免疫缺陷动物
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动物实验技术5免疫缺陷动物PPT课件
卵黄囊 胎盘 肠
抗体转移
出生前 出生后
+
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-
++
转移时间
妊娠到17d 妊娠到20d 妊娠到2d 妊娠到15d 妊娠到3个月 出生到8d
.
3
2、IgE和IgA在母子传递中不进入体液循环，IgM只在出生 后传递。
3、大、小鼠、豚鼠、兔、猴，幼仔血清中母源抗体效价高 于母体。
同一近交系♂
排斥 接受
排斥
近交系♂
同一近交系♀
排斥
杂交一代
杂交一代的亲本近交系
排斥
由此可见，MHC基因产物是基因共显性表达的结果。
.
16
三、小鼠单倍型
1、MHC单倍型
① 单倍型指染色体上的一组可以共同一道遗传的 MHC等位基因。
② 不同的重组株在H-2内的一些基因位点具有不同 的等位基因，即H-2单体型不同。
.
5
二、大鼠
①蠕虫感染能诱发大量IgE抗体，但常规免疫只能使大鼠产 生少量，且体内存在时间较短。
②大鼠对炎症反应敏感，特别是踝关节。但遗传背景、机体 免疫状态可影响发病率。
.
6
三、豚鼠
①豚鼠用于结核菌素的皮内试验和接触过敏物质的迟发型变 态反应，但与人有差别。
②豚鼠有两种变态反应抗体：IgG1和IgG2。 ③13系和2系迟发型变态反应能力不同。 ④13系和2系对特异性抗原产生的免疫反应不同。
？
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抗体转移
出生前 出生后
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转移时间
妊娠到17d 妊娠到20d 妊娠到2d 妊娠到15d 妊娠到3个月 出生到8d
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2、IgE和IgA在母子传递中不进入体液循环，IgM只在出生 后传递。
3、大、小鼠、豚鼠、兔、猴，幼仔血清中母源抗体效价高 于母体。
同一近交系♂
排斥 接受
排斥
近交系♂
同一近交系♀
排斥
杂交一代
杂交一代的亲本近交系
排斥
由此可见，MHC基因产物是基因共显性表达的结果。
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三、小鼠单倍型
1、MHC单倍型
① 单倍型指染色体上的一组可以共同一道遗传的 MHC等位基因。
② 不同的重组株在H-2内的一些基因位点具有不同 的等位基因，即H-2单体型不同。
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5
二、大鼠
①蠕虫感染能诱发大量IgE抗体，但常规免疫只能使大鼠产 生少量，且体内存在时间较短。
②大鼠对炎症反应敏感，特别是踝关节。但遗传背景、机体 免疫状态可影响发病率。
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6
三、豚鼠
①豚鼠用于结核菌素的皮内试验和接触过敏物质的迟发型变 态反应，但与人有差别。
②豚鼠有两种变态反应抗体：IgG1和IgG2。 ③13系和2系迟发型变态反应能力不同。 ④13系和2系对特异性抗原产生的免疫反应不同。
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第八章免疫缺陷动物
• 2、在免疫学方面的应用：
▪ 应用裸鼠能更有效地研究T细胞、B细胞、 NK细胞等的功能，发现了T细胞具有胸腺 外发育途径。裸鼠不排斥杂交瘤，腹腔内 接种可以生长肿瘤，同时产生含高效价抗 体的大量腹水。有人用BALB/C品系的裸鼠 制备单克隆抗体，所产生的抗体量多于有 胸腺小鼠。
▪ 3、在寄生虫方面的应用：裸鼠已用于许多 寄生虫感染模型方面的研究，如胸腔内接 种肺囊虫感染裸鼠，感染率高、方法简便， 能成功复制出卡氏肺囊虫疾病模型。如用 美洲锥虫感染裸鼠，能使裸鼠产生美洲的
▪ 2.免疫缺陷大体分为两类：
▪ 1）先天（或原发）性免疫缺陷。遗 传性缺陷病可以导致对病原微生物 的高度易感性；
▪ 2）获得（或继发）性免疫缺陷可继 发于营养不良、恶性肿瘤、免疫抑 制药物治疗或免疫活性细胞受到病 毒的感染，如HIV，是AIDS的病原 体。
▪ 3.免疫缺陷动物 (immunodeficient animal)：指由 于先天性遗传突变或用人工方法 造成一种或多种免疫系统组成成 分缺陷的动物。
▪ 免疫缺陷动物由于其与人类免疫功能相 似病理表现，以及容易复制的特点，成 为研究免疫缺陷机制较理想的材料。我 国自1979年引进裸鼠，自1982年首次报 道人肝癌在裸鼠移植成功以来，目前已 经建立了40余种以上的人体肿瘤移植模 型。如肺鳞癌、肺腺癌、肺小细胞癌、 肺巨细胞癌、肝细胞性肝癌、胃管状腺 癌、人乙状结肠管状腺癌、结肠癌、脑 恶性胶质瘤、脑星形胶质细胞瘤、宫颈 鳞癌等人类肿瘤裸鼠移植模型。
▪ 联合免疫缺陷动物--T、B细胞联合免疫缺陷 （SCID小鼠）、Mothea细胞三联免疫缺陷小鼠
▪ 其他免疫缺陷动物----显性半肢畸形小鼠（无 脾小鼠）
• 获得性免疫缺陷及其相关的AIDS动物模 型：
免疫缺陷动物模型
裸小鼠的发现及其意义
●20世纪60年代后期，裸小鼠作为“活试管”，在肿瘤学、免疫学等 方面很快成为广为关注的研究领域. ●20世纪70年代以来，国际上先后召开了很多届“免疫功能缺陷动物 实验”国际讨论会，以裸小鼠为代表的各类免疫功能缺陷动物引起了 生命科学领域的广泛关注，至今方兴未艾。 ●目前国际上发现和培育了以B细胞功能缺陷为特征，来源于CBA/N小 鼠的Xid小鼠，自然杀伤（NK）细胞功能缺陷的Beige小鼠、巨噬细胞 机能异常的P/J小鼠等各类免疫缺陷动物模型。 免疫缺陷 ●借助生物遗传工程的研究手段，应用基因导入等育种技术，将不同 动物分类 类型的基因异常整合在同一动物体上，人工建立了许多联合免疫功能 联合免疫缺陷动物 缺陷动物（Combined Immunodeficiency Model）。
蛋白 质异 常
慢性肾脏疾病、急慢性消化道疾病， 大面积烧或烫伤时，体内蛋白质可大 量丧失；慢性消耗性疾病时蛋白质消 耗会增加；机体内的蛋白质合成不足。
后天继发性免疫缺陷病
长期 使用 药物
长期使用免疫抑制剂、细胞毒药 物和某些抗生素。
医源性 免疫缺 陷
放射 线损 伤
放射线治疗是一种有效手段，大多数 淋巴细胞对γ射线十分敏感，大剂量放 射性损伤可造成机体永久性免疫缺陷。
非特异 性免疫 缺陷
补体 系统 缺陷
机体内补体成分的组分或它的调控蛋 白发生遗传性缺陷所引起的疾病。
后天继发性免疫缺陷病
许多病毒、细菌、真菌及原虫感 染常可引起机体免疫功能低下。
感染
继发性 免疫缺 陷
恶性 肿瘤
患恶性肿瘤特别是淋巴组织的恶性肿 瘤时，常可进行性抑制患者的免疫功 能。广泛转移的癌症患者中常可出现 明显的细胞免疫与体液免疫功能低下。
免疫缺陷小鼠模型品系介绍
免疫缺陷小鼠模型品系介绍免疫缺陷动物，是指先天性遗传突变或用人工方法造成一种或多种免疫系统组成成分缺陷的动物。
免疫缺陷大小鼠是研究肿瘤、癌症干细胞、造血、人源化和传染病的强大异种移植模型的工具鼠。
以前高度免疫缺陷小鼠由于缺乏完整的人体免疫系统的相关因素，如小鼠与人MHC不相容性，以及缺乏人特异的生长因子、细胞因子和趋化因子，不能完全重现人体免疫系统。
现在小鼠模型主要通过基因改造高度免疫缺陷小鼠的方式，以期降低小鼠微环境的干扰，或者表达人的生长因子使人的某些免疫细胞亚群更成熟，或者转入人的HLA 解决组织相容性问题。
这些改造包括：（1）敲除小鼠造血分化相关基因，为人的HSC分化提供更好的微环境，如小鼠KIT受体突变，可以改善红细胞生成、血小板形成和HSC植入。
敲除小鼠Flt3L配体（FMS-related tyrosine kinase 3 ligand，介导小鼠树突状细胞扩增），可以促进人单核和树突状细胞发育。
（2）导入人的细胞（生长、趋化）因子，如SCF、M-CSF 、GM-CSF、IL-2、IL-3、IL-7、IL-15、TPO等，这些可以促进人的某些免疫细胞亚群更成熟。
（3）解决组织相容性问题，如转入人的HLA-A2和DR1，敲除小鼠的H2-B2m等。
通过以上一种或者多种基因修饰方式，以期提高人源化小鼠PBMC和HSC细胞定植和分化能力，并减小异源免疫排斥（Xeno-GvHD），更好的重建人免疫系统。
2020年，赛业与genOway达成战略合作伙伴关系。
genOway 成立于1999年，是欧美科研与医药界首选的实验鼠金牌供应商。
（重度免疫缺陷小鼠）BRGSF小鼠是赛业与genOway合作引进的精选成品鼠之一。
(完整word版)实验动物学复习题 (2)
一、名词解释1.人类疾病动物模型是指生物医学研究过程中所建立起来的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象及相关实验材料。
2.自发性动物模型是指实验动物未经任何有意识的人工处置，在自然情况下所发生的疾病。
包括突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤疾病模型。
3.实验性动物模型是指研究者通过使用物理的、化学的和生物的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害,出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或毒使动物患相应的传染病，又如用化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等。
4.实验动物以实验动物为对象，实验研究为目的，而专门进行驯养，繁殖,培育成具有明确的微生物学控制和遗传背景的动物。
5.实验用动物指所有以科研、实验、生产、文字教学等为目的而使用的动物。
可包括实验动物、家畜家禽和野生动物。
6.近交系动物又称纯系动物，指连续的兄妹交配或亲子交配达20代以上的动物，基因的纯合度在98.6％以上的。
7.3R原则即替代（Replacement）、减少（Reduction）和优化（Refinement）三个英文单词的字头。
替代是指使用没有知觉的实验材料代替活体动物，或使用低等动物替代高等动物进行试验，并获得相同实验效果的科学方法.减少是指在科学研究中，在动物实验时,使用较少量的动物获取同样多的试验数据或使用一定数量的动物能获得更多的试验数据的科学方法，减少的目的不仅仅是降低成本,而是在用最小的动物达到所需要的目的，同时也是对动物的一种保护.优化是指在必须使用动物进行有关实验时,要尽量减少非人道程序对动物的影响范围和程度,可通过改进和完善实验程序，避免减少或减轻给动物造成的疼痛和不安，或为动物提供适宜的生活条件,已保证动物的健康和康乐，保证动物实验结果可靠性和提高实验动物福利的科学方法，8.刺激性排卵雌兔每两周发情一次,每次持续3～4天，发情期间，雌兔卵巢内一次能成熟许多卵子，但这些卵子并不排出，只有经雄兔的交配刺激后隔10~12小时才能排出。
免疫缺陷动物模型总结
育成 T、 B、 NK 细 胞三联免疫
缺陷的 Beigenude-xid
小鼠
利用 基因 编辑
技 术， 用人 类正 常或 突变 基因 置换 小鼠 同类 基因
1、去 除小鼠 免疫细
胞 2、破 坏造血 细胞： X 射线 辐照， 杀死小 鼠自身 大部分 骨髓造 血干细 胞（辐 照前后 给一个 周期抗 生素， 避免感 染死 亡） 3、回 输人类 造血干 细胞
BRG （BALB/c-
Rag2-/IL2rg-/-）
小鼠
CBA/N Beige 小鼠
（XID）小鼠
BNX 小鼠
基因 人源 化小
鼠
细胞人 源化小
鼠
CB17 近交系小鼠（通
过连续的回交把来自
C57BL/6 小鼠所携带
的 Ighb 亚型等位基因
C57BL/6 自发突变
来
导入 BALB/c 小鼠， Swiss 封闭群
免疫缺陷动物模型总结 南方医 13 级张念泽整理，致洪畅泽
裸小鼠（Nude mice）
CB17-SCID（Severe Combined
ImmunoDeficient Mice）小鼠
NOD（Non Obese
Diabetes）小 鼠
NOD-SCID（NonObese Diabetic and Severe Combined ImmunoDeficiency
缺乏 T 细胞和 B 细 胞，同时具备固有免 疫缺陷（NK 细胞活性 低），无循环补体、巨 噬细胞和抗原呈递细
胞功能损害
T 细胞和 B 细胞 发育和功能严重 受损，且 NK 细 胞发育被完全阻
断
缺乏 NK 细 胞且 T、B 淋巴 细胞 减少
T 细胞和 B 细胞的 缺乏
缺陷的 Beigenude-xid
小鼠
利用 基因 编辑
技 术， 用人 类正 常或 突变 基因 置换 小鼠 同类 基因
1、去 除小鼠 免疫细
胞 2、破 坏造血 细胞： X 射线 辐照， 杀死小 鼠自身 大部分 骨髓造 血干细 胞（辐 照前后 给一个 周期抗 生素， 避免感 染死 亡） 3、回 输人类 造血干 细胞
BRG （BALB/c-
Rag2-/IL2rg-/-）
小鼠
CBA/N Beige 小鼠
（XID）小鼠
BNX 小鼠
基因 人源 化小
鼠
细胞人 源化小
鼠
CB17 近交系小鼠（通
过连续的回交把来自
C57BL/6 小鼠所携带
的 Ighb 亚型等位基因
C57BL/6 自发突变
来
导入 BALB/c 小鼠， Swiss 封闭群
免疫缺陷动物模型总结 南方医 13 级张念泽整理，致洪畅泽
裸小鼠（Nude mice）
CB17-SCID（Severe Combined
ImmunoDeficient Mice）小鼠
NOD（Non Obese
Diabetes）小 鼠
NOD-SCID（NonObese Diabetic and Severe Combined ImmunoDeficiency
缺乏 T 细胞和 B 细 胞，同时具备固有免 疫缺陷（NK 细胞活性 低），无循环补体、巨 噬细胞和抗原呈递细
胞功能损害
T 细胞和 B 细胞 发育和功能严重 受损，且 NK 细 胞发育被完全阻
断
缺乏 NK 细 胞且 T、B 淋巴 细胞 减少
T 细胞和 B 细胞的 缺乏
《免疫缺陷动物》课件
隔离措施：对患病动物进行隔离，避免疾病传播给其他动物
动物福利与伦理问题
动物福利：确保动物在饲养过程中 享有适当的生活环境和福利待遇
法律法规：遵守相关法律法规，确 保实验符合伦理和福利要求
添加标题
添加标题
添加标题
添加标题
伦理问题：需要考虑到动物在实验 中的伦理问题，如减少痛苦、尊重 生命等
培训教育：对饲养管理人员进行培 训和教育，提高他们的动物福利和 伦理意识
通风：保持良好的通风，避免空气污染 和异味
清洁：定期清洁饲养环境，保持卫生
设施：提供适宜的饲养设施，如笼具、 饮水器、饲料槽等
饲料与饮水管理
饲料选择：选择营 养均衡、易于消化 的饲料
饲料投喂：定时定 量投喂，避免过度 喂食
饮水管理：保证饮 水清洁、充足，避 免污染
饲料储存：注意饲 料的储存条件，避 免受潮、变质
动物筛选：对受体动物进行免疫功能检测，筛选出免疫缺 陷动物
转基因法
基因编辑：利用基因编辑技术，如 CRISPR/Cas9，对动物基因组进行编辑
基因导入：将目的基因导入动物细胞， 如通过电穿孔、病毒感染等方法
筛选：筛选出含有目的基因的动物细胞， 如通过荧光标记、PCR等方法
胚胎移植：将含有目的基因的细胞移植 到受体动物体内，如通过胚胎移植、细 胞核移植等方法
单击此处添加项标题
优点：可以精确控制目的基因的表达，具有较高的成功率
单击此处添加项标题
缺点：需要较高的技术水平和设备支持，成本较高
免疫缺陷动物的应 用研究
疾病模型研究
免疫缺陷动物： 具有免疫缺陷 的动物，如裸 鼠、NOD小鼠
等
疾病模型：通 过免疫缺陷动 物模拟人类疾 病的过程，如 肿瘤、感染性
动物福利与伦理问题
动物福利：确保动物在饲养过程中 享有适当的生活环境和福利待遇
法律法规：遵守相关法律法规，确 保实验符合伦理和福利要求
添加标题
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伦理问题：需要考虑到动物在实验 中的伦理问题，如减少痛苦、尊重 生命等
培训教育：对饲养管理人员进行培 训和教育，提高他们的动物福利和 伦理意识
通风：保持良好的通风，避免空气污染 和异味
清洁：定期清洁饲养环境，保持卫生
设施：提供适宜的饲养设施，如笼具、 饮水器、饲料槽等
饲料与饮水管理
饲料选择：选择营 养均衡、易于消化 的饲料
饲料投喂：定时定 量投喂，避免过度 喂食
饮水管理：保证饮 水清洁、充足，避 免污染
饲料储存：注意饲 料的储存条件，避 免受潮、变质
动物筛选：对受体动物进行免疫功能检测，筛选出免疫缺 陷动物
转基因法
基因编辑：利用基因编辑技术，如 CRISPR/Cas9，对动物基因组进行编辑
基因导入：将目的基因导入动物细胞， 如通过电穿孔、病毒感染等方法
筛选：筛选出含有目的基因的动物细胞， 如通过荧光标记、PCR等方法
胚胎移植：将含有目的基因的细胞移植 到受体动物体内，如通过胚胎移植、细 胞核移植等方法
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优点：可以精确控制目的基因的表达，具有较高的成功率
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缺点：需要较高的技术水平和设备支持，成本较高
免疫缺陷动物的应 用研究
疾病模型研究
免疫缺陷动物： 具有免疫缺陷 的动物，如裸 鼠、NOD小鼠
等
疾病模型：通 过免疫缺陷动 物模拟人类疾 病的过程，如 肿瘤、感染性
免疫缺陷动物
精品课件
裸小鼠的特点
5）T细胞缺陷可通过移植成熟T细胞、胸腺细 胞或正常胸腺上皮得到校正；
6）生长缓慢，体重小于同日龄其它小鼠；
精品课件
裸小鼠的特点
7）抵抗力差，必须饲养在屏障环境中； 8）无接触敏感性，无移植排斥，无移植物抗
宿主反应。
精品课件
T细胞功能缺陷动物-裸大鼠
The Athymic Rat
基因型：xid/xid，xid/Y
精品课件
性连锁免疫缺陷小鼠
1、雌性纯合子与雄性杂合子没有体液 免疫。
2、对B细胞分裂素缺乏反应，分泌IgM 和IgG的B细胞减少， IgM和IgG含量降 低，但T细胞功能正常。
精品课件
性连锁免疫缺陷小鼠
3、移植正常鼠骨髓到xid宿主，B细胞 缺损可以恢复。
精品课件
环境要求： 对鼠肝炎，巴氏杆菌、卡氏肺囊虫极易
感染，感染后易发病死亡。必须养育在 SPF环境中，平均寿命1年以上。 分笼饲养、防止混淆。
精品课件
虫蛀小鼠
motheaten mice，1965年发现于 C57BL/6J的突变，突变基因me位于第6号 染色体， C57BL/6J-me在1-2日龄表皮可 见嗜中性白细胞集聚，表皮色素呈斑点 状，故称虫蛀小鼠，寿命不超过8周。
精品课件
严重联合免疫缺陷小鼠
SCID小鼠：T、 B淋巴细胞联 合免疫缺陷动 物
精品课件
严重联合免疫缺陷小鼠
SCID小鼠的解剖学特点： 1、外观、体重与普通小鼠无差异。 2、淋巴器官发育有缺陷。其胸腺相对重量仅为同
龄正常对照小鼠的6℅左右，脾脏相对重量仅为正常 的3℅，淋巴结极小，常散在于脂肪组织之中，难以 用肉眼查见，在显微镜下估计其大小仅为正常的1/3
裸小鼠的特点
5）T细胞缺陷可通过移植成熟T细胞、胸腺细 胞或正常胸腺上皮得到校正；
6）生长缓慢，体重小于同日龄其它小鼠；
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裸小鼠的特点
7）抵抗力差，必须饲养在屏障环境中； 8）无接触敏感性，无移植排斥，无移植物抗
宿主反应。
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T细胞功能缺陷动物-裸大鼠
The Athymic Rat
基因型：xid/xid，xid/Y
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性连锁免疫缺陷小鼠
1、雌性纯合子与雄性杂合子没有体液 免疫。
2、对B细胞分裂素缺乏反应，分泌IgM 和IgG的B细胞减少， IgM和IgG含量降 低，但T细胞功能正常。
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性连锁免疫缺陷小鼠
3、移植正常鼠骨髓到xid宿主，B细胞 缺损可以恢复。
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环境要求： 对鼠肝炎，巴氏杆菌、卡氏肺囊虫极易
感染，感染后易发病死亡。必须养育在 SPF环境中，平均寿命1年以上。 分笼饲养、防止混淆。
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虫蛀小鼠
motheaten mice，1965年发现于 C57BL/6J的突变，突变基因me位于第6号 染色体， C57BL/6J-me在1-2日龄表皮可 见嗜中性白细胞集聚，表皮色素呈斑点 状，故称虫蛀小鼠，寿命不超过8周。
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严重联合免疫缺陷小鼠
SCID小鼠：T、 B淋巴细胞联 合免疫缺陷动 物
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严重联合免疫缺陷小鼠
SCID小鼠的解剖学特点： 1、外观、体重与普通小鼠无差异。 2、淋巴器官发育有缺陷。其胸腺相对重量仅为同
龄正常对照小鼠的6℅左右，脾脏相对重量仅为正常 的3℅，淋巴结极小，常散在于脂肪组织之中，难以 用肉眼查见，在显微镜下估计其大小仅为正常的1/3
实验论文 (12)
免疫缺陷小鼠在白血病研究中的新进展作者：李仲霞(综述) 王跃嗣贾秀红(审校) 作者单位：滨州医学院附属医院儿科滨州市256603【关键词】免疫缺陷小鼠，模型；白血病免疫缺陷动物（immunodeficient animal）是指由于先天性遗传缺陷或用人工方法造成一种或多种免疫系统组成成分缺陷的动物。
它源于1962年苏格兰医师Issacson等首先发现的无胸腺裸小鼠。
1969年，丹麦学者Rygaard首次成功的将人类恶性肿瘤移植于裸小鼠体内，在裸小鼠体内存活并生长，开创了免疫缺陷动物研究和应用的新里程碑。
近三十多年来对免疫缺陷小鼠有了深入的研究，相关品系因此建立，并广泛应用于医学生物学研究，尤其在肿瘤学、免疫学中的应用。
笔者综述了免疫缺陷动物的发展现状以及其在白血病研究中的应用新进展。
1 免疫缺陷小鼠的概况1.1 SCID 小鼠(严重联合免疫缺陷小鼠) 1983年Bosma 等［１］发现C.B217 纯系小鼠16 号染色体上的重症联合免疫缺陷(SCID) 基因发生隐性突变后，小鼠缺乏功能成熟的T和B淋巴细胞而称为SCID小鼠。
该小鼠胸腺、脾、淋巴结的重量不及正常的30% ，体内T和B淋巴细胞联合缺陷, 是建立急性淋巴细胞白血病（ALL）的有效模型，应用广泛。
另外，Ohsugi等［２］使用5、7、9、11 周的B17 scid/scid (SCID) 小鼠来建立模型, 结果5周龄的小鼠100% 有肿瘤形成，7周龄小鼠肿瘤形成率为50%，9周龄小鼠为20%，11周龄的小鼠没有大体肿瘤形成。
说明小鼠周龄对模型的建立也有重要影响。
1.2 NOD/ SCID 小鼠(非肥胖糖尿病型重症联合免疫缺陷小鼠) SCID小鼠NK细胞及巨噬细胞功能正常。
有2%～23%的小鼠出现淋巴细胞免疫功能恢复(渗漏现象)，这明显影响了SCID 小鼠的更广泛应用。
为提高人类肿瘤异种移植的成功率，人们将SCID小鼠与不同遗传背景品系小鼠杂交，NOD/ SCID由此产生。
人类疾病动物模型
4. IL2rg小鼠，1995年(Cao et al., 1995; DiSanto,
Muller, Guy-Grand, Fischer,& Rajewsky, 1995)
1995年，数个独立的实验室报告了IL-2Rγchain基因位点的突变会导致小鼠淋巴系统发育不 良。IL-2Rγ-chain是细胞因子IL-2，4，7，9，15 和21受体的至关重要的组成部分，而其突变将导 致这些细胞因子的信号传导受阻，使得NK细胞发 育严重受阻，且T细胞和B细胞的功能也受到极大 的破坏。在后面数年中进一步得到了IL2rg-/-小鼠 ，在此小鼠中人类造血干细胞和PBMCs的移植变 得容易了很多。
部分重要免疫缺陷动物及其发展方向
2. NRG与Fah-/-小鼠杂交获得的FRG小鼠成为了 人源化肝脏研究领域最重要的模型，利用这个模 型，使得我们研究得以研究肝脏纤维化疾病，肝 脏代谢性疾病，药物代谢途径，肝脏肿瘤疾病， 人类寄生虫（疟疾）和感染性疾病。目前已经成 功构建出FRG大小鼠，已经开始应用于肝脏相关 疾5年(Shultz et al., 1995)
偶然的机会Shultz发现将scid突变小鼠和Nonobesediabetic（NOD）小鼠杂交后出生的NODscid小鼠能够支持更多人类PBMCs或者造血干细 胞移植的生长，后续研究发现该杂交品系抑制了 NK细胞的活性，并且还伴随有固有免疫系统的缺 陷。该品系成为近20年应用最广的重症免疫缺陷 型小鼠，并且和众多不同品系杂交产生了更多的 亚型小鼠。
按免疫缺陷程度分为：
T淋巴细胞缺陷：如裸鼠
B淋巴细胞缺陷：如XID 小鼠
NK细胞缺陷：如Beige 小鼠
联合免疫缺陷动物：如T 、B淋巴细胞缺陷的小鼠 （SCID、Nod-scid小鼠 ）
08动物模型免疫缺陷动物
人类疾病动物模型分类回顾
• 诱发性动物模型 • 自发性动物模型 • 抗疾病型动物模型 • 生物医学动物模型
一、免疫缺陷动物的定义
免疫缺陷动物是指由于先天性遗传突变，或用人工方法，培育一种或多种免疫功能缺陷 的动物。 免疫缺陷动物开创了肿瘤学、免疫学、细胞生物学的新的里程碑。
二、免疫功能缺陷动物的分类
原位移植——肺、肝脏、肾脏、 卵巢等
异位移植——皮下移植
四、设计动物模型的注意事项
1．尽可能重视“类似于人类疾病”的模型 。 2．注意选用标准化和实用价值高的动物。 ①生活在标准化的环境内，有清楚的遗传背景和微生物学质量控制标准，具有较强的敏感性、较好
的重复性和反应均一性的特点。 ②有严格的饲养规程。 ③易获取大样本实验和观察。
1968年Pantelouris首次报告无胸腺，即先天缺陷T淋巴细胞。至此受到广泛重视； 1975年首台无菌隔离器问世，裸小鼠能够正常生长和繁殖； 同年，丹麦人Rygaard首次将人结肠癌移植到裸鼠获得成功； 1973年起，每隔三年举行一次裸鼠国际会议。后改名为“免疫缺陷动物实验国际会议”。
四、常见的免疫缺陷动物
2.提供发病率低、潜伏期长和病程长的疾病资料 。 3.增加方法学上的可比性。 4.模型容易得到（制作）。
三、动物疾病模型具有的特点 ①动物疾病表现应与人类疾病相类似； ②动物能重复产生该疾病，最好能在2种以上动物体复制该病； ③实验动物合格，动物背景资料完整，生命周期要满足实验需要； ④动物要价廉、来源充足； ⑤尽可能选用体型小的动物。
[D.消化系统]
1．先天性高胆红素血症模型：已发现非洲啮齿类胃溃疡、地鼠的肝淀粉样变、羊和大鼠 的先天性高胆红素血症动物模型。尤其是South-downe变种羊，因其先天性肝脏摄取有机 阴离子缺陷(胆红素)，造成血中未结合的胆红素增高。
李善刚《医学实验动物学》9第六章 动物模型和免疫缺陷动物
医学ppt
11
(3) 麻醉深度的影响
在复制动物模型时往往需要将动物麻醉后才能进 行各种手术，实施某些致模因素。不同麻醉药物和 不同麻醉剂量有不同的药理作用和不良反应，如麻 醉过深动物处于深度抑制状态，甚至濒死状态，动 物各种反应受到抑制，结果的可靠性受影响；麻醉 过浅，在动物身上进行手术或实施某些致模因素， 将造成动物强烈的疼痛刺激，引起动物全身特别是 呼吸、循环、消化等功能发生改变，同样会影响造 模的准确性。
易．应用动物模型来研究就克服了以上不足。
医学ppt
5
(4) 克服复杂因素，增加方法学上的可比性
临床上许多疾病是十分复杂的：病人并非患 有一种疾病，有的几种疾病同时并存，即使某单 一疾病，由于病人的年龄、性别、体质、遗传以 及社会因素对其疾病发生发展都会有影响，产生 不同的效果。而用动物复制的疾病模型，就可以 选择相同品种、品系、性别、年龄、体重、健康 状态以及在相同的环境因素内进行观察研究，这 样对该疾病及其发展过程的研究就可以排除其他 影响因素，使得到的结果更加准确，也可单一变 换某一因素，使实验研究的结果更加深入，增加 了因素的可比性。
(2) 应用动物模型可研究平时不易见到的疾病
平时临床很难见到放射病、毒气中毒、烈性传染
病、战伤等疾病，根据实验要求能复制该疾病的动
物模型，供研究使用。 医学ppt
4
(3) 可提供发病率低，潜伏期和病程长的疾 病的动物模型
有些疾病如免疫性、代谢性、内分泌和血液
等疾病在临床上发病率低，人们可选用动物种群
Hale Waihona Puke 应用动物模型的意义主要表现在如下几个方面：
(1) 避免人体实验造成的危害
动物可以作为人类的替难者，可在人为设计的特 定实验条件下反复实验研究。使用动物模型除了能 克服在人类研究中经常遇到的伦理和社会道德限制 外，还能采用某些不能应用于人类研究的方法和途 径，甚至为了实验目的需要还可以损伤动物组织、 器官以至处死。
免疫缺陷动物
免疫缺陷动物
实验动物研究中心 黄莉
内容：
1概念 2免疫缺陷动物的分类、特点及其应用 3人体肿瘤裸鼠移植瘤模型概述 4人体肿瘤裸鼠移植瘤模型的建立 5人体肿瘤免疫缺陷动物体内转移模型
的建立
2
1概念
免疫缺陷动物(Immunodeficiency animal): 由于先天性遗传突变或用人工的方法造成一种 或多种免疫系统组成成分缺陷的动物。
28.7±3.2
12
18.9±1.1 74.6±7.9 86.5±12.1
18
21.4±1.7 3.5±0.4
29.3±3.9
BALB/c
8
SCID
10
BALB/c
10
14
21.7±1.4 72.3±8.6 92.6±11.8
16
23.7±1.8 3.6±0.2
29.8±3.3
10
24.0±1.7 75.2±9.7 96.7±14.5
单核细胞
0～0.02 0～0.01 0.01～0.02 0～0.03 0～0.02 0.01～0.02 0～0.01 0～0.02
30
渗漏现象：少数SCID小鼠的免疫功能可出现极小程度 的恢复,把这种现象称为渗漏现象。
这种现象不遗传，但受品系，年龄和环境的影响。 有研究表明C3H-SCID小鼠的渗漏率低于CB17-SCID小 鼠。SPF环境下可存活1年，采用scid小鼠基因纯合子 (scid/scid)兄妹交配进行繁殖。
中性粒细胞 淋巴细胞
0.77～0.84 0.12～0.23
0.14～0.26 0.74～0.87 0.15～0.27 0.76～0.86 0.15～0.23 0.74～0.86 0.12～0.19
实验动物研究中心 黄莉
内容：
1概念 2免疫缺陷动物的分类、特点及其应用 3人体肿瘤裸鼠移植瘤模型概述 4人体肿瘤裸鼠移植瘤模型的建立 5人体肿瘤免疫缺陷动物体内转移模型
的建立
2
1概念
免疫缺陷动物(Immunodeficiency animal): 由于先天性遗传突变或用人工的方法造成一种 或多种免疫系统组成成分缺陷的动物。
28.7±3.2
12
18.9±1.1 74.6±7.9 86.5±12.1
18
21.4±1.7 3.5±0.4
29.3±3.9
BALB/c
8
SCID
10
BALB/c
10
14
21.7±1.4 72.3±8.6 92.6±11.8
16
23.7±1.8 3.6±0.2
29.8±3.3
10
24.0±1.7 75.2±9.7 96.7±14.5
单核细胞
0～0.02 0～0.01 0.01～0.02 0～0.03 0～0.02 0.01～0.02 0～0.01 0～0.02
30
渗漏现象：少数SCID小鼠的免疫功能可出现极小程度 的恢复,把这种现象称为渗漏现象。
这种现象不遗传，但受品系，年龄和环境的影响。 有研究表明C3H-SCID小鼠的渗漏率低于CB17-SCID小 鼠。SPF环境下可存活1年，采用scid小鼠基因纯合子 (scid/scid)兄妹交配进行繁殖。
中性粒细胞 淋巴细胞
0.77～0.84 0.12～0.23
0.14～0.26 0.74～0.87 0.15～0.27 0.76～0.86 0.15～0.23 0.74～0.86 0.12～0.19
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免疫？(Immune ) 免疫缺陷？(immunodeficiency )
A
3
免疫缺陷与免疫缺陷动物
Immunodeficiency Disease and Animals
免疫缺陷：指因免疫系统中任何一个环节或 者组分因先天发育不全或者后天因各种因素 所致损害而使免疫活性细胞的发生发展、分 化增殖和代谢异常并引起免疫功能不全所出 现的临床综合症。
A
4
免疫缺陷的分类
The Major Classes of Immunodeficiency Disease
先天性（原发性）免疫缺陷，遗传性缺陷病 可以导致对病原微生物的高度易感性。
获得性（继发性）免疫缺陷，可继发于营养 不良、恶性肿瘤、免疫抑制药物的治疗或免 疫活性细胞受到病毒的感染等。A5A
19
裸小鼠的特点
5）T细胞缺陷可通过移植成熟T细胞、胸腺细 胞或正常胸腺上皮得到校正；
6）生长缓慢，体重小于同日龄其它小鼠；
A
20
裸小鼠的特点
7）抵抗力差，必须饲养在屏障环境中； 8）无接触敏感性，无移植排斥，无移植物抗
宿主反应。
A
21
T细胞功能缺陷动物-裸大鼠
The Athymic Rat
A
25
T细胞功能缺陷动物-裸大鼠
The Athymic Rat
5）比裸小鼠更强壮、寿命更长，裸大鼠较 裸小鼠对多种传染病更敏感。
A
23
T细胞功能缺陷动物-裸大鼠
The Athymic Rat
2）无胸腺，缺乏功能性T淋巴细胞，B细胞 功能基本正常，NK细胞活力增强；
3）体重为正常大鼠的70％左右；
A
24
T细胞功能缺陷动物-裸大鼠
The Athymic Rat
4）繁育能力差，与裸小鼠一样在妊娠期间乳 腺发育缺损，故其繁殖方式同裸小鼠相同， 即用纯合子的雄鼠与杂合子的雌鼠交配方式 进行繁育；
A
8
免疫缺陷动物的分类
The Major Classes of Immunodeficiency Animals
获得性免疫缺陷动物： 1)小鼠AIDS模型：SCID小鼠AIDS模型、AIDS的转 基因小鼠。 2)猴AIDS模型：反转录病毒诱发、SIV诱发。 3)有蹄动物慢病毒感染。 4)黑猩猩HIV感染。
1962年，英国，偶然发现个别无毛小鼠；1966年， 爱丁堡，证实无毛小鼠是由于11号染色体上等位 基因突变导致隐形基因纯合引起，并命名为裸体 （nude），用nu表示基因符号；
1968年，佩蒂路易斯发现裸小鼠无胸腺！
A
16
裸小鼠的特点
特点
1）杂合子小鼠各方面表现正常，纯合子裸鼠， 被毛异常生长，呈裸体状态；
2）无胸腺，仅有胸腺残迹或异常胸腺上皮， 不能使T-cell正常分化，导致细胞免疫力低下， 幼龄鼠有残存的未分化的上皮细胞；
A
17
BALB/c-nu与昆明鼠胸腺对比
A
18
裸小鼠的特点
3）B细胞数量、功能正常，成年裸小鼠 （6~8周）较普通鼠有较高水平的NK细胞活 性；
4）繁育能力差，乳腺发育缺损，一般以雄性 纯合子与雌性杂合子繁育 （♂nu/nu×♀nu/+）；
A
11
T细胞功能缺陷动物
A
12
T细胞功能缺陷动物-裸小鼠
The Athymic (nude) Mouse
裸小鼠（Nude mice）：是一种先天性胸腺缺 陷的突变小鼠。
导致这种异常状态的裸基因(nu)是位于11号染 色体上的一个隐性突变基因。
A
13
T细胞功能缺陷动物-裸小鼠
The Athymic (nude) Mouse
免疫缺陷动物 （Immunodeficiency animals）
湖北医药学院实验动物中心
2017年
A
1
Contents
1 免疫缺陷动物-概念
2 免疫缺陷动物-分类
3 裸鼠与SCID鼠
4 其它免疫缺陷动物
A
2
免疫缺陷与免疫缺陷动物
Immunodeficiency Disease and Animals
A
9
获得性免疫 缺陷动物
小鼠AIDS模型 猫AIDS模型
猴AIDS模型
有蹄动物病毒 感染模型
黑猩猩HIV 感染模型
A
10
先天性免疫 缺陷动物
T淋巴细胞功 能缺陷动物
B淋巴细胞功 能缺陷动物
NK细胞功 能缺陷动物
联合免疫 缺陷动物
其他免疫 缺陷动物
裸小鼠
裸大鼠 CBA/N小鼠 Beiger小鼠 SCID小鼠
免疫缺陷与免疫缺陷动物
Immunodeficiency Disease and Animals
免疫缺陷动物：由于先天性遗传突变或用人 工方法造成一种或多种免疫系统组成成分缺 陷的动物。
A
6
免疫缺陷动物的分类
The Major Classes of Immunodeficiency Animals
先天性免疫缺陷动物： 获得性免疫缺陷动物：
A
7
免疫缺陷动物的分类
The Major Classes of Immunodeficiency Animals
先天性免疫缺陷动物： 1)T淋巴细胞功能缺陷动物：裸小鼠（nude mice）、裸大鼠(nude rat)。 2)B淋巴细胞功能缺陷动物：性连锁免疫缺陷小 鼠（CBA/N）。 3)NK淋巴细胞功能缺陷动物：Beige小鼠。 4)联合免疫缺陷动物：严重联合免疫缺陷小鼠 (SCID mice)、虫蛙小鼠(motheaten mice)。 5)其它免疫缺陷动物：显性半肢畸形小鼠 (dominant hemimelia mice)。
裸大鼠(Nude rat)是1953年由英国的Rowett 研究所发现，基因符号为rnu；纯合子为 (rnu/rnu)，1977年在英国的MRC实验动物中 心建立了裸大鼠种群。此后逐步引入美国、 日本等。1983年引入中国。
A
22
T细胞功能缺陷动物-裸大鼠
The Athymic Rat
特点
1）纯合子裸大鼠(rnu/rnu)具有与裸小鼠基本相 似的特征，裸大鼠并不像裸小鼠一样完全无毛， 而是体毛稀少，尾根往往多毛；
基因型：（nu/nu） 该基因已回交到不同品系，包括：NIH-nu/nu、
BALB/c-nu/nu 、C3H-nu/nu 、C57BL/6-nu/nu。
A
14
T细胞功能缺陷动物-裸小鼠
The Athymic (nude) Mouse
无毛鼠=裸鼠？ No，为什么？ 唯一特征是什么？
A
15
裸小鼠的发现与发展
A
3
免疫缺陷与免疫缺陷动物
Immunodeficiency Disease and Animals
免疫缺陷：指因免疫系统中任何一个环节或 者组分因先天发育不全或者后天因各种因素 所致损害而使免疫活性细胞的发生发展、分 化增殖和代谢异常并引起免疫功能不全所出 现的临床综合症。
A
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免疫缺陷的分类
The Major Classes of Immunodeficiency Disease
先天性（原发性）免疫缺陷，遗传性缺陷病 可以导致对病原微生物的高度易感性。
获得性（继发性）免疫缺陷，可继发于营养 不良、恶性肿瘤、免疫抑制药物的治疗或免 疫活性细胞受到病毒的感染等。A5A
19
裸小鼠的特点
5）T细胞缺陷可通过移植成熟T细胞、胸腺细 胞或正常胸腺上皮得到校正；
6）生长缓慢，体重小于同日龄其它小鼠；
A
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裸小鼠的特点
7）抵抗力差，必须饲养在屏障环境中； 8）无接触敏感性，无移植排斥，无移植物抗
宿主反应。
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T细胞功能缺陷动物-裸大鼠
The Athymic Rat
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T细胞功能缺陷动物-裸大鼠
The Athymic Rat
5）比裸小鼠更强壮、寿命更长，裸大鼠较 裸小鼠对多种传染病更敏感。
A
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T细胞功能缺陷动物-裸大鼠
The Athymic Rat
2）无胸腺，缺乏功能性T淋巴细胞，B细胞 功能基本正常，NK细胞活力增强；
3）体重为正常大鼠的70％左右；
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T细胞功能缺陷动物-裸大鼠
The Athymic Rat
4）繁育能力差，与裸小鼠一样在妊娠期间乳 腺发育缺损，故其繁殖方式同裸小鼠相同， 即用纯合子的雄鼠与杂合子的雌鼠交配方式 进行繁育；
A
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免疫缺陷动物的分类
The Major Classes of Immunodeficiency Animals
获得性免疫缺陷动物： 1)小鼠AIDS模型：SCID小鼠AIDS模型、AIDS的转 基因小鼠。 2)猴AIDS模型：反转录病毒诱发、SIV诱发。 3)有蹄动物慢病毒感染。 4)黑猩猩HIV感染。
1962年，英国，偶然发现个别无毛小鼠；1966年， 爱丁堡，证实无毛小鼠是由于11号染色体上等位 基因突变导致隐形基因纯合引起，并命名为裸体 （nude），用nu表示基因符号；
1968年，佩蒂路易斯发现裸小鼠无胸腺！
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16
裸小鼠的特点
特点
1）杂合子小鼠各方面表现正常，纯合子裸鼠， 被毛异常生长，呈裸体状态；
2）无胸腺，仅有胸腺残迹或异常胸腺上皮， 不能使T-cell正常分化，导致细胞免疫力低下， 幼龄鼠有残存的未分化的上皮细胞；
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BALB/c-nu与昆明鼠胸腺对比
A
18
裸小鼠的特点
3）B细胞数量、功能正常，成年裸小鼠 （6~8周）较普通鼠有较高水平的NK细胞活 性；
4）繁育能力差，乳腺发育缺损，一般以雄性 纯合子与雌性杂合子繁育 （♂nu/nu×♀nu/+）；
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T细胞功能缺陷动物
A
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T细胞功能缺陷动物-裸小鼠
The Athymic (nude) Mouse
裸小鼠（Nude mice）：是一种先天性胸腺缺 陷的突变小鼠。
导致这种异常状态的裸基因(nu)是位于11号染 色体上的一个隐性突变基因。
A
13
T细胞功能缺陷动物-裸小鼠
The Athymic (nude) Mouse
免疫缺陷动物 （Immunodeficiency animals）
湖北医药学院实验动物中心
2017年
A
1
Contents
1 免疫缺陷动物-概念
2 免疫缺陷动物-分类
3 裸鼠与SCID鼠
4 其它免疫缺陷动物
A
2
免疫缺陷与免疫缺陷动物
Immunodeficiency Disease and Animals
A
9
获得性免疫 缺陷动物
小鼠AIDS模型 猫AIDS模型
猴AIDS模型
有蹄动物病毒 感染模型
黑猩猩HIV 感染模型
A
10
先天性免疫 缺陷动物
T淋巴细胞功 能缺陷动物
B淋巴细胞功 能缺陷动物
NK细胞功 能缺陷动物
联合免疫 缺陷动物
其他免疫 缺陷动物
裸小鼠
裸大鼠 CBA/N小鼠 Beiger小鼠 SCID小鼠
免疫缺陷与免疫缺陷动物
Immunodeficiency Disease and Animals
免疫缺陷动物：由于先天性遗传突变或用人 工方法造成一种或多种免疫系统组成成分缺 陷的动物。
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免疫缺陷动物的分类
The Major Classes of Immunodeficiency Animals
先天性免疫缺陷动物： 获得性免疫缺陷动物：
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免疫缺陷动物的分类
The Major Classes of Immunodeficiency Animals
先天性免疫缺陷动物： 1)T淋巴细胞功能缺陷动物：裸小鼠（nude mice）、裸大鼠(nude rat)。 2)B淋巴细胞功能缺陷动物：性连锁免疫缺陷小 鼠（CBA/N）。 3)NK淋巴细胞功能缺陷动物：Beige小鼠。 4)联合免疫缺陷动物：严重联合免疫缺陷小鼠 (SCID mice)、虫蛙小鼠(motheaten mice)。 5)其它免疫缺陷动物：显性半肢畸形小鼠 (dominant hemimelia mice)。
裸大鼠(Nude rat)是1953年由英国的Rowett 研究所发现，基因符号为rnu；纯合子为 (rnu/rnu)，1977年在英国的MRC实验动物中 心建立了裸大鼠种群。此后逐步引入美国、 日本等。1983年引入中国。
A
22
T细胞功能缺陷动物-裸大鼠
The Athymic Rat
特点
1）纯合子裸大鼠(rnu/rnu)具有与裸小鼠基本相 似的特征，裸大鼠并不像裸小鼠一样完全无毛， 而是体毛稀少，尾根往往多毛；
基因型：（nu/nu） 该基因已回交到不同品系，包括：NIH-nu/nu、
BALB/c-nu/nu 、C3H-nu/nu 、C57BL/6-nu/nu。
A
14
T细胞功能缺陷动物-裸小鼠
The Athymic (nude) Mouse
无毛鼠=裸鼠？ No，为什么？ 唯一特征是什么？
A
15
裸小鼠的发现与发展