舌鳞状细胞癌侵袭和转移的研究进展_王安训
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1 舌鳞状细胞癌侵袭和转移的相关蛋白和基因 肿瘤细胞侵袭和转移遵循以下步骤： 肿瘤细胞
的分离与迁移，肿瘤细胞与细胞外基质的粘附作用， 细胞外基质蛋白的降解。这一系列复杂和连续的事 件受到邻近基质成分的相互作用，包括成纤维细胞、 血管、炎症 细 胞 和 细 胞 外 基 质。 肿 瘤 细 胞 通 过 产 生 各种生长因子和细胞因子来改变自身周围的基质环 境，包括血管 内 皮 生 长 因 子、成 纤 维 细 胞 生 长 因 子、 白细胞介素和集落刺激因子等，引发血管生成和淋 巴管生成等 反 应，肿 瘤 细 胞 向 远 处 转 移。 肿 瘤 细 胞 的侵袭和转移行为主要受细胞外生长因子控制并与 肿瘤 － 基 质 间 的 相 互 作 用 相 关。其 中，原 癌 基 因 c-Met是跨膜 酪 氨 酸 激 酶，是 重 要 的 肿 瘤 侵 袭 介 导 者。有研究指出 c-Met 能诱导肿瘤细胞发生侵袭行 为。Lim 等［2］的研究中，运用免疫组化法得出 c-Met 的表 达 水 平 与 淋 巴 结 转 移、肿 瘤 细 胞 浸 润 深 度 （ ＞ 4 mm） 呈显著正相关。过表达 c-Met 使舌鳞状细 胞癌细胞的迁移和侵袭能力增强，多种基质金属蛋 白酶（ matrix metalloproteinases，MMPs） 的表达增加，
口腔疾病防治 2016 年 5 月 第 24 卷 第 5 期 ［DOI］10． 12016 / j． issn． 2096-1456． 2016． 05． 001
舌鳞状细胞癌侵袭和转移的研究进展
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· 专家述评 ·
王安训
中山大学附属第一医院口腔颌面外科，广东 广州（ 510080）
【作者简介】 王安训，教授，博士，博士研究生导师，教育部新世纪优秀人才支持计划 获得者，伊利诺伊大学芝加哥校区牙学院客座教授，在美国南加州大学进行博士后研 究。主要从事口腔颌面部恶性肿瘤的临床及基础研究，以第一作者或通讯作者发表论 文 150 余篇。发表 SCI 论文 51 篇，总被引用频次超过 1000 次。近年来负责多项国家 级及省部级基金资助项目的研究，目前总的科研经费超过 200 万，并在医院的大力支持 下获得了中山大学附属第一医院优秀青年人才支持计划项目配套的独立实验室。目前 担任国内外多本杂志的审稿专家，包括《Nanomed NBM》、《Carcinogenesis》、《Oncotarget》、《Brit J Cancer》、《J Oral Pathol Med》、《Int J Pharmaceut》、《Int J Nanomed》等。近年 来主编并参与了多本著作的编写，如担任科学技术文献出版社出版的《口腔疾病》副主 编、人民卫生电子音像 出 版 社 出 版 的《牙 槽 外 科 手 术 视 听 教 材 》主 编 等。 参 与 完 成 的 “口腔鳞癌发病的分子机制及基因治疗的实验研究”获 2004 年教育部提名国家科技进 步二等奖。
有研究显示全世界每年大约新增 10 990 例舌鳞 状细胞癌病例［1］。舌缘和舌前 1 /3 是舌鳞状细胞癌 病灶的高发区域，多见于老年男性，与吸烟、酗酒、咀
【收稿日期】2016-01-07； 【修回日期】2016-01-18 【基金项目】国家自然科学基金（ 81272953，81472523） 【通讯作者】王安训，教授，博士，Email： anxunwang@ yahoo． com
口腔疾病防治 2016 年 5 月 第 24 卷 第 5 期
巴结上、中群转移； 舌尖部舌癌可转移至颏下或直接 转移至颈深中群淋巴结； 舌根部癌可出现颌下、颈深 淋巴结转移，亦可见茎突后及咽后部的淋巴结转移。
颈淋巴结转移长期以来是头颈鳞状细胞癌患者 预后最重要的决定因素。20% ～ 40% 的Ⅰ期和Ⅱ期 舌鳞状细胞癌患者在确诊时已发生了淋巴结转移， 40% 已发生颈部转移。口腔舌鳞状细胞癌临床Ⅰ期 和Ⅱ 期 的 患 者 通 常 先 行 舌 部 分 切 除 术，随 后 严 格 遵 循“谨慎观望”的原则进行术后观察。然而 14% ～ 48% 的患 者 最 终 出 现 延 迟 颈 部 转 移 （ delayed neck metastasis，DNM） ，并伴随着血管外的播散和多部位 侵犯。出现 DNM 的患者生存率较没有出现 DNM 的 患者低。尽管在 cN0 期时对淋巴结转移进行早期预 测非常重要，但仍然没有任何影像学诊断技术能够 准确识别微小转移。目前超声、CT、核磁共振作为标 准方法，阳性预测率为 69% ～ 77% ，假阴性率则高达 25% ～ 32% 。
嚼槟榔等因素有关。一些口腔的炎症改变，如白斑、 红斑和扁平苔藓等都与舌鳞状细胞癌相关。人乳头 状瘤病毒感染所致的口腔癌有较好的预后。
舌体组织具 有 丰 富 的 淋 巴 和 血 液 循 环，且 舌 体 活动频繁，使其具有易早期转移及局部复发的特点， 死亡率较高。病灶位于舌前部的多向颌下及颈深淋
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并促进肿瘤细胞的体内外增殖能力。 多项研究发现 MMP-2 和 MMP-9 是人口腔鳞状
细胞癌 和 乳 腺 癌 细 胞 侵 袭 和 转 移 的 关 键 蛋 白 酶。 Zhang 等［3］新近研究发现 Frizzled2 （ Fzd2 ） 是 Wnts 家族成员受体之一，其高表达已被证实能促进肿瘤 转移。Zhang 等［3］在一种舌鳞状细胞癌细胞株中通 过上调 Fzd2 的表达使细胞的侵袭和迁移能力增强， E-cadherin （ epithelial cadherin） 表 达 下 降，vimentin、 Slug、MMP-2、MMP-9、MMP-13 和 ADAMTS5 （ a-disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs-5） 表达上升； 并且发现了 Fzd2 的上调能够增强 STAT3（ signal transducer and activator of transcription3） 的磷酸化水平，表明 Fzd2 促进口腔鳞状细胞癌细 胞的侵袭和迁移可能通过 STAT3 信号通路完成。粘 附分子和连环素与多种肿瘤的粘附、侵袭和转移密 切相关。另一项研究中发现 ADAM10 （ a disintegrin and metalloproteinase 10 ） 能调节人舌鳞状细胞癌细 胞株 Tca8113 的增殖、侵袭和迁移能力，其机制可能 与 EGFＲ 的 上 调 及 E-cadherin 的 下 调 相 关［4］。 Li 等［5］发现转染 N-cadherin 或 β-catenin siＲNA 后可 抑制 Tca8113 细 胞 的 侵 袭 转 移 能 力，而 当 共 转 染 N-cadherin和 β-catenin siＲNA 后细胞的侵袭能力几 乎消失，并与 MMP-2 和 MMP-9 的表达水平下降及细 胞周期抑制剂 p21 的表达水平上升有关。表明 Ncadherin 和 β-catenin 在舌鳞状细胞癌的侵袭和转移 中具有至关 重 要 的 作 用。 在 多 种 信 号 级 联 反 应，包 括细胞凋亡和肿瘤细胞转移中核因子 κB 途径（ nuclear factor κB pathway，NF-κB） 信号通路活性增强。 有研究发现通过下调 MMPs 和上调金属蛋白酶组织 抑制剂-1 /2 （ tissue inhibitor of metalloproteinase-1 /2， TIMP-1 /2） 的表达，可使 NF-κB 信号通路失活，从而 抑制 Tca8113 细胞的侵袭［6］。Ho 等［7］发现黄连素 通过 FAK、IKK 和 NF-κB 信号通路下调 SCC4 细胞 中 u-PA、MMP-2 和 MMP-9 的表达水平，提出黄连素 具有可抑制恶性肿瘤细胞侵袭的新功能。研究显示 黄连素能够抑制 u-PA 的表达水平，而 u-PA 在鳞状 细胞癌细胞侵袭和转移中是 MMPs 的上游激活酶。 Weng 等［8］研究显示 Beclin1 表达升高后可抑制舌鳞 状 细 胞 癌 细 胞 的 增 殖、迁 移 和 侵 袭 能 力，相 反 下 调 Beclin1 的表达则促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。 此外，血管内皮生长因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF） 、MMP2 和 MMP9 参与了 Beclin1 的调 控。实验数据还证实 Beclin1 能抑制舌鳞状细胞癌 裸鼠体内移植瘤的生长。Toll 样受体 9 （ toll-like receptor 9，TLＲ9） 是细胞受体，TLＲ9 的激活能够通过
手术、化疗、放疗等多种治疗方法已被用于治疗 舌鳞状细胞癌，尽管医疗技术水平已经取得较大的 进步，但舌鳞状细胞癌患者的预后仍不理想，5 年生 存率只有约 50% ，局部或区域性复发及颈部淋巴结 转移仍为临床治疗的巨大挑战。因此要提高临床患 者的生存率，必须更深入了解调控舌鳞状细胞癌细 胞侵袭和转移能力的分子作用机制，以期有效防止 疾病的复发，最终提高患者的生存率。
ห้องสมุดไป่ตู้
【摘要】 舌鳞状细胞癌是头颈鳞状细胞癌中最常见的恶性肿瘤，尽管医疗技术水平已经取得较大进步，但舌鳞 状细胞癌患者的预后仍不理想，局部或区域性复发及颈部淋巴结转移仍为临床治疗的巨大挑战。文章介绍了与 舌鳞状细胞癌侵袭和转移相关的一系列蛋白和基因、micro ＲNA、上皮间质转化和肿瘤干细胞行为的研究进展。 随着对舌鳞状细胞癌侵袭和转移机制研究的不断深入，舌鳞状细胞癌侵袭和转移的生物学行为难题将有望被攻 克。 【关键词】 舌； 鳞状细胞癌； 侵袭； 转移； 肿瘤干细胞 【中图分类号】 Ｒ739． 8 【文献标志码】 A 【文章编号】 2096-1456（ 2016） 05-261-06 【引用著录格式】 王安训． 舌鳞状细胞癌侵袭和转移的研究进展［J］． 口腔疾病防治，2016，24( 5) : 261-266． Ｒesearch progress on the invasion and metastasis of tongue squamous cell carcinoma WANG An-xun． Department of Oral and Maxillofacial Surgery， the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510080， China Corresponding author: WANG An-xun， Email: anxunwang@ yahoo． com， Tel: 0086-20-87755766 【Abstract】 Tongue squamous cell carcinoma ( TSCC) is the most common cancer of head and neck malignancies． Despite advances in therapeutic management， the prognosis for TSCC patients has remained poor． Local or regional relapse and cervical lymph node metastasis are clinical challenges． This review has introduced the research progress on cancer invasion and metastasis related genes， micro ＲNAs， EMT and cancer stem cells behavior and so on． With the further study on the mechanisms of invasion and metastasis of TSCC， the difficulties might be overcome． 【Key words】 Tongue; Squamous cell carcinoma; Invasion; Metastasis; Tumor stem cells
的分离与迁移，肿瘤细胞与细胞外基质的粘附作用， 细胞外基质蛋白的降解。这一系列复杂和连续的事 件受到邻近基质成分的相互作用，包括成纤维细胞、 血管、炎症 细 胞 和 细 胞 外 基 质。 肿 瘤 细 胞 通 过 产 生 各种生长因子和细胞因子来改变自身周围的基质环 境，包括血管 内 皮 生 长 因 子、成 纤 维 细 胞 生 长 因 子、 白细胞介素和集落刺激因子等，引发血管生成和淋 巴管生成等 反 应，肿 瘤 细 胞 向 远 处 转 移。 肿 瘤 细 胞 的侵袭和转移行为主要受细胞外生长因子控制并与 肿瘤 － 基 质 间 的 相 互 作 用 相 关。其 中，原 癌 基 因 c-Met是跨膜 酪 氨 酸 激 酶，是 重 要 的 肿 瘤 侵 袭 介 导 者。有研究指出 c-Met 能诱导肿瘤细胞发生侵袭行 为。Lim 等［2］的研究中，运用免疫组化法得出 c-Met 的表 达 水 平 与 淋 巴 结 转 移、肿 瘤 细 胞 浸 润 深 度 （ ＞ 4 mm） 呈显著正相关。过表达 c-Met 使舌鳞状细 胞癌细胞的迁移和侵袭能力增强，多种基质金属蛋 白酶（ matrix metalloproteinases，MMPs） 的表达增加，
口腔疾病防治 2016 年 5 月 第 24 卷 第 5 期 ［DOI］10． 12016 / j． issn． 2096-1456． 2016． 05． 001
舌鳞状细胞癌侵袭和转移的研究进展
·261·
· 专家述评 ·
王安训
中山大学附属第一医院口腔颌面外科，广东 广州（ 510080）
【作者简介】 王安训，教授，博士，博士研究生导师，教育部新世纪优秀人才支持计划 获得者，伊利诺伊大学芝加哥校区牙学院客座教授，在美国南加州大学进行博士后研 究。主要从事口腔颌面部恶性肿瘤的临床及基础研究，以第一作者或通讯作者发表论 文 150 余篇。发表 SCI 论文 51 篇，总被引用频次超过 1000 次。近年来负责多项国家 级及省部级基金资助项目的研究，目前总的科研经费超过 200 万，并在医院的大力支持 下获得了中山大学附属第一医院优秀青年人才支持计划项目配套的独立实验室。目前 担任国内外多本杂志的审稿专家，包括《Nanomed NBM》、《Carcinogenesis》、《Oncotarget》、《Brit J Cancer》、《J Oral Pathol Med》、《Int J Pharmaceut》、《Int J Nanomed》等。近年 来主编并参与了多本著作的编写，如担任科学技术文献出版社出版的《口腔疾病》副主 编、人民卫生电子音像 出 版 社 出 版 的《牙 槽 外 科 手 术 视 听 教 材 》主 编 等。 参 与 完 成 的 “口腔鳞癌发病的分子机制及基因治疗的实验研究”获 2004 年教育部提名国家科技进 步二等奖。
有研究显示全世界每年大约新增 10 990 例舌鳞 状细胞癌病例［1］。舌缘和舌前 1 /3 是舌鳞状细胞癌 病灶的高发区域，多见于老年男性，与吸烟、酗酒、咀
【收稿日期】2016-01-07； 【修回日期】2016-01-18 【基金项目】国家自然科学基金（ 81272953，81472523） 【通讯作者】王安训，教授，博士，Email： anxunwang@ yahoo． com
口腔疾病防治 2016 年 5 月 第 24 卷 第 5 期
巴结上、中群转移； 舌尖部舌癌可转移至颏下或直接 转移至颈深中群淋巴结； 舌根部癌可出现颌下、颈深 淋巴结转移，亦可见茎突后及咽后部的淋巴结转移。
颈淋巴结转移长期以来是头颈鳞状细胞癌患者 预后最重要的决定因素。20% ～ 40% 的Ⅰ期和Ⅱ期 舌鳞状细胞癌患者在确诊时已发生了淋巴结转移， 40% 已发生颈部转移。口腔舌鳞状细胞癌临床Ⅰ期 和Ⅱ 期 的 患 者 通 常 先 行 舌 部 分 切 除 术，随 后 严 格 遵 循“谨慎观望”的原则进行术后观察。然而 14% ～ 48% 的患 者 最 终 出 现 延 迟 颈 部 转 移 （ delayed neck metastasis，DNM） ，并伴随着血管外的播散和多部位 侵犯。出现 DNM 的患者生存率较没有出现 DNM 的 患者低。尽管在 cN0 期时对淋巴结转移进行早期预 测非常重要，但仍然没有任何影像学诊断技术能够 准确识别微小转移。目前超声、CT、核磁共振作为标 准方法，阳性预测率为 69% ～ 77% ，假阴性率则高达 25% ～ 32% 。
嚼槟榔等因素有关。一些口腔的炎症改变，如白斑、 红斑和扁平苔藓等都与舌鳞状细胞癌相关。人乳头 状瘤病毒感染所致的口腔癌有较好的预后。
舌体组织具 有 丰 富 的 淋 巴 和 血 液 循 环，且 舌 体 活动频繁，使其具有易早期转移及局部复发的特点， 死亡率较高。病灶位于舌前部的多向颌下及颈深淋
·262·
并促进肿瘤细胞的体内外增殖能力。 多项研究发现 MMP-2 和 MMP-9 是人口腔鳞状
细胞癌 和 乳 腺 癌 细 胞 侵 袭 和 转 移 的 关 键 蛋 白 酶。 Zhang 等［3］新近研究发现 Frizzled2 （ Fzd2 ） 是 Wnts 家族成员受体之一，其高表达已被证实能促进肿瘤 转移。Zhang 等［3］在一种舌鳞状细胞癌细胞株中通 过上调 Fzd2 的表达使细胞的侵袭和迁移能力增强， E-cadherin （ epithelial cadherin） 表 达 下 降，vimentin、 Slug、MMP-2、MMP-9、MMP-13 和 ADAMTS5 （ a-disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs-5） 表达上升； 并且发现了 Fzd2 的上调能够增强 STAT3（ signal transducer and activator of transcription3） 的磷酸化水平，表明 Fzd2 促进口腔鳞状细胞癌细 胞的侵袭和迁移可能通过 STAT3 信号通路完成。粘 附分子和连环素与多种肿瘤的粘附、侵袭和转移密 切相关。另一项研究中发现 ADAM10 （ a disintegrin and metalloproteinase 10 ） 能调节人舌鳞状细胞癌细 胞株 Tca8113 的增殖、侵袭和迁移能力，其机制可能 与 EGFＲ 的 上 调 及 E-cadherin 的 下 调 相 关［4］。 Li 等［5］发现转染 N-cadherin 或 β-catenin siＲNA 后可 抑制 Tca8113 细 胞 的 侵 袭 转 移 能 力，而 当 共 转 染 N-cadherin和 β-catenin siＲNA 后细胞的侵袭能力几 乎消失，并与 MMP-2 和 MMP-9 的表达水平下降及细 胞周期抑制剂 p21 的表达水平上升有关。表明 Ncadherin 和 β-catenin 在舌鳞状细胞癌的侵袭和转移 中具有至关 重 要 的 作 用。 在 多 种 信 号 级 联 反 应，包 括细胞凋亡和肿瘤细胞转移中核因子 κB 途径（ nuclear factor κB pathway，NF-κB） 信号通路活性增强。 有研究发现通过下调 MMPs 和上调金属蛋白酶组织 抑制剂-1 /2 （ tissue inhibitor of metalloproteinase-1 /2， TIMP-1 /2） 的表达，可使 NF-κB 信号通路失活，从而 抑制 Tca8113 细胞的侵袭［6］。Ho 等［7］发现黄连素 通过 FAK、IKK 和 NF-κB 信号通路下调 SCC4 细胞 中 u-PA、MMP-2 和 MMP-9 的表达水平，提出黄连素 具有可抑制恶性肿瘤细胞侵袭的新功能。研究显示 黄连素能够抑制 u-PA 的表达水平，而 u-PA 在鳞状 细胞癌细胞侵袭和转移中是 MMPs 的上游激活酶。 Weng 等［8］研究显示 Beclin1 表达升高后可抑制舌鳞 状 细 胞 癌 细 胞 的 增 殖、迁 移 和 侵 袭 能 力，相 反 下 调 Beclin1 的表达则促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。 此外，血管内皮生长因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF） 、MMP2 和 MMP9 参与了 Beclin1 的调 控。实验数据还证实 Beclin1 能抑制舌鳞状细胞癌 裸鼠体内移植瘤的生长。Toll 样受体 9 （ toll-like receptor 9，TLＲ9） 是细胞受体，TLＲ9 的激活能够通过
手术、化疗、放疗等多种治疗方法已被用于治疗 舌鳞状细胞癌，尽管医疗技术水平已经取得较大的 进步，但舌鳞状细胞癌患者的预后仍不理想，5 年生 存率只有约 50% ，局部或区域性复发及颈部淋巴结 转移仍为临床治疗的巨大挑战。因此要提高临床患 者的生存率，必须更深入了解调控舌鳞状细胞癌细 胞侵袭和转移能力的分子作用机制，以期有效防止 疾病的复发，最终提高患者的生存率。
ห้องสมุดไป่ตู้
【摘要】 舌鳞状细胞癌是头颈鳞状细胞癌中最常见的恶性肿瘤，尽管医疗技术水平已经取得较大进步，但舌鳞 状细胞癌患者的预后仍不理想，局部或区域性复发及颈部淋巴结转移仍为临床治疗的巨大挑战。文章介绍了与 舌鳞状细胞癌侵袭和转移相关的一系列蛋白和基因、micro ＲNA、上皮间质转化和肿瘤干细胞行为的研究进展。 随着对舌鳞状细胞癌侵袭和转移机制研究的不断深入，舌鳞状细胞癌侵袭和转移的生物学行为难题将有望被攻 克。 【关键词】 舌； 鳞状细胞癌； 侵袭； 转移； 肿瘤干细胞 【中图分类号】 Ｒ739． 8 【文献标志码】 A 【文章编号】 2096-1456（ 2016） 05-261-06 【引用著录格式】 王安训． 舌鳞状细胞癌侵袭和转移的研究进展［J］． 口腔疾病防治，2016，24( 5) : 261-266． Ｒesearch progress on the invasion and metastasis of tongue squamous cell carcinoma WANG An-xun． Department of Oral and Maxillofacial Surgery， the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510080， China Corresponding author: WANG An-xun， Email: anxunwang@ yahoo． com， Tel: 0086-20-87755766 【Abstract】 Tongue squamous cell carcinoma ( TSCC) is the most common cancer of head and neck malignancies． Despite advances in therapeutic management， the prognosis for TSCC patients has remained poor． Local or regional relapse and cervical lymph node metastasis are clinical challenges． This review has introduced the research progress on cancer invasion and metastasis related genes， micro ＲNAs， EMT and cancer stem cells behavior and so on． With the further study on the mechanisms of invasion and metastasis of TSCC， the difficulties might be overcome． 【Key words】 Tongue; Squamous cell carcinoma; Invasion; Metastasis; Tumor stem cells