循相关的药典标准，如中华人民共和国药典、美国药典等。
最后，在制备缓控释制剂时，还需要考虑制剂的外观、稳定性和储存条件等因素。
制剂的外观要求良好，无气泡、颗粒等杂质。
稳定性要求制剂在储存期间，药物不能降解、析出等。
储存条件也要根据药物的特性和制备工艺要求来设定，通常要求存放在干燥、避光、低温的环境中。
综上所述，缓控释制剂的工艺包括药物选择、药物载体选择、制备工艺的确定、辅料的选择、质量控制、制剂的外观稳定性和储存条件等方面。
制备缓控释制剂需要综合考虑这些因素，从而制备出满足患者治疗需求的高质量制剂。
缓控释药物制剂给药系统.ppt
其中：Wt为t时间内药物释放总量；W0为制剂中药物剂量；S为有效扩 散面积；V为水化基质（胶层）的有效体积；Cs为溶出介质中药物 溶解度；ε 为胶层的孔隙率；D′为胶层中药物的表观扩散系数； Z为与处方工艺等有关的常数。
缓控释制剂处方中一般应加入适量的高分子缓释材料， 作为阻滞药物释放的屏障，这些缓释材料对固体药物 溶解度有较大影响。
若溶解度太小，应首先增加其溶出速度（微粉化、固体 分散体、包合物等）
2.粒度（难溶性药物）
药物的溶解度和溶出速度与固体粒径有直接关系。 粒径与其比表面积的关系： S=W/D×6/d
其中：W、D分别为药物质量、密度，d为粒径 设：粒子为球体，质量为1g，密度为1g/cm3， 若：粒径分别为1mm、1μm时 则：S1=1/1 ×6/0.1=60cm2
第六节 缓控释制剂的设计
1.设计总体要求： • 生物利用度应是普通制剂的80~120% • 峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制剂 2.剂量计算： • 无速释部分（全部剂量缓释） • 有速释部分（迅速达到治疗血浓） 3.缓控释辅料及制备工艺（根据阻滞剂的选择） 4.药动学模拟设计
第七节 处方及制备工艺
缓释材料与添加剂概述
1）成膜材料：如EC、醋酸纤维素、肠溶材料等。主要用 于包衣型缓控释制剂，由于材料本身成膜性能较差， 需加入适量添加剂（增塑剂）增加其成膜性能，防止 衣膜崩裂而影响缓释效果。
2）骨架材料：如水凝胶、难溶性和肠溶性材料等。主要 用于基质型缓控释制剂，为了调节制剂的释药速度， 常常加入适量致孔剂（沟流剂）
药物制剂新剂型与新技术--缓释、控释制剂中国药科大
6
第一节
一、基本定义
概述
1. 缓释制剂 指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到
长效作用的一类制剂。 一般为一级释药过程
（sustained-release preparations, extended-release ~, prolonged action ~, repeat-action ~, retarted ~）
AUC评价
2. 生物等效性(bioequivalence):指一种药物的不同制剂在相 同的试验条件下，给以相同的剂量，其吸收的速度和程度 没有明显的差异。
CPU
41
3. 生物等效性实验设计
1）研究对象：动物（Beagle狗）→人类（健康、自愿） 2）参比制剂：同类公认高质量制剂 3）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏
2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离 心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。
3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、 形状等。
CPU
32
2. 缓控释颗粒（微囊）压制片
片剂胃中崩解→颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）
三种制备方法
不同释药速度颗粒 微囊 压片 缓控释小丸 压片
CPU
24
第三节 缓控释制剂的设计 一、影响口服缓控释制剂设计的因素
1. 药物理化因素
1）剂量（0.5～1.0g） 2）pKa、解离度、溶解度（一般应>0.01mg/ml） 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物 利用度愈低） 溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分 散体、包合物等）
主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂） 膜控释小片和小丸→灌胶囊 肠溶膜控释片
缓控释制剂工艺和质量研究的技术要求：从《中国药典》XXXX年版制剂(1)
渗透泵技术（核膨胀技术：SCT）
溶解度要求
释放
释放特点：pH、搅拌无影响
包衣缺陷无影响
膜包衣技术和多单元技术
❖ 膜包衣技术是常用的缓释制剂制备技术之一，片剂、 颗粒、小丸甚至药物粉末均可包衣。膜包衣技术通过 包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度，控制和调节制 剂中药物的释放速度。药物性质、包衣材料的种类、 衣膜的组成、包衣厚度和包衣工艺等是决定制剂缓释 效果的主要因素。
二、缓控释制剂的分类、特点和要求
中国药典
Gastro-Resistant Preparations
欧洲药典
Modified-Release Preparations
（不区分缓释控释）
美国药典
日本药典
Delayed-Release
Preparations Modified-包re溶括le颗a肠s粒e溶（：片小、丸肠）溶装胶入囊胶、囊肠
多层包衣微丸的工艺
多层包衣微丸
包衣材料
❖ 天然材料：虫胶、玉米盶、松香酯 ❖ 合成聚合物：乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯
酸树脂等 ❖ 增塑剂：三乙酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁
酯、PEG、PG、DEP等
素丸的质量和影响
注射用缓释制剂的设计
❖ 根据临床需求 ❖ 考虑长期应用的风险 ❖ 药用辅料必须注射级，如可以检测必须在质量
良好的重现性、稳定性和质量均一性，
以段严来其格实它的现经 而过 不验 强证 调的 操操 作作 技规 巧程来增及控塑中制剂控。、手 致孔剂
明胶、PVP、CMC、PVA
溶解度和剂型设计
增加药物溶解度的办法
❖ 改变晶型 ❖ 微米化、纳米化 ❖ 化学：成盐、成酯，需要按2类药物要求增加
研究 ❖ 助溶：加入螯合剂、包合材料，如环糊精系列 ❖ 增溶：加入增溶剂如聚乙二醇、聚维酮制备固
缓控释制剂的处方和制备工艺
• 骨架片多数可用常规生产设备生产工艺制备，机 械化程度高、产量大、成本低、质量稳定、重现 性好。
1、亲水凝胶骨架片
(hydrophilic gel matrix tablets)
• ① 直接压片 将缓释材料粉末与药物混合直接压 片。
• ② 湿法制粒 用乙基纤维素为不溶性骨架材料， 可以将药物与乙基纤维素及其他辅料混合，用乙 醇与二氯甲烷混合溶液制粒，也可用乙醇将乙基 纤维素溶解，然后依法制粒。
（二）膜控型
• 微孔膜包衣片 • 膜控释小片
• 包衣（coating）
• 一般包括膜材、增塑剂、释放速度调节剂（致孔 剂）、抗粘剂、色料、遮光剂及溶剂或介质等组 份。
HPMC 丙烯酸树脂 十二烷基硫酸钠 硬脂酸镁
100g 70g 43g
40g 适量 适量
本品是以零级及Higuchi方程规律释药，在胃中的滞 留时间为4～6小时，显著长于普通片（1～2小时）
（四） 渗透泵片
• 渗透泵型片的一般组成包括主药、渗透剂或渗透压活性 物质、推动剂、半渗透膜材。
• 渗透剂 是产生渗透压的主要物质，其用量与释药时间有 关。常用的渗透剂主要是氯化钠，还有葡萄糖或乳糖等。
5mL 820mL
• 以水为介质，用转篮法100r/min，在1、2、 3、4、5、6、7、8和10小时测得累积释放 率（%）分别为35%、51%、62%、70%、 76%、82%、85%、88%和99%。
2、溶蚀性骨架片制备技术
• 溶蚀性骨架片（erosion matrix tablet）为不 溶解、但可溶蚀（erodable）的蜡质材料制 成，蜡质材料包括巴西棕榈蜡（carnauba wax）、硬脂醇、硬脂酸、脂肪酸、蔗糖 酯和甘油三酯等。
缓控释制剂_中国药科大学
CPpUrolonged action ~, repeat-action ~, retarted ~
5
2. 控释制剂 指药物在预定时间内,以预定速度恒定释放,使血浓长时间恒 定维持在有效浓度范围的制剂. 〔controlled-release preparations
广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间,靶向制剂、 透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴.
39
3. 生物等效性实验设计
1研究对象：动物〔Beagle狗→人类〔健康、自愿 2参比制剂：同类公认高质量制剂 3分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏
➢ 绝对回收率≥70%；RSD<10%； ➢ 低浓度<20% 4试验方案：双周期交叉〔双盲 单剂量和多剂量
CPU
40
5数据统计分析
AUC Cmax Tmax
CPU
3
本章内容
1 概述 2 释药原理和方法 3 缓控释制剂的设计 4 处方及制备工艺 5 缓控释制剂质量评价
CPU
4
第一节 概 述
一、基本定义
1. 缓释制剂
指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达
到
长效作用的一类制剂.
一般为一级释药过程
〔sustained-release preparations, extended-release ~,
31
3. 胃内滞留片
胃内滞留5~6h
滞留手段 ➢ 片剂密度<1,漂浮滞留胃中〔主动吸收药物、定位作用 ➢ 轻质骨架〔高级脂肪酸酯等 ➢ 包裹空气或产生气体〔CO2 ➢ 机械性滞留〔多面体、框架结构等
CPU
32
4. 生物粘附片 生物粘附材料,和普通片剂制备工艺相似
5. 骨架型小丸
中药口服缓控释制剂简介
降低副作用
缓控释制剂能够减少药物在体内的 峰谷现象，降低药物的不良反应和 副作用，提高患者的耐受性。
提高患者依从性
由于缓控释制剂的血药浓度平稳， 能够减少服药次数和剂量，从而方 便患者使用，提高患者的依从性。
缓控释制剂的历史与发展
历史
缓控释制剂的发展可以追溯到20 世纪50年代，当时人们开始研究 如何控制药物的释放速度，以实
中药口服缓控释制剂简 介
汇报人： 日期:
目录
• 缓控释制剂概述 • 中药口服缓控释制剂的制备工艺与技术 • 中药口服缓控释制剂的优势与特点 • 中药口服缓控释制剂的种类与用途 • 中药口服缓控释制剂的研究现状与发展趋
势 • 中药口服缓控释制剂在临床应用中的优势
与挑战
缓控释制剂概述
01
定义与特点
降低给药次数，减少用药的繁琐程度，提高患者的依从性。
提高药效稳定性
药物在体内缓慢释放，维持药物浓度的稳定，提高药效的 稳定性。
避免因药物浓度波动引起的疗效波动，提高治疗效果的可 靠性。
中药口服缓控释制
04
剂的种类与用途
骨架型缓控释制剂
含义
骨架型缓控释制剂是指药物和一种或多种骨架材料混合后，药物从骨架材料中缓 慢释放，从而达到缓控释效果。
薄膜包衣材料可选择不同类型 的聚合物，如纤维素衍生物、 聚乙烯醇等。
薄膜包衣技术可用于制备缓控 释制剂，如缓释片、缓控释胶 囊等。
激光刻蚀技术
激光刻蚀技术是指利用激光束在 药物表面刻蚀出不同的图案或文 字，以达到控制药物释放的目的
。
激光刻蚀技术可用于制备个性化 药物，如刻有患者名字的药物。
激光刻蚀技术还可用于制备定位 释放药物，如在特定部位释放药
中药缓控释给药系统的处方、工艺设计
5中药缓控释给药系统的处方、工艺设计（针对各种剂型举例说明）缓释胶囊缓释片剂（骨架片、胃内滞留片、渗透泵片）微囊、缓释微丸首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要的剂型。
再根据各种剂型的制备特点，选择相应的制备方法及辅料。
如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体，由于其纯度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓控释制剂研究无本质上的区别。
然而，大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般为有效部位或有效成分群，是由许多成分组成的混合体，其形式一般为膏状物或无定形粉末，物理化学性质也比较复杂，给缓控释辅料的筛选及制剂处方的设计加大了难度。
因此，大多数中药缓控释制剂的研究不能完全照搬化学药品缓控释制剂的方法，必须根据中间体的性质，借鉴化学药品缓控释制剂的理论与技术，通过大量的试验研究，筛选适宜的缓释制剂的的辅料，并对制剂处方及成型工艺进行优化，是中药缓释制剂研究的关键之一。
2.4.3剂型的选择肝苏颗粒用于治疗肝炎，用药时间较长，服用剂量大。
为了提高产品的质量，减少服用量和服药次数，故拟定制成12小时释放的长效制剂。
本品中间体质量较稳定，吸湿性较小，且日服剂量在1g以内，为了利于产品的贮藏和运输，故将本品制成固体长效硬胶囊剂。
2.4.3.1辅料的筛选2.4.3.1.1辅料种类的选择乙基纤维素（EC）为不溶性骨架材料，化学性质稳定，无毒，无药理活性，广泛用于缓释固体分散体，缓释效果好；羟丙甲基纤维素（HPMC）为亲水凝胶骨架材料，遇水或消化液膨胀，形成凝胶屏障而具控制药物溶出的性质，羟丙甲基纤维素用量少时，与乙基纤维素合用，有一定的致孔剂的作用，从而改善药物的溶出。
故考滤选用乙基纤维素与羟丙甲基纤维素按一定的比例来调节药物的溶出速度。
缓释与控释制剂的制备
骨架片
胃内滞留片
生物黏附片 骨架小丸剂
不溶性骨架片
I. 释药过程——扩散，材料为不溶于水的聚 合物或无毒塑胶，药物为水溶性
II. 制备方法：
III. ——药物与高聚物混匀后直接粉末压片； IV. ——混匀后加有机溶剂作润湿剂制成软材，
制粒压片；
V. ——将药物溶于含聚合物的有机溶剂中， 待溶剂蒸发后，药物外层留一层聚合物， 再制粒压片
（二）生物降解型给药系统
❖ 采用的载体材料为乳酸（PLA）与乙醇 酸（PGA）共聚物
❖ 本给药系统为小球形（直径1.5mm） ❖ 例子：避孕方面的炔诺酮、促性腺激素
释放激素的PLA/PGA微球；蛋白质、 多肽、抗癌药、疫苗（四）静脉注射泵型给药系统
❖ 药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面 的含有药物；下面为盐类或膨胀剂，再包 半透膜
❖ 水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生 压力，推动隔膜将上层药液顶出小孔
❖ 双室渗透泵片也可制成每个室都含有药物 和渗透促进剂的片剂，两面都开小孔，分 别以两种零级速度释药的两个渗透泵片 （如复方片剂）
渗透泵片的处方组成
制备方法
❖ 一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片 的工艺
❖ 用湿法不利于片剂在胃内水化而滞留 ❖ 压片时压力的大小对片剂成型后的滞留作
用影响较大，既要有适宜的硬度，有使片 剂内部保持有适当的空隙，有利于密度 <1和利于水化作用
举例 地西泮胃内漂浮控释片
地西泮 HPMC 单硬脂酸甘油酯 乳糖 CMC-Na PVP MC 滑石粉 硬脂酸镁
上层——由药物、促渗透剂组成 下层——由促渗透聚合物驱动剂组成 再在双层片外包衣，用激光打孔
释药原理：水分子经半透膜进入药室，难 溶药物在促渗透剂作用下溶解或混悬于水中， 在渗透压下透过小孔，另一层中的聚合物吸 水膨胀，产生推动力，使药物最大限度释放
缓控释给药系统研究开发及工艺控制
Q = kHt1/2
利用扩散原理达到缓、控释作用的方法
1、包衣 小丸或片剂包衣 2、包微囊 3、制成不溶性骨架片剂 4、增加粘度以减少扩散速度 5、制成植入剂 6、制成乳剂
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制
（四）渗透压原理
1）单室渗透泵给药系统 半透膜：EC、醋酸纤维素 片芯：水溶性药物、渗透压促进剂 释药：水渗透，溶解药物产生渗透压
4040~5050Kpa(体液757.5Kpa)， 药物由激光小孔泵出 关键：膜厚度、孔径、孔率、 片心处方、激光孔径
1）单室渗透泵给药系统:
水溶性药物、 水溶性聚合物、 电解质等
1）亲水性胶体骨架片
辅料：MC、HPMC、HPC、CMC 释药机理：扩散（水溶性药物） 释药速率：取决于高分子粘度及浓度
2）溶蚀性骨架片
辅料：硬脂酸、蜂蜡、十八醇等 释药：蜡材料被消化，溶蚀 制备：辅料融化，加药，制粒，压片
3）不溶性，溶解药物，孔道扩散 制备：有机溶剂制粒压片，直接压片
控制粒子大小；
（二）扩散原理
1、水不溶性包衣膜
dM ADKC dt L
dM/dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数 K—药物的分配系数；L—包衣层厚度；ΔC—膜内外药物的浓度差 所有参数保持恒定，系零级释放 若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程
（二）扩散原理
2、含水性孔道的包衣膜
公式同1。水不溶性包衣膜，但无K参数 制剂的释放接近零级释放
迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定 位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典2000版，增加 了脉冲制剂。
脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如在体液中经过 一定时间或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂
缓控释制剂-中国药科大学
Release % 线性最小二乘法回归
体外累积释放率-时间 的释放曲线
相关
体内吸收率-时间 的吸收曲线
预测
CPU
42
CPU
Thank you
43
➢ 绝对回收率≥70%；RSD<10%； ➢ 低浓度<20% 4）试验方案：双周期交叉（双盲） 单剂量和多剂量
CPU
40
5）数据统计分析
AUC Cmax Tmax
Css Vss
方差分析 90%置信区间 双单侧t检验
制剂间 周期间 个体间来自CPU41Absorption%
三、体内相关性评价（线、点或参数相关）
2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离 心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。
3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、 形状等。
CPU
30
2. 缓控释颗粒（微囊）压制片
片剂胃中崩解→颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）
三种制备方法
➢ 不同释药速度颗粒 ➢ 微囊 压片 ➢ 缓控释小丸 压片
CPU
24
2. 生物因素
1）生物半衰期（评估消除速度） t1/2<1h 或 >24h 药物一般不宜（一般口服12h、24h）
2）吸收 全胃肠道吸收药物较合适
但胃内滞留型、生 物粘附型可解决
主动吸收药物、局部吸收药物不宜
3）代谢 胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量或酶抑制剂）
CPU
25
3. 生理因素
亲水凝胶骨架小丸 蜡质类骨架小丸 不溶性骨架小丸
CPU
旋转滚动制丸法（泛丸法） 挤压-滚圆制丸法 离心-流化制丸法 喷雾冻凝法 喷雾干燥法 液中制丸法
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
5 中药缓控释给药系统的处方、工艺设计5中药缓控释给药系统的处方、工艺设计（针对各种剂型举例说明）缓释胶囊缓释片剂（骨架片、胃内滞留片、渗透泵片）微囊、缓释微丸首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要的剂型。
再根据各种剂型的制备特点，选择相应的制备方法及辅料。
如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体，由于其纯度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓控释制剂研究无本质上的区别。
然而，大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分作为中间体原料，一般为有效部位或有效成分群，是由许多成分组成的混合体，其形式一般为膏状物或无定形粉末，物理化学性质也比较复杂，给缓控释辅料的筛选及制剂处方的设计加大了难度。
因此，大多数中药缓控释制剂的研究不能完全照搬化学药品缓控释制剂的方法，必须根据中间体的性质，借鉴化学药品缓控释制剂的理论与技术，通过大量的试验研究，筛选适宜的缓释制剂的的辅料，并对制剂处方及成型工艺进行优化，是中药缓释制剂研究的关键之一。
2.4.3剂型的选择肝苏颗粒用于治疗肝炎，用药时间较长，服用剂量大。
为了提高产品的质量，减少服用量和服药次数，故拟定制成12小时释放的长效制剂。
本品中间体质量较稳定，吸湿性较小，且日服剂量在1g以内，为了利于产品的贮藏和运输，故将本品制成固体长效硬胶囊剂。
2.4.3.1辅料的筛选2.4.3.1.1辅料种类的选择乙基纤维素（EC）为不溶性骨架材料，化学性质稳定，无毒，无药理活性，广泛用于缓释固体分散体，缓释效果好；羟丙甲基纤维素（HPMC）为亲水凝胶骨架材料，遇水或消化液膨胀，形成凝胶屏障而具控制药物溶出的性质，羟丙甲基纤维素用量少时，与乙基纤维素合用，有一定的致孔剂的作用，从而改善药物的溶出。
故考滤选用乙基纤维素与羟丙甲基纤维素按一定的比例来调节药物的溶出速度。
2.4.3.1.1.1方法按下表将骨架剂分别溶于80%的乙醇，按处方量加赶黄草有效浸出物(G-2)使之溶解，回收乙醇，60℃干燥1小时，再加入适量的乳糖，用95%的乙醇制粒，过16目筛，50℃烘半小时，过14目筛整粒，装成0.28g/粒的胶囊，用体外释放度测定方法（转篮法）：转速100±1r/min，温度37±0.5℃，释放介质为900ml PH=7.4的磷酸盐缓冲液。
在上述条件下，于不同时间点取样5ml（取样后立即补加5ml溶出介质），加磷酸调PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,回收乙酸乙酯,残渣加甲醇溶解成10ml,于275nm处测定其吸光度，并计算释放度。
表10 不同辅料试验表(g/10粒)处方号 G-2(g) 骨架剂(g) 乳糖(g)1 2.550.125 EC 0.1252 2.550.125 HPMC（15KM） 0.1253 2.550.125 HPMC（50KM） 0.1252.4.3.1.1.2试验结果表11 不同辅料的肝苏缓释胶囊累积释放度（%）（n=3）处方时间（hr）号 1 2 4 68 10 121 16.0 28.5 37.4 41.543.3 45.8 48.72 35.6 52.2 61.0 65.365.8 66.4 70.53 22.5 29.6 40.3 45.046.2 49.4 53.3由图1可见,EC的释放最慢、HPMC15KM的释放较快、HPMC50KM的粘度较HPMC15KM增加，释放变慢，考虑到EC、HPMC影响释放的机理不同，将两者合用来调节释放度。
2.4.3.1.2辅料用量的筛选2.4.3.1.2.1方法按照表12设计处方，方法同辅料种类筛选方法相同。
表12 辅料用量筛选试验表处方号G-2(g) EC(g)HPMC15KM (g) 乳糖(g)1 10 0. 20.2 1.02 10 0.40.4 1.03 10 0.60.6 1.02.4.3.1.2.2试验结果表13 不同比例辅料的肝苏缓释胶囊累积释放度（%）（n=3）处方 时 间 （hr ）号 1 2 4 6 8 10 12 1 28.3 38.4 53.7 64.9 81.7 88.4 93.8 2 15.6 23.4 35.5 42.0 47.6 49.1 53.4 3 12.2 18.9 24.3 30.7 35.4 41.2 44.6由图2可知,随着EC 、HPMC 15KM 用量的增大，释放速度变慢，当骨架剂与有效浸出物的比例为4：100时有较好的缓释效果。
为了验证该比例的可行性，进一步优化辅料的用量。
处方1处方2处方3图2 不同比例的辅料的累积释放曲线时间（h ）释放度（%）02040608010024681012142.4.3.2制备工艺的筛选2.4.3.2.1方法直接制粒法将G-2与适量的辅料混匀，用95%的乙醇制粒，过16目筛，50℃烘半小时，过14目筛整粒，装成0.28g/粒的胶囊,按前述方法测定其体外释放度。
溶剂分散法将一定比例的G-2及辅料用80%的乙醇溶解，回收乙醇，60℃干燥1小时，再加入适量的乳糖，用95%的乙醇制粒，过16目筛，50℃烘半小时，过14目筛整粒，装成0.28g/粒的胶囊，用体外释放度测定方法（转篮法）：转速100±1r/min，温度37±0.5℃，释放介质为900mlPH=7.4的磷酸盐缓冲液。
在上述条件下，于不同时间点取样5ml（取样后立即补加5ml 溶出介质），加磷酸调PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,回收乙酸乙酯 ,残渣加甲醇溶解成10ml,于275nm处测定其吸光度，并计算释放度。
表14 有效浸出物及辅料的比例处方号 G-2 EC HPMC15KM 乳糖1(直接制粒法) 1 0.5 0.5 12(直接制粒法) 1 0.03 0.03 0.13(溶剂分散法) 1 0.03 0.03 0.12.4.3.2.2试验结果表15 不同制备方法制得的样品的累积释放度（%） (n=3)处方号 时 间(h)1 2 46 8 10 121 23.8 47.5 67.3 70.1 74.1 77.7 82.62 63.5 79.7 88.4 97.33 25.7 31.6 49.2 60.3 71.2 77.5 81.4从表15可知,当辅料用量相同且较少时,溶剂分散法能达到较好的缓释效果,而直接制粒法制得的样品释放较快,达不到缓释制剂的一般要求，要使其达到缓释效果,必须加大辅料的用量,结合大生产的实际情况,为节约成本,故选用溶剂分散法.2.4.3.3正交设计筛选肝苏缓释胶囊的处方123图3 不同制样方法的体外释放曲线时间（h ）释放度（%）2040608010024681012142.4.3.3.1方法根据单因素筛选辅料的结果，采用正交设计法，拟对EC、HPMC15KM、乳糖三个因素进行考查。
按L9（34）表的1，2，3列安排试验，按拟定的溶剂分散法制定样品，于不同的时间点按前述方法测定样品的释放度。
表16 基本处方(mg/粒)G-2 EC HPMC15KM 乳糖250 5—105--10 25--50表17 正交试验的因素水平表水因素平EC(mg) HPMC15KM(mg) 乳糖(mg)1 5.0 5.0 252 7.5 7.5 37.53 10.0 10.0 50表18 正交试验的实验设计处方因素号EC (mg) HPMC15KM (mg) 乳糖(mg) 空白(A) (B)(C) (D)1 5.0 5.0 25.02 5.0 7.5 37.53 5.0 10.0 50.04 7.5 5.0 37.55 7.5 7.5 50.06 7.5 10.0 25.07 10.0 5.0 50.08 10.0 7.525.09 10.0 10.0 37.52.4.3.3.2结果将不同时间所取样品，加磷酸调PH=3-4,用乙酸乙酯萃取三次,每次10ml,合并萃取液,水浴蒸干,残渣加甲醇溶解成10ml,于275nm、370nm处测定其吸光度，分别以没食子酸和槲皮素作为指标成分，计算释放度。
表19 肝苏缓释胶囊累积释放度（%）（n=6）（以没食子酸为指标成分）实验时间（hr ）号 1 2 46 8 10 121 29.5 36.4 53.163.7 72.6 81.3 86.2±2.14 ±0.97 ±4.04 ±3.78 ±1.67 ±0.62 ±0.542 30.2 38.9 57.162.8 70.1 77.5 88.1±3.04 ±3.86 ±4.27 ±3.45±3.04 ±2.52 ±1.153 32.7 36.5 43.650.2 59.6 73.0 77.0±0.98 ±0.59 ±0.73 ±0.33±0.38 ±1.20 ±2.394 23.1 32.6 47.0 55.8 64.6 72.2 79.0±0.40 ±0.23 ±1.99 ±3.98 ±3.18 ±2.40 ±1.105 28.6 32.3 50.8 61.1 70.7 73.6 75.3±1.88 ±2.92 ±2.48 ±1.20 ±4.17 ±1.91 ±0.996 28.7 33.5 49.6 54.2 68.3 72.8 73.9±1.01 ±0.70 ±0.81 ±1.13 ±1.78 ±1.19 ±2.697 26.5 34.7 51.6 59.2 67.8 71.5 73.0±4.20 ±1.65 ±2.71 ±1.20 ±2.85 ±3.74 ±1.348 20.5 29.3 43.2 50.8 59.2 64.3 65.8±1.29 ±1.30 ±0.77 ±1.34 ±2.09 ±4.67 ±0.299 24.9 30.6 47.2±1.07 ±1.44 ±2.11 ±1.93 ±2.59 ±1.06 ±2.65表20 肝苏缓释胶囊累积释放度（%）（n=6）（以槲皮素为指标成分）实验 时 间 （ hr ）号 1 2 4 6 8 10 121 27.6 38.9 58.367.9 78.2 90.9 95.0±0.88 ±0.32 ±0.98 ±1.21 ±2.50 ±1.32 ±0.532 24.4 40.1 55.5123456789图4 正交试验 肝苏缓释胶囊中没食子酸的体外释放曲线时间（h ）释放度（%）010203040506070809010002468101214±1.10 ±1.01 ±0.21 ±0.54 ±0.67 ±0.99 ±3.213 29.6 40.7 42.2 49.3 56.2 70.0 71.2±2.58 ±1.23 ±0.76 ±0.35 ±0.20 ±1.03 ±1.154 32.8 45.3 50.5 57.2 65.8 70.5 72.8±2.11 ±1.76 ±0.54 ±0.88±1.42 ±1.36 ±0.325 24.7 38.8 46.2 53.6 62.1 72.3 74.0±0.15 ±1.14 ±0.28 ±0.79 ±1.30 ±2.05 ±1.096 30.3 48.8 67.2 71.5 76.3 83.6 89.6±0.54 ±0.87 ±0.96 ±1.01±1.25 ±2.00 ±0.677 36.0 51.3 60.8 65.2 73.7 79.5 84.6±0.33 ±0.56 ±0.27 ±1.02 ±0.99 ±0.76 ±1.248 32.7 52.1 67.374.8 82.8 83.7 85.5±0.32 ±0.43 ±0.72 ±0.69 ±0.98 ±1.05 ±1.389 35.8 51.4 64.475.2 87.0 92.5 94.5±0.78 ±0.56 ±0.43 ±0.88 ±1.01 ±1.54 ±0.49利用“释放区间”的概念,建立缓释胶囊的质量标准,指定Y=(m1-10)(30-m1)+(m2-40)(60-m2)+(m3-70)(80-m3)+(m4-80)(100-m4)作为胶囊释放度指标.方程的意义为:1、4、8、12小时的累积百分释放度应分别满足10-30%，40-60%，70-80%、80-100%，当释放度偏离区间外，各时刻对Y 值的贡献为负，Y 越大，达到缓释效果越好。