遗传代谢病-金属代谢遗传

增加，>100ug/g,多数超过 250ug/g。
非铜蓝蛋白结合铜相对有所增加， 但血铜总量减低。
静脉注射同位素64Cu后，血 • 血常规出现64血C小u下板降、缓白慢细，胞无、第二次上升
红星减少 • 尿常规镜下可见血尿、微量蛋 血清转白氨尿酶等、胆红素升高、白蛋 白减低
肝组织活检—不作为常规检查 患者早期的肝组织学改变类似于非酒精性脂肪性肝病
肝细胞脂肪变性
2.神经系统症状：
基底神经节（尾状核\壳核）受损征:
常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症 状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性 增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和 吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显， 严重者也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。
第三阶段：肝外症外期 铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平。

发病年龄5-35岁，经基因诊断证实3岁及72岁均有， 以7-12岁最多见。男女发病相等。早期的临床症状不 一。
首发症状约50%为肝病表现，20%为神经系统，其 余约30%以肝病和神经系统的混合表现开始。少数病 例以溶血性贫血、骨关节症状、血尿或精神障碍等起 病。
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3.其他类型
以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主；
4.混合型
以上各型的组合
CP<80mg是诊断WD的强烈证据 5%的病人铜蓝蛋白不减低或在正 常底患限者>100ug，正常小儿尿酮
<0.6umol/24h,本病时可>1.5715在.7尚um未o出l/现24症h状. 前，肝铜已明显
肝豆状核变性 Wilson病 毛发灰质营养不良 Menkes病
均由铜代谢异常所致
概述 病因及发病机制 病理 临床表现和疾病分型 辅助检查 诊断与治疗 筛查与随访
是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病
致病基因ATP7B
ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引起血 清铜蓝蛋白(CP)合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于 体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进 行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损 害及角膜色素(K-F)环等。
1.不良反应：食 欲减退及轻度 恶心、呕吐。约5%患者于治疗
(二早推)、期荐驱发用生于铜短有及暂轻、脑阻中症止、状重铜加1度重.不吸肝。良损收2反. 的应主药要物是胃肠
青霉素皮试阴性才可服用。应 空腹服药，最好在餐前lh、餐 后2h或睡前服，勿与锌剂或他 道和过药物混服。
主害要和有神经两精大神症类状药的患物敏者等。，约55%患者于治疗早期
7.其他症状：
心律失常，心电图异常，皮肤 色素沉着，指甲弧呈蓝色，胰腺 受损有胰功能不全和糖尿病等。
1.肝型
a.持续性血清转氨酶升高；b.急性或慢性肝炎；c.肝硬化 （代偿或失代偿）；d.暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血 性贫血）
2.脑型
a.帕金森综合征；b.运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、 舞蹈症状、步态异常、共济失调等；c.口-下颌肌张力障碍： 流涎、讲话困难、吞咽障碍等；d.精神症状
现有治疗措施对WD患者是有效的，大部分患者预后 良好。
患者随访的目的是确定患者临床或生物化学指标上的 改善，以确保其治疗的依从性，并及时发现药物治疗 的不良反应。
需要常规监测的指标包括：全血细胞计数、尿常规、 转氨酶、 INR、血清铜和铜蓝蛋白，以及常规体检和 神经系统检查。
建议使用青霉胺治疗的患者在初始治疗1个月内，每 周随访1次，其后6个月内每月随访1次，最后可以每6 个月随访1次例。必要时查24小时尿铜以监测青霉胺 的疗效及患者的依从性。对患者进行随访监测的频率 视情况而定，但无论如何，每年至少需要随访患者2 次。
5.肝脏损害：绝大多数患者需长期护肝治疗。
6.白细胞和血小板减少：给予升白细胞药物，仍不能纠 正 时应减用或停用PCA，改用其他驱铜药物。如仍无效，可 施行脾切除术，或先行脾动脉栓塞，再行脾切除。
7.暴发性肝功能衰竭：迅速清除体内沉积的铜(血液透析、 新鲜冰冻血浆进行血浆置换)，尽快给予肝脏移植手术。
(三)、对症治疗
1.震颤：静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索，如 症状缓解不明显，可加用复方多巴类制剂。以意向性 或姿势性震颤为主、尤其是粗大震颤者，首选氯硝西 泮。对精神较紧张的患者可加用普萘洛尔。
2.肌张力障碍：轻者可单用苯海索，帕金森综合征者 可用复方多巴制剂，从小剂量起，渐加至有效量。也 可单用或合用多巴胺受体激动剂，如吡贝地尔。以扭 转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者， 除上述药物外， 还可选用苯二氮类药物，如氯硝西泮、硝西泮等。
角膜
脑
肝细胞
P 型 铜 转 运 AT P 酶
铜作为辅基参与 多种生物酶合成 NhomakorabeaCu++
α -2球 蛋白
铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色
WD蛋白 缺陷
WD基因 13q14.3突变
第一阶段：无症状期 生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平。
第二阶段：肝损害期 铜在肝脏蓄积超过中毒水平。
（四）、肝移植治疗 WD患者进行肝移植治疗的适应证为：(1)暴发性肝功能衰
竭；(2)对络合剂无效的严重肝病者(肝硬化失代偿期)。对有 严重神经或精神症状的WD患者因其损害已不可逆，不宜做 肝移植治疗。 （五）、饮食治疗 1.避免进食含铜量高的食物：豆类、坚果类、薯类、菠 菜、
茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、 贝 类、螺类、虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可。某 些中药 (龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎)等。 2.尽量少食含铜量较高的食物：小米、养麦面、糙米。 3.适宜的低铜食物：精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃 子、梨、鱼类、猪牛肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等。 4.高氨基酸或高蛋白饮食。 5.勿用铜制的食具及用具。 （六）、康复及心理治疗
（2）铜与铜蓝蛋白的结合率下降：既往认为铜蓝蛋白的合 成障碍是基本生化缺陷，研究证明，HLD病人血清中铜蓝蛋 白前体-脱辅基铜蓝蛋白（未结合铜）不低，减少的是全铜 蓝蛋白。因而，铜与铜蓝蛋白的结合力下降是本病的基本缺 陷之一。
Cu++ 白蛋白
P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中
临
床
症
肝脏
状
肾脏 Cu++
为治疗下列类型WD的首选药物之一：症状前患者、儿童肝型(只有持续转氨酶增高) 患者、妊娠患者、不能耐受PCA治疗者以及WD各型的维持治疗。锌剂的缺点是起效
7.中药治疗：大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三 七等由于具有利尿及排铜作用而对WD有效，少数患 者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。但 须强调的是单独使用中药治疗WD，效果常不满意， 中西医结合治疗效果会更好。推荐用于症状前患者、 早期或轻症患者、儿童患者以及长期维持治疗。
正常铜代谢：在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝 脏。在肝脏内大部分铜与α -2球蛋白结合成具有氧化酶活 性的牢固的铜蓝蛋白后再释入血液中。体内铜主要通过胆 汁经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液 中排出体外。
肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：
（1）胆汁排铜明显减少：胆汁排铜量仅为常人的20%40%
大脑皮层受损征:
精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，易冲动，注意力 不集中和思维缓慢。严重者抑郁、人格改变、智力衰退。少 数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作 。
小脑受损征：共济失调&语言障碍
⒊角膜色素环(K-F环)：角膜内弹力层铜沉积，故角膜 边缘形成色素环，呈棕黄或棕绿、棕灰色，宽约 1~3mm，可达4~5mm，为本病特有体征（7岁以下 患儿少见），初期需用裂隙灯检查，以后肉眼亦可见 到。
经上述治疗无效的局限性肌张力障碍并造成肢体畸 形者可试用局部注射A型肉毒毒素。
3.舞蹈样动作和手足徐动症：可选用苯二氮类药物；对无 明显肌张力增高者也可用小量氟哌啶醇，逐渐增量，合用 苯海索。
4.精神症状：可选用奋乃静或利培酮等，配用苯海索。对 严重肌张力增高者可选用氯氮平或奥氮平。对淡漠、抑郁 的患者可用抗抑郁药物，如有抑郁与兴奋躁动交替者可加 用丙戊酸钠或卡马西平。
导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内 大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和 血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细 胞膜磷脂的氧化作用。
⒍骨骼改变:
可有骨骼畸形或关节疼痛。最 易受累的关节是膝、踝关节，双 下肢弯曲变形，也可有自发性骨 折或疼痛。
肝、肾功能损害影响维生素D 代谢活性物质的生成，使25-α 羟 孕酮减少，从而引起维生素D缺 乏性佝偻病。
发生短暂脑症状加重。2.推荐
1.络合剂，能强力用促于进有体轻-内中度铜肝离损害子以排及神出，如青霉胺、
二巯丙磺酸钠(DMP经S和)、精神二症巯状的丁W二D患酸者钠。 (Na-DMS)、 二
巯 丁 二 酸 (DMSA)等；
2.阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。
常用有硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、 甘草锌等。
⒋肾脏损害：
因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，临床表 现为重吸收功能障碍，可出现蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、 磷酸尿等。当肾小管重吸收障碍、肾小管性酸中毒以及 佝偻病同时存在时，即为范可尼综合征）的表现。
⒌血液系统:
溶血性贫血多发生在早期或与肝病同时出现，一般溶 血为一过性，但可反复发作。贫血多为轻中度，血胆红 素较高，Coombs’试验阴性。
诊断根据四条标准
① 肝病史/肝病征＋锥体外系体征 ② 血清铜蓝蛋白显著降低＜200ng/L，加24h尿铜 ≥100ug或肝铜增高＞250ug/g(肝干重) ③ 角膜K-F环 ④ 阳性家族史
确诊WD--符合①②③或①②④？ 很可能的典型WD--符合①③④ 很可能的症状前WD--符合②③④ 可能的WD--符合4条中的2条
概述 发病机制 病理 临床表现 辅助检查 诊断 治疗 遗传咨询
和脂肪性肝炎，也可有自身免疫性肝炎的典型病理学改 变，随着肝病的进展可出现肝纤维化及肝硬化。为此， 不能单纯依靠肝活检明确诊断，肝活检未发现明显肝损 伤也不能排除WD的诊断。
基因检测 1.间接基因诊断：在有先证者的情况下，可采用多态标 记连锁分析对家系中其他成员进行间接基因诊断。 2.直接基因诊断：对临床可疑但家系中无先证者的患者， 应直接检测ATP7B基因突变进行基因诊断。
起病年龄小，多以肝病为主诉，病程较急。起病年 龄大者，常以肝病或神经系统症状开始，病程发展可 能较缓慢。

1.肝脏症状：可表现为急性或 慢性肝炎的病程。
常见食欲不振、疲乏、 嗜睡、黄疸、腹痛等。
体格检查可见肝脾肿大、肝 区压痛、浮肿等体征。轻者 可只见肝脾肿大而无临床症 状。肝脏损害逐渐加重可出 现肝硬化症状，脾脏肿大， 脾功亢进，腹水，食道静脉 张、出血倾向及肝昏迷等。
(一)、治疗原则
1.早期治疗。
2.推荐：终生治疗，除非做了肝移植手术。
3.选择适当治疗方案。
4.推荐：脑型WD治疗前应先做神经症状评估和脑MRI检 查。
5.推荐：症状前患者的治疗以及治疗有效患者的维持 疗法， 可用络合剂或锌剂(Ⅱ级证据)。
6.药物治疗的监测：开始用药后应检查肝肾功能、24h尿 铜、血尿常规等，前3个月每月复查1次，病情稳定后3个 月查1次。推荐：接受络合剂治疗的患者，不管用了多长 时间，仍需规则地检查血常规和尿常规。肝脾B超3—6个 月检查1次。同时必须密切观察药物的副反应。