4微生物来源的抗真菌抗生素研究进展

1.2

单酰甘油酯类抗生素
AKD 2A,B,C,D 由 日 本 大 阪 大 学 Ping 等 从 Steptomycessp.OCU 42815 菌株中分离纯 化而得的 4 种单酰甘油酯类抗生素 , 它们均 具有一个长脂肪酸支链,见图1。研究发现, 它们是通过对酵母细胞膜的作用而抑制真 菌的生长。
1.1.3

ＫＹ 62
是ＡＭＢ酯化衍生物，由于酯化基团的亲 水性,使ＫＹ 62水溶性增加,从而使ＫＹ 62 毒性大大降低。对白色念珠菌的实验中本 品与ＡＭＢ有类似的抗菌活性。
1.1.4

3874Ｈ1和3874Ｈ3
这2个化合物与ＡＭＢ类似,均属七烯类抗生 素。其中3874Ｈ1含有一个芳香环,而3874 Ｈ3不含芳香环,因此水溶性很强。两者抗菌 谱极广,对多种皮肤真菌、酵母以及丝状真 菌均有活性,而且抗菌活性强于ＡＭＢ和Ｎ ＹＳ。
2.1.1

ＬＹ 303366
本品是西洛芬净衍生物,后者抗菌谱窄。本 品可口服,活性优于后者,具有良好的开发前 景,目前已进入Ⅱ期临床。ＬＹ 303366和Ａ ＭＢ相比对多种真菌具有极好的抗菌作用。

2.1.2 ＦＫ 463 本品与ＬＹ 303366相似,也含有芳香侧链, 但系水溶性新型echinocandin脂肽。它具有 良好的广谱杀真菌活性。

1.1.2 制霉菌素(ＮＹＳ)脂质体 NYS能结合麦角甾醇,降低细胞膜稳定性,对 多种真菌有活性,但在胃肠道不易吸收,且其 毒性严重,临床应用受到很大限制。Ａｒｏ ｎｅｘ公司研制成脂质体,商品名为Ｎｙｏ ｔｒａｎ,不仅大大地提高了疗效,而且降低 了毒副作用,现已完成Ⅲ期临床,进入注册前 阶段。
3.1 GR135402(葛兰素,英国)

本品由Graphi mumputredinisF13302菌株 液中分离而得｡它能抑制白色念珠菌的蛋白 合成,但不能作用于兔网状细胞｡它是第1个 报道具有抗真菌活性，但不抑制哺乳动物 细胞的抗生素
3.2

ＢＥ 31405(万有,日本)
本品由Penicillium minioluteum F31405菌 株的培养液中分离而得的又一种不抑制哺 乳动物细胞的抗真菌抗生素。它对白色念 珠菌、新型隐性球菌均具有抑制活性,对哺 乳动物不会产生细胞毒。其作用机制研究 表明,它能抑制白色念珠菌的蛋白合成。

此外,有从紫红球菌变种Rhodococcus Mer N1033中获得五组分的环状四肽类抗生素, 分别称为紫红肽(Rhodopeptins) Cl,C2,C3,C4和C5｡其分子结构中含亲脂性β 氨基酸的长烷烃基,这在微生物代谢产物中 从未发现过｡它对白色念珠菌､假丝酵母和 新型隐球酵母菌均有很强的抗菌活性｡
2
作用于真菌细胞壁
真菌细胞壁具有许多杀真菌活性的靶部位 ｡参与真菌细胞壁合成的许多合成酶是真 菌特有的,如β-1,3葡聚糖合成酶(β-1,3glucansynthase,Gls)､聚乙酰氨基葡糖合成 酶(Chitinsynthase,Chs)等｡
2.1 脂肽类抗生素echinocandin
echinocandin含有环状多肽与脂溶性 侧链,是Gls的非竞争性抑制剂｡半合成 echinocandin类化合物具有良好的口 服生物利用度与杀菌活性,如LY 303366,FK 46等｡
2.2 抑制Chs的抗真菌抗生素

Nikkomycin Z(SP 920704) 系 基 因 工 程 菌 Streptomycestendae TU901 发酵代谢所得 的 10 个 产 物 之 一 ｡ 本 品 对 Streptomyces Cerevisiae 的 Chs1 和 Chs3 的活性较高 , 单独 使用抗菌谱较窄 ｡ 现已发现 , 与唑类药物如 氟康唑 / 伊曲康唑联用 , 则对多种真菌有活 性｡由于哺乳动物细胞中不合成聚乙酰氨基 葡糖,因此本品几乎没有毒性 ｡现已进入I期 临床,见图1｡
1
作用于真菌的细胞膜
1.1 多烯类(两性霉素Ｂ新制剂


ＡＭＢ是唯一可静脉注射临床使用的多烯 类抗真菌抗生素。它能与真菌细胞膜中的 麦角甾醇结合并导致氧化,具有杀真菌活性 强、抗菌谱广等特点。 但ＡＭＢ有较强的肾毒性。最近开发上市 及临床研究的ＡＭＢ新制剂主要有3类:脂 质体、脂质复合物、胶体分散剂。它们都 是以脂类为介质制成的。这类新制剂的特 征和开发情况见表1。
3 作用于蛋白质合成的抗真菌抗生素

在蛋白合成过程中,真菌和哺乳动物细胞需要 2种延长因子,即延长因子1(ＥＦ-1)和延长因 子2(ＥＦ-2)参与多肽链的延伸。然而,真菌 需要一种哺乳动物中不存在的延长因子3(Ｅ Ｆ-3)。现已发现,它广泛存在于真菌细胞中, 是一种相对分子质量约(120～125)×103的 蛋白。至今尚无ＥＦ-3抑制剂用于抗真菌的 研究报道。Ｍｅｒｃｋ研究室发现,尽管哺乳 动物中含有ＥＦ 2,但它可以作为抗真菌药的 靶标。
微生物来源的抗真菌抗生素研究 进展

随着器官移植、癌症、艾滋病患者治疗过 程中不断出现严重的真菌感染,寻找和开发 新型高效广谱的抗真菌药物的需求也不断 增长。近几年来,新的微生物来源的抗真菌 抗生素得到了飞速发展。它们作用于真菌 细胞的各个生物合成阶段,如真菌的细胞膜、 细胞壁以及蛋白质合成等过程。
2.3 双苯并口恶唑类抗生素ＵＫ 1

ＵＫ 1是链霉菌517 02的发酵产物,具有独 特的双苯并口恶唑结构,其中一个苯并口恶 唑的2位与另一个的4位相连。它的甲基衍 生物,甲基ＵＫ 1(ＭＵＫ 1)对酵母和丝状 真菌的ＭＩＣ为1.56～3.13μｇ· ｍＬ-1。Ｕ ｅｋｉ等发现,本品能使真菌细胞壁疏松,导 致细胞膨胀而破裂。
1.3 抗霉素Ａ3结构类似物ＵＫ 2Ａ

ＵＫ 2Ａ是链霉菌变种517 02产生的抗霉素 Ａ3结构类似物,结构上含9个双乳糖骨架,Ｎ (3 羟基 4 甲氧吡啶)丝氨酸和2 苯基 3 异丁 醇基 4 羟基戊酸。本品与抗霉素Ａ3具有相 同的抗菌作用机制,都是通过穿透细胞膜,抑 制线粒体电子传递系统从而杀灭真菌,后者毒 性很强,而本品毒性微弱。即使在10倍浓度下, 也不会激活释放活性氧系统。
2.1.3 mulundocandin(MCN)

本品系聚多曲霉(Aspergillussydowii)培养液 中分离而得的脂肽类抗真菌抗生素 ｡它是通 过抑制真菌的1,3-葡聚糖的生物合成而破坏 细胞壁,具有很强的抗真菌活性｡体外对白色 念珠菌和光滑假丝酵母的 MIC 分别为 0.5 ～ 4.0μg· mL-1｡对热带假丝酵母也有一定活性 , 其 MIC 为 1.0 ～ 8.0μg· mL-1｡ 然而对其他非白 色酵母的真菌抑制活性较弱｡
2.1.4 caspofungin(MK 0991)

本品系天然产物pnenumocandin B0的半合 成胺衍生物,与echinocandin类似,也作用于 真菌的Gls,抑制细胞壁的形成｡研究发现,抑 制Gls的活性是pnenumocandin B0的70～ 100倍[11]。ＭＫ 0991已进入Ⅱ期临床,有 望成为第1个上市的葡聚糖合成酶抑制剂。