头孢克肟工艺流程图
头孢克肟分散片工艺规程及质量参数制订
头孢克肟分散片工艺规程及质量参数制订1、头孢生产线介绍头孢生产线为头孢类产品专用生产线，洁净区净化级别为D级，现在只用于头孢克肟分散片单品种50mg/片单规格生产。
2、头孢克肟分散片工艺流程头孢克肟分散片工艺流程图如图1所示。
图1 头孢克肟生产工艺流程图3、主要质量参数制订根据《中国药典》2010版第三增补本、药品注册标准YBH02222011，采用性状、重量差异、水分含量、分散均匀性、溶出度、杂质限量、微生物限度、含量为头孢克肟分散片生产工艺主要质量参数指标。
3.1范围适用于头抱克肪分散片50mg/片规格所有包装规格产品的质量控制3.2责任(1)质量管理部经理:对本标准的实施进行监督检查。
(2)质检员:根据本标准对检验结果进行判定。
3.3规程(1)规格50mg/片。
(2)包装形式铝塑包装。
(3)贮藏遮光，密封，在阴凉处保存。
(4)有效期24个月。
(5)质量标准技术指标法定标准与内控标准技术指标对照表如表1所示。
表1 法定标准与内控标准技术指标对照表(6)内控标准要求①性状本品应为白色至淡黄色片。
②鉴别a.照《高效液相色谱法标准操作规程》执行在含量测定项下记录的色谱中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液的保留时间一致。
b.照《紫外一可见分光光度法标准操作规程》执行取本品的细粉适量，加磷酸盐缓冲液(pH7.0)制成每lml中约含头孢克肟l0ug的溶液，滤过，取续滤液，在288nm的波长处有最大吸收。
③检查a.装量差异照《片剂重量差异检查法标准操作规程》执行。
平均片重或标示片重为0.30g以下，差异限度为±6.0%;应符合规定。
b.水分取本品，照《费体氏法水分测定法标准操作规程》执行。
含水分应不得过10.0%。
c.分散均匀性照《分散均匀性检查法标准操作规程》执行。
取本品6片，臵250m1烧杯中，加15-25℃的水100m1，振摇3分钟，应三分钟内全部崩解并通过二号筛。
d.溶出度照《溶出度测定法标准操作规程》和《紫外一可见分光光度法标准操作规程》执行。
头孢克肟脂质体的制备工艺研究
头孢克肟脂质体的制备工艺研究摘要】目的：优选头孢克肟脂质体最佳制备工艺，丰富头孢克肟剂型，扩大临床应用。
方法：采用薄膜分散-超声法制备头孢克肟脂质体；用高效液相法测定头孢脂质体药物含量；通过L9（34）正交试验，以包封率和载药量计算综合评分为指标评价制备工艺，筛选最佳工艺条件。
结果：含量测定线性方程：Y=2580.6X+202.14(R2=0.9999)，头孢克肟在浓度为5～200mg/L之间线性关系良好；最佳制备工艺为A3B1C1D3，即药物：卵磷脂比为1:45、胆固醇:卵磷脂为1:4、胆酸钠:卵磷脂为1:1、水和介质pH值为7.5。
结论：该脂质体的制备方法可行，建立的含量分析方法稳定、可靠。
经优选得到的头孢克肟脂质体处方合理，性能可靠。
【关键词】头孢克肟；脂质体；正交试验【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）21-0396-02头孢克肟（cefixime）是由日本藤泽药品工业株式会社于上世纪80年代初合成开发的β-内酰胺类第三代头孢类广谱抗生素[1-3]，其对淋球菌、链球菌、大肠杆菌、变形杆菌等多种菌属均有较强的杀菌能力，临床上广泛应用于敏感菌引起的多种疾病。
目前，头孢克肟的剂型主要有胶囊剂、散剂、颗粒剂、片剂等形式，而头孢克肟易受外界环境（光、水、热等）影响，使其功能官能团发生降解，从而减小其抗菌活性和增加过敏风险，为能使头孢克肟药物剂型能减毒增效，扩大其临床应用范围，本文将对头孢克肟制成脂质体[4-6]，提高其稳定性和生物利用度，以期开发出一种适用于临床的新剂型。
1.试验和设备1.1 实验试剂头孢克肟原料药（湖北康宝泰精细化工有限公司提供）；头孢克肟对照品（中国药品生物制品鉴定所）；葡聚糖凝胶G-50(上海伯奥生物科技有限公司)；卵磷脂(国药集团化学试剂有限公司)；胆固醇(国药集团化学试剂有限公司)；胆酸钠(国药集团化学试剂有限公司)；其余试剂均为分析纯，水为双蒸水。
头孢克肟合成工艺研究
代 ．． ３ 乙烯 一 ． 杂一 一 杂 双 环 （ ，，） 一 —一 酸 三 ５硫 １氮 ４２０ 辛 ２ ２ 羧
水 合 物 ，是 由 日本 藤 泽 公 司 首 次 开 发 的第 三 代 口服
头 孢 菌 素 ， 商 品 名 Ｃ ｆｐ ｎ，该 药 品 １ ８ 年 通 过 美 ｅｓａ ９７ 国Ｆ ＤＡ批 准 ， 目前 已在 ８ 多个 国家 得 到广 泛 的 临床 ０ 应 用 。用 于 敏感 菌 所 至 的呼 吸 道 感 染 、尿 路 感 染 、 脑 膜 炎 、耳 鼻 喉科 感 染 、胆 道 感 染 等 。性 能优 越 ，
料 。Ｉ Ｖ （ ｒｃ ：３ ４２ ７ ，７ ８１ ８ ，０ ６ Ｈ－ Ｒ ＫＢ ）ｍ～３ ２ ，９ ９ １ ７ ，６ ２ １ ８ ；
（） 氯法 ： 以ＭＩＡ侧 链 酸 为原料 ￣ｒ １ ２酰 ｃ ＇ ｃ 制备 得
到酰 氯 ，再 与７Ａ Ａ酰胺 化 、碱 性水 解 脱 除保护 基 一 ＶＣ
ｂ ｅｃｉｎ ｏ ．ｍｉｏ ３ｖｎ １ ．ｅ ｈ ｍ．．ａｂ ｘ ｌ ｃ （ ｂ ｅ ｉ ｉｎ７Ａ Ａ） ｔ 一 一ｍｉｏｈａｏ．一１ ｙｒａｔ ｆ ａ ｎ 一一ｉｙ． ｃｐ ｅ ４ｃｒｏ ｙｉ ａｉ Ａｂ ｒｖａ ｏ 一 ＶＣ ｗｉ ２ｒ ａ ｎ ｔｉｚ １ ｙ） ｏ ７ ３ ｃ ｄ ｔ ｈ ２ ４ － ２ 『 ｍｅｈ ｘ ｃｒ ｏ ｙｍｅ ｏ ｙｍｉｏａ ｅｉ ａ ｉ一．－ ｒａ ｔ ｅ ｚ ｉｚ ｌ ｅｔｒ ａ ｂｅ ｉ ｉｎＭＩ Ａ ｓ ｒ 一（ 一 ｔｏ ｙ ａｂ ｎ ｌ ｔ ｘ ｉ ｎ ］ｃ ｔ ｃｄ２Ｓｍｅｃｐｏｂ ｎ ｏｔ ａ ｏｅ ｓ （ｂ ｒｖａ ｏ Ｃ ｅｔ ） ｈ ｃ ｈ ｅ ｔ ｅ
头孢 克肟 （ｅ ｘｍｅ，化 学名（Ｒ ７ ）７［ ．一 一 ｃｆ ｉ ） ｉ ６ ， 一．（ ２（ Ｒ ２
（完整版）各制剂工艺流程图
（完整版）各制剂工艺流程图各制剂工艺流程图1 、片剂生产工艺流程图2、颗粒剂生产工艺流程图3、胶囊剂生产工艺流程图4、合剂生产工艺流程图2 、工艺流程说明2 . 1 、前处理工艺流程说明外购的药材经过挑、选、检、去杂质及非药用部位后，川选药机或不绣钢洗药池，将药材上的泥土、灰尘洗净，根据不同品种的要求湿润，以达到提取、榨油、细粉的标准。
用J 六提取的药材，采取切割的方法切片，后经多层带式｝气燥机干燥，中药粉碎机粉碎，筛分得到合格粒度的药材，送到净药库。
用J 屯榨油的药材，经多层带式干燥机干燥后，直接送去榨汕。
榨油前，按配方要求混合，用中药粉碎机粗碎，经蒸汽湿润后进入螺旋榨油机榨油，榨出的油经过过滤，再送到综合伟lJ 剂车间。
用一于细粉的药材切片，经多层带式十燥机十燥后，送到双扇灭菌柜灭菌，再用高效粉碎机组和震荡筛粉碎，筛分合格后包装，转入综合制剂车间。
2 . 2 、热回流提取工艺流程说明来自净药库的药材，按配方配料，加入乙醇，用热回流抽提机组进行第·次醉提，过滤后剩余的药渣，加上辅料，再进行次水提，使有效成分尽量提出。
醇体液静置后过滤，除去杂质，减压浓缩，回收乙醉，并得到醇提浸膏。
水提液静置后过滤，除去杂质，减压浓缩，并得到水提浸膏。
将醇提浸膏与水提浸膏混合，采用可倾式反应锅浓缩，得到稠浸膏，用周转桶送到综合制剂车间。
2 .3 、片剂工艺流程说明原料和辅料经过粉碎过筛，达到要求细度后，按配方称取配料。
配制好的物料，根据需要混合制粒、干燥、整粒、总棍后，再压片、包衣、抛光，经检验合格，按规定包装，送入成品库房。
2 . 4 、合剂工艺流程说明原料和辅料按处方称量后，加入纯化水配制成药液，经力热煮沸、冷却、过滤后，再灌装和轧盖，经过蒸汽检漏、晾瓶、灯检、贴签，检验合格后，装箱送入成品库房。
2 . 5 、糖浆剂工艺流程说明将原料和辅料按处方称量后，加入纯化水配制成药液，经力热煮沸、冷却、过滤、调整浓度后，再灌装和轧盖，经过幻检、贴签，检验合格后，装箱送入成品库房。
药品生产典型工艺流程框图汇编
药品生产典型工艺流
程框图
常见药品生产典型工艺流程框图
药品生产对环境的洁净等级要求与药品的品种、剂型和生产特点有关。
常见药品生产的典型工艺流程及环境区域划分如图1-1至图1-9。
图1-1 非无菌原料药精制、干燥、包装工艺流程框图及环境区域划分
图1-2 无菌原料药精制、干燥、包装工艺流程框图及环境区域划分
图1-3 片剂生产工艺流程框图及环境区域划分
图1-4 硬胶囊剂生产工艺流程框图及环境区域划分
图1-5 压制法软胶囊剂生产工艺流程框图及环境区域划分
图1-6 可灭菌小容量注射剂生产工艺流程框图及环境区域划分
图1-7 可灭菌大容量注射剂生产工艺流程框图及环境区域划分
图1-8 注射用无菌分装产品生产工艺流程框图及环境区域划分
图1-9 注射用冷冻干燥制品生产工艺流程框图及环境区域划分。
头孢克肟工艺流程图资料讲解
头孢克肟工艺流程图
1. 头孢克肟工艺流程图
1.1头孢克肟甲酯合成工艺流程
1.2头孢克肟工艺流程图
2. 化学反应过程：
2.1头孢克肟酯合成
O
OCH 3
H 2+
N
S
2
N C N
OCH S
N
SH
+
7-AVCA
克肟活性酯
头孢克肟酯
巯基苯并噻唑
2.2 头孢克肟酯水解
S
N
O
OCH 3
NH 2
O
S
N
N H
N O
OH
NH 2
O
+
CH 3OH
头孢克肟酯
头孢克肟
甲醇
3. 生产原理
将7-AVCA、二氯甲烷、甲醇、三乙胺、AE活性酯缩合后，加氯化钠、乙酸乙酯静置分相得水相，水相中加入活性炭，加盐酸结晶，得头孢克肟甲酯结晶析出。
在克肟甲酯中加入片碱溶液，碳酸氢钠溶液水解后加入活性炭，脱色，经三级过滤加盐酸结晶、离心、干燥、磨粉、分装、包装得成品头孢克肟。
头孢克肟合成工艺探讨
头孢克肟合成工艺探讨
头孢克肟是一种广谱的第三代头孢菌素类抗生素，广泛应用于治疗呼
吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染症。
本文将探讨头孢克肟的合成工艺，
包括原料选择、反应条件、反应步骤等方面。
头孢克肟的合成一般采用核心结构的插入和侧链的引入两步反应。
首先，选择适当的原料进行核心结构的插入反应。
一种常用的方法是采用头
孢菌素C的衍生物作为原料，通过氢氧化钠等碱性条件进行裂环反应得到
α-酮酸中间体，再通过酰化反应引入侧链，形成头孢克肟的前体。
在酰化反应中，选择合适的酸酐和酰化剂是关键。
常用的酸酐有3-
氧代-4-丁酸酐和季戊四酰亚胺，常用的酰化剂有二乙基二硫代氨基甲酸
酯等。
反应条件可根据具体情况进行调整，通常在适宜的温度和pH值下
进行。
头孢克肟的合成过程中还需要特别注意反应条件的控制。
首先，裂环
反应需要严格控制反应温度和时间，以避免产生副产物和降低产率。
其次，在酰化反应中，需要控制酰化剂的用量和反应时间，以提高产物的纯度和
产率。
此外，对于使用的催化剂和溶剂，也需要仔细选择和控制，以确保
反应的顺利进行。
总结起来，头孢克肟的合成工艺包括核心结构的插入和侧链的引入两
步反应。
在具体操作中，需要选择合适的原料、酸酐和酰化剂，严格控制
反应条件，以提高产物的纯度和产率。
此外，还需注意水解反应的条件和
控制，以确保合成过程的顺利进行。
头孢克肟
目录1前言 (1)1.1 产品的性质、用途、价格及其变化趋势 (1)1.2产品的历史、现状和发展趋势 (3)1.3世界范围内产品的生产厂家、产量 (4)1.4世界范围内生产该产品的所有工艺及其分析 (4)2可行性分析 (6)2.1 工艺可行性分析 (6)2.2 经济效益可行性分析 (7)3 工艺设计 (8)3.1工艺路线设计 (8)3.2工艺流程设计……………………….……………….…………………..………… .93.3工艺条件设计 (10)3.4主要设备 (10)结论 (11)参考文献 (12)附录..................................................... . ...... ...... .. (13)1前言1.1产品的性质、用途、价格及其变化趋势头孢克肟中文名称头孢克肟CAS NO. 79350-37-1中文别名氨噻肟烯头孢菌素; 世伏素; 头孢克肟母核英文名称 Cefixime英文别名(6R,7R)-7-(2-(2-Amino-4-thiazolyl)gloxylamido)-8-oxo-3-vinyl-5-t hia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid,7(square)-(Z)-(O-(carboxymethyl)oxime)-trihydrate; Suprax;Cefixime main-ring别名：氨噻肟烯头孢菌素，世福素、达力芬、特普宁、诺百优。
化学式：C16H15N5O7S2分子量：453.452 g/mol1.1.1性质白色至淡黄色结晶性粉末，无味，具轻微特异臭，易溶于甲醇、二甲亚砜，略溶2006年下半年，青霉素工业盐就不断涨价，涨幅达30%，从而引发了国产GCLE 以及头孢克肟原料药的价格攀升；与此同时，国际市场的头孢克肟的销量也在增加。
所以，2007年下半年，在上游原料价格有所回落以及国产GCLE产量不断增加的推动下，国内头孢克肟的价格下滑到约3000元/kg。
第16章 头孢菌素生产工艺
第16章头孢菌类抗生素生产工艺学习目标了解头孢菌素类抗生素的研发历史和发展趋势理解头孢菌素及其中间体的结构特点及合成工艺原理掌握其重要产品的工艺路线选择、工艺原理、过程控制与分析。
抗生素是临床上广泛使用的一类抗菌药，半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)是在天然抗生素的基础上发展起来的，主要针对天然抗生素的低稳定性、毒副作用大、抗菌谱窄等问题，通过化学结构改造，提高稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度，从而提高药物治疗的效果。
目前已有31个抗生素品种列入《国家基本药物目录（基层医疗卫生机构配备使用部分）》（2015版）中，头孢类产品最多，如头孢氨苄（cefalexin）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢唑林（cefazolin）、头孢拉定（cefradine）、头孢呋辛（cefuroxime）、头孢曲松（ceftriaxone）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢噻肟(cefotaxime)。
本章分析头孢菌素的半合成生产工艺原理、过程控制及三废处理方法。
16.1 概述头孢菌素（cephalosporin）是含有β-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，β-内酰胺环是头孢菌素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。
由于β-内酰胺环的张力较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活，由此开启了对头孢菌素的构效关系研究，以增强其稳定性和广谱抗菌活性。
目前，头孢菌素类抗生素已从第一代发展到第五代。
16.1.1 头孢菌素研究（1）头孢菌素的构效关系头孢菌素是顶头孢菌发酵产物，含有β-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，其母核结构如图16-1所示。
图16-1 头孢菌素类的母核基本结构与青霉素相比，头孢菌素稳定性好，对人体的毒性低、抗菌活性强、构效关系明确、抗菌谱广、过敏反应发生率低，药物间彼此不引起交叉过敏反应。
一种头孢克肟的合成方法
一种头孢克肟的合成方法
头孢克肟（Cefotaxime）是一种第三代头孢菌素类抗生素，以
下是一种常见的头孢克肟的合成方法：
步骤1：合成头孢克肟的关键中间体7-氨基-3-(acetoxymethyl)-
3-cephem-4-carboxylic acid（ACTA）。
- 首先，将3-溴代丙酸与丙酰氯在碱性条件下反应，生成3-溴
代丙酰氯（步骤1.1）。
- 然后，3-溴代丙酰氯与7-氨基-3-cephem-4-carboxylic acid在
碱性条件下经Sn2反应结合，生成ACTA（步骤1.2）。
步骤2：将ACTA与三氟乙酸缩合（步骤2.1），然后用三氟
乙酸酐进行酯化反应（步骤2.2），得到7-氨基-3-(acetoxymethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid 1,1-dioxide（步骤
2.3）。
步骤3：将7-氨基-3-(acetoxymethyl)-3-cephem-4-carboxylic
acid 1,1-dioxide与丙酰氯在碱性条件下进行酰化反应（步骤
3.1），然后用二乙基氨基氰化亚铜（梯度法）和三甲基乙烯
腈进行底催化反应（步骤3.2），得到头孢克肟（步骤3.3）。
需要注意的是，以上合成方法仅供参考，实际合成过程可能会有所不同。
合成头孢克肟是一项复杂的有机合成工艺，涉及多步反应和中间体的纯化和分离等步骤，需要在严格的实验条件下进行。
在工业生产中，还需要考虑成本、效率和环境等因素。
因此，合成头孢克肟需要专业的有机合成技术和设备支持。
头孢克肟分散片生产工艺的风险评估与控制验证
头孢克肟分散片生产工艺的风险评估与控制验证经过风险管理小组对头抱克肪分散片工艺步骤的调查、分析与评估，并对其进行回顾性分析总结气现严格执行对21个风险点拟定的逐项控制措施，进行连续5批次的头抱克肪分散片的生产，通过对所有工序的半成品、成品进行主要质量参数的检验与比对，进而验证风险评估与控制措施的有效性和实用性,本次验证在正常生产情况下进行，与工艺验证相关的厂房设施、公用工程系统己经经过预确认，相关操作规程都己配发到各岗位，相关设备都处于清洁完好状态。
在各个拟定的各个工艺步骤取样监测统计数据，确认所有工艺参数的准确有效性，论证生产工艺的可重现。
1工序01:称量配料(1)操作要求①原辅料、包装材料必须通过相应质量标准的各项检验，并有合格报告书。
②所有的质量标准、设备操作规程、岗位操作规程均己批准且为现行版本。
③生产车间各工序清场合格，且有清场合格证，所有生产设备、容器具清洁合格。
④计量仪器、仪表均校验合格，有校验合格证且在有效期内。
⑤验证操作人员均经过岗位培训。
(2)操作过程①领料工序负责人按批生产指令单开具《领料单》，操作人员携《领料单》到原辅料库领取物料，逐一复核物料编码及名称、规格、批号、数量后，将物料按《生产区物料流动管理规程》转运至头抱生产线洁净区原辅料暂存室，物料库管员及现场QA人员需全程在场。
②称量配料操作人员按生产指令分别从原辅料暂存室领取物料在称量配料室内称量配料，称量配料，将称量好的原辅料物料袋捆扎好，贴上物料标识(注明品名、批号、重量等)存放于备料室备用，剩余原料立即退回库房，剩余辅料退入原辅料暂存，做好相关交接。
配料过程由QA现场监督人员进行确认。
2工序02:原辅料预处理将经检验水分、细度符合国家标准，但不符合产品工艺要求的原辅料进行预处理。
水分、细度均合格的原料或辅料则可不进行预处理。
（1）头孢克肟原料己与供应商签订特殊质量条款的合同由供应商提供符合工艺要求的原料，不符合要求的直接退回供应商，所以不需预处理。
头孢克肟工艺流程图
1. 头孢克肟工艺流程图 1.1头孢克肟甲酯合成工艺流程
1.2头孢克肟工艺流程图
2. 化学反应过程：
2.1头孢克肟酯合成
O
OCH 3
O
H 2+
N
S
2
N C N
OCH S
N
SH
+
7-AVCA
克肟活性酯
头孢克肟酯
巯基苯并噻唑
2.2 头孢克肟酯水解
S
N
N O
OCH 3
NH 2
O
O
S
N
N H
N O
OH
NH 2
O
O
+
CH 3OH
头孢克肟酯
头孢克肟
甲醇
3. 生产原理
将7-A VCA 、二氯甲烷、甲醇、三乙胺、AE 活性酯缩合后，加氯化钠、乙酸乙酯静置分相得水相，水相中加入活性炭，加盐酸结晶，得头孢克肟甲酯结晶析出。
在克肟甲酯中加入片碱溶液，碳酸氢钠溶液水解后加入活性炭，脱色，经三级过滤加盐酸结晶、离心、干燥、磨粉、分装、包装得成品头孢克肟。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
1. 头孢克肟工艺流程图 头孢克肟甲酯合成工艺流程
头孢克肟工艺流程图
2. 化学反应过程：
头孢克肟酯合成
O
OCH 3
H 2+
N
S
2
N C N
OCH S
N
SH
+
7-AVCA
克肟活性酯
头孢克肟酯
巯基苯并噻唑
头孢克肟酯水解
S
N
O
OCH 3
NH 2
O
S
N
N H
O
OH
NH 2
O
O
+
CH 3OH
头孢克肟酯
头孢克肟
甲醇
3. 生产原理
将7-A VCA 、二氯甲烷、甲醇、三乙胺、AE 活性酯缩合后，加氯化钠、乙酸乙酯静置分相得水相，水相中加入活性炭，加盐酸结晶，得头孢克肟甲酯结晶析出。
在克肟甲酯中加入片碱溶液，碳酸氢钠溶液水解后加入活性炭，脱色，经三级过滤加盐酸结晶、离心、干燥、磨粉、分装、包装得成品头孢克肟。