糖尿病药物研发的新进展终版

“文迪雅”风波的启示
文迪雅事件也提示我们，用于药品上市后安全性再评价 的Ⅳ期临床试验实施的紧迫感必须引起药监当局和制药 企业的广泛关注。少数不良反应案例并不能构成完整客 观的定论，必须要有针对性的临床试验来证明该药的安 全性。
糖尿病新药的安全评判标准将更加严格，尤其 是药物的“长期安全性”将受到更大的关注。
SGLT2抑制剂:根皮苷（Phlorizin）
研发中的SGLT2抑制剂 天然产物根皮苷(Phlorizin ) 是第一个被研究的SGLT抑制剂，
它是根皮素的 2'-β -D葡萄糖苷，属于植物黄酮类中的二氢查 尔酮苷。虽然Phlorizin通过增加肾中尿糖的排出，表现出抗糖 尿病活性、降低血糖和改善胰岛素抵抗，但是最终Phlorizin没 有被发展成抗糖尿病药物。
dutogliptin
钠-葡萄糖协同转运蛋白2 （SGLT2 ）抑制剂
糖尿病药物新靶点：SGLT2
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2 ) 是最近新 发现的糖尿病治疗新靶点，其作用机制是特 异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，且不依 赖于β 细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度。 其效果也不会随着β 细胞功能的衰竭或严重 胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来 的不良反应，是糖尿病治疗的新途径。
α -葡萄糖苷酶抑制剂
α -葡萄糖苷酶抑制剂
（1）主要有：阿卡波糖、 伏格波糖、米格列醇。 （2）降糖机制：竞争性抑 制位于小肠的各种α -葡萄 糖苷酶，使淀粉类分解为 葡萄糖的速度减慢，从而 减缓肠道内葡萄糖的吸收， 降低餐后高血糖。
“文迪雅”风波
以文迪雅（马来酸罗格列酮）为代表的TZDs(噻唑烷二酮 类)类PPAR-γ激动剂给2型糖尿病的药物治疗带来了重大突 破，该药也成为GSK公司的“重磅炸弹”药物，2006年全 球销售额为34亿美元。 FDA于2007年7月针对文迪雅的安全性问题举行了听证会， 结果认定文迪雅存在心血管安全隐患，已构成危险信号， 但文迪雅并末如媒体报道中所称被FDA撤市。 ！
GLP-1
肝
葡萄糖生成
L细胞分泌 GLP-1 被 DPP-4 分解
Adapted from Baggio & Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57
大脑
饱腹感 学习能力和保护神 经系统 (动物实验)
胃
胃排空
心脏
心血管保护功能
GLP-1 受体激动剂：艾塞那肽
SGLT2抑制剂：Dapagliflozin
目前该领域的领先者是Bristol-Myers Squibb百时美施贵宝公 司和AstraZeneca阿斯利康公司开发的达格列净 Dapagliflozin（BMS-512148），目前这一化合物在III期临 床实验中已经取得满意的结果。
在研的SGLT2抑制剂
SGLT2抑制剂抗糖尿病的治疗机制
选择SGLT2作为靶点，一方面是因为它对葡萄 糖的绝对重吸收作用，另一方面是因为它仅 表达于肾脏。 选择性阻断SGLT2功能将会特异性地抑制肾脏 对葡萄糖的再吸收，使多余的葡萄糖通过尿 排出，达到降低血糖的目的。因此，SGLT2的 抑制剂最有可能用于2型糖尿病患者降低血糖 的治疗药物。
诺和诺德 罗氏/益普生 葛兰素史克
II期临床
康久化学
III期临床结束
赛诺菲安万特
二肽基肽酶-4( DPP-4)抑制剂
DPP-IV抑制剂的作用机制
二肽基肽酶4( DPP-4)抑制剂是一类基于肠促胰素 的新型的口服降糖药物，通过增加内源性活性胰高 血糖素样肽-1( GLP-1)及葡萄糖依赖性促胰岛素肽 (GIP)水平,改善α 及β 细胞功能障碍。同时还具有 增加胰岛素敏感性及调节血脂代谢等胰腺外作用。 并具有较少发生低血糖，不影响胃排空等特点。
糖尿病药物分类概况
胰岛素分泌促进剂
磺酰脲类降糖药
（1）第一代磺脲类：甲磺丁脲 氯磺丙脲 第二代磺脲类：格列苯脲 格列齐 特 格列吡嗪 格列喹酮 第三代磺脲类：格列美脲
（2）降糖机制：主要是刺激胰 岛β细胞分泌胰岛素，对正常人 和患者均有效。
胰岛素分泌促进剂
格列奈类降糖药
（1）又称餐时血糖调节 剂，有瑞格列奈、那格列 奈。进餐服药不进餐不服 药。 （2）降糖机制：刺激胰岛 素早期分泌，吸收快，起 效快，作用时间短。
Amylin制药公司及礼来公司的Byetta百泌达 (Exenatide, 艾塞那肽 ) 是2005年4月在美国上市，被批准上市的第一 个GLP-1 受体激动剂。2006年销量是4.3亿美元。
GLP-1 药物研发进展
英文名 Exenatide
中文名 艾塞那肽
Exenatide LAR
Liraglutide
G蛋白偶联受体119(GPR119) 激动剂
GPR119简介
GPRll9属于A型视紫红质孤立G蛋白偶联受体。在人 体内，GPR119主要分布在胰岛β 细胞、肝脏和胃肠 道内分泌细胞(L细胞)表面。 当激动剂刺激L细胞GPR119后，引起L细胞脱颗粒作 用，释放出多肽YY(PYY)和胰高血糖素样肽-1(GLP1)。PYY和GLP-1进人循环系统后发挥针对外周和中 枢的激素效应，如调控胰岛素释放、增饱腹感等。
基于GLP-1的葡萄糖依赖性促胰岛素分泌功 能，所开发的二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)抑制剂为糖尿病的 治疗提供了新的途径。
DPP-IV抑制剂：Sitagliptin
默克公司生产的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate， Januvial)是一种新型抗2型糖尿病药物，于2006年10月被美 国FDA批准上市，2007年第三季度磷酸西他列汀销售收入 就达到 1.85亿，成为迄今为止第一个用于治疗2型糖尿病的 二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV)抑制剂类药 物，磷酸西他列汀片已成为美国口服糖尿病药物的第二大 药物，于2010年在我国上市。
胰素2
1. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:3434–8; 2. Drucker & Nauck. Lancet 2006;368:1696–1705
GLP-1的控糖机制
α
β
胰腺
肠
β 葡萄糖依赖性胰岛素分泌
β 胰岛素合成
α 葡萄糖依赖性胰高糖素 分泌
DPP-IV抑制剂：Alogliptin
Alogliptin 阿格列汀是一种新型降血糖药，由日本武田公司开发， 已于2008年1月7 日向美国FDA提交上市申请。是一种高度选择性 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂，具有很强的靶向特异性，在病人血糖正常时 该药没有活性，不会导致低血糖。 对于2型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，这类药物非 常适合2型糖尿病的早期治疗。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体 激动剂
胰高糖素样肽-1是重要的肠促胰素
一种由31个氨基酸组成的肽链1 由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原剪切而成1 由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2 肠促胰素家族成员
肠促胰素是天然血糖调节肽 GIP (葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）是另一种肠促
利拉鲁肽
Semaglutide Taspoglutide
他司鲁泰
Albiglutide
阿必鲁泰
CJC-1134-PC Lixisenatide
利西拉来
处于阶段
开发公司
上市
礼来/安米林
III期临床
礼来/安米林
2010年美国上市
诺和诺德
进入III期临床
III期临床中，暂停研发 （胃肠道耐受问题） III期临床
DPP-IV抑制剂：Vildagliptin
2007年9月28日，诺华公司宣布其口服抗糖尿病新药维格列汀 (vildagliptin，商品名：Galvus)获得欧盟委员会批准，将在27个欧盟 国家及挪威和爱尔兰上市。 维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-4抑制剂。维格 列汀通过与DPP-4结合形成DPP-4复合物而抑制该酶的活性，在提 高GLP-1浓度，促使胰岛B细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素 浓度，从而降低血糖，且对体重无明显影响。
瑞格列奈结构式
胰岛素增敏剂
双胍类降糖药(二甲双胍)
降糖机制：减少肝脏产生 葡萄糖，抑制糖异生；促 进肌肉摄取葡萄糖，增加 胰岛敏感性。
胰岛素增敏剂
噻唑烷二酮类降糖药 （TZDs）
（1）有曲格列酮、吡格列酮、 罗格列酮。 （2）降糖机制：作用于肌肉、 脂肪组织的核受体-过氧化物酶 体增殖物激活受体γ （PPARγ ） 后，增加众多影响糖代谢的相 关基因的转录和蛋白质的合成， 最终增加胰岛素的作用。
导致根皮苷没能发展成为抗 糖尿病药物的原因：
第来自百度文库，是因为它的肠吸收差，生物利用率不高； 第二，是体内根皮苷水解酶很容易将其水解为根皮素和糖基； 第三，是根皮苷对SGLT1和SGLT2的抑制作用没有选择性。
SGLT2抑制剂:Sergliflozin、 Remogliflozin
为了克服根皮苷口服利用率低和选择性差的缺点，将葡萄糖 部分做成碳酸酯前药的形式，并且对芳香性苷配基做了重新 调整，得到了活性很好的抑制剂依碳酸舍格列净Sergliflozin etabonate和依碳酸瑞格列净 Remogliflozin etabonate。
DPP-IV抑制剂药物研发进展
linagliptin利拉利汀 (III期临床，勃林格殷格翰)
dutogliptin (III期临床，
PHENOMIX/FOREST LABORATORIES)
Melogliptin 美罗利汀 (II期临床
结束， Glenmark)
linagliptin
Melogliptin
DPP-IV抑制剂：Saxagliptin
Saxagliptin 沙格列汀于2009年7 月31日经美国食品与药品管理局 （FDA）批准用于成人T2DM，商品名为Onglyza。该产品由百时美施 贵宝公司上市，制剂规格为每片2.5、5 mg 2种。 Saxagliptin 是一种竞争性DPP 4 抑制剂，对T2DM 患者，可减慢胰岛 素的灭活，以葡萄糖依赖方式降低空腹和餐后的葡萄糖水平并增加胰 岛素在血液中的浓度。已有的各项研究证明其无论是单一治疗或与二 甲双胍、格列本脲等合用，均能产生明显的降糖效果，且耐受性好， 不易引起低血糖症。
临床上主要分为
胰岛素依赖型糖尿病——1型糖尿病 （insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）
非胰岛素依赖型糖尿病—— 2型糖尿病 （non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM）
据最新统计数据：中国现今已有1亿3千万糖尿病病人，位 居环球第一。 据世界卫生组织披露，全球每10秒就有1人死于糖尿病， 每30秒就有1人因糖尿病截肢，加之失明、心脑血管等并 发症，糖尿病已成为严重的公共卫生问题。
糖尿病药物研发的新进展
报告人：范伟
报告框架
1.传统的治疗糖尿病药物
2.胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂
3.二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂 4.钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2 ） 抑制剂 5.G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂
传统的治疗糖尿病药物
糖尿病
糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种 常见的内分泌代谢性疾病。其基本病理特 点为胰岛素分泌绝对或相对不足，或外周 组织对胰岛素不敏感，引起以糖代谢紊乱 为主，包括脂肪、蛋白质代谢紊乱的一种 全身性疾病。其主要特点为持续的高血糖 状态、尿糖阳性和糖耐量减低。症状典型 者具有多饮、多食、多尿和体重减轻等 “三多一少”的症候群。
GPR119的生理功能
GPR119激动剂发挥降糖作用主 要通过以下途径实现：
各种治疗糖尿病的药物
肝脏
肝糖过度生成
β细胞功能失调
磺酰脲类 格列奈类 胰岛素
胰腺
肌肉和脂肪组织
↓葡萄糖
胰岛素抵抗
二甲双胍 噻唑烷二酮类 胰岛素
胃肠道
噻唑烷二酮类
二甲双胍
葡萄糖吸收
胰岛素 α-糖苷酶抑制剂
二甲双胍
DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:1427–1483.