抑癌基因RECK在抗肿瘤转移中的作用

抑癌基因RECK在抗肿瘤转移中的作用

【关键词】 RECK；肿瘤转移；肿瘤血管生成

肿瘤转移是涉及许多基因变化的一系列复杂过程。细胞外基质的改变和重塑是肿瘤侵袭和血管生成的基本条件，其蛋白水解需要多种基质降解酶及其抑制物的协同参与才能完成。蛋白水解酶与肿瘤侵袭转移关系最为密切的是基质金属蛋白酶。抑制基质金属蛋白酶对抑制肿瘤的侵袭、生长、转移和血管生成有重要的意义[1]。

RECK是1998年日本学者Takahashi等发现的一种新的肿瘤抑制基因，其具有独特的抑制基质金属蛋白酶表达与活性的功能。因此，RECK基因的表达可抑制肿瘤浸润转移及血管生成。

1RECK的结构及分布

RECK是由νKi ras基因转染到小鼠的纤维原细胞（NIH3T3）而克隆到的cDNA表达中分离得到的[2]。RECK基因定位于人染色体9p1213，转录子大小为4.6kb。RECK的cDNA编码GPI锚定的糖蛋白，相对分子质量为110KD，在两个末端都有疏水区，说明RECK可以被排到细胞外，并且通过GPI连接到细胞表面。而且，RECK富含半胱氨酸（9.2％），暗示了它复杂的二级结构。RECK含有2个表皮生长因子样重复结构以及三个类似于丝氨酸蛋白酶抑制剂（SPI）的功能区，它们

中的一个与Kazal 模体的同感序列配对。

虽然RECK的mRNA在大多数的人类器官和培养的细胞中都能检测到，但是在许多肿瘤细胞中却检测不到。例如， RECK在正常的人纤维原细胞株MRC5中大量表达，但在纤维肉瘤细胞株HT1080中却不表达。近年来研究表明，在一些肿瘤组织中（如结肠癌和乳腺癌中），RECK的表达下调，而在周围的非肿瘤组织中表达却不下调。

2RECK抑制肿瘤侵袭及转移的机制

RECK可以抑制基质金属蛋白酶（MMPs），从而抑制肿瘤的侵袭和转移。MMPs由20多个锌依赖性内肽酶组成，是影响肿瘤侵袭和转移的关键酶。MMPs在肿瘤细胞与细胞外基质之间相互作用，可以降解基底膜和细胞外基质，促使细胞侵袭周边结缔组织进入脉管系统，最后到达继发组织器官扩展性生长。MMPs对原发肿瘤和继发肿瘤的生长有促进作用[3]。众多研究表明，MMPs过度表达与肿瘤的恶性程度密切相关。RECK通过抑制MMPs的生物活性可以阻碍肿瘤转移的目的[4 7]。

RECK调节MMP9、MT1MMP和MMP2表达。在纤维肉瘤细胞株HT1080中，RECK的恢复表达可使pro MMP9表达减少[8] ，并且会使活化的MMP2释放减少[9]。RECK抑制pro MMP

9的表达机制目前研究较少，Takahashi等研究证明，体外RECK可以与pro MMP9微弱的结合。另外的研究表明，在RECK是否表达的细胞中，MMP9的mRNA无差别。说明RECK抑制pro MMP9表达是在转录后水平。RECK通过抑制MMP2活化过程来抑制MMP

2的释放。活化的MMP2还可以作用MMP2的中间体，使活化为MMP2。RECK可以抑制MT1MMP，使MMP2中间体产生受阻。而且，RECK还可以抑制活化的MMP2，使其不能激活MMP2中间体，产生活化的MMP2。关于RECK对其他的MMPs家族其他成员间的相互作用研究还不多，因此RECK的特异性靶点还未研究清楚。研究表明当在无内源性RECK表达的肿瘤细胞（如HT1080，B16）中，使RECK 恢复表达，这些肿瘤细胞的侵袭和转移能力明显被抑制了[8]。这些观察与临床观察基本一致，证明了在RECK表达的肿瘤与肿瘤的恶性程度存在着相关性。国外临床研究发现，RECK作为一个独立因素与肝癌，胰腺癌等的预后密切相关，肿瘤组织中RECK表达阳性的患者预后均好于表达阴性的患者 [10～13] 。

3RECK抑制血管生成的机制

RECK基因与血管生成密切相关，RECK的适量表达能抑制血管生成[14，15]。在RECK基因敲除的小鼠胚胎期，在血管及周围组织中不表达RECK，这时新生血管形成，但是血管的成熟受到限制。在野生型的小鼠胚胎中，在血管细胞中RECK表达，但周围组织中RECK表达很