基于聚乙二醇化多官能度脂肪族聚酯的抗肿瘤高分子前体药物

基于聚乙二醇化多官能度脂肪族聚酯的抗肿瘤高分子前体药物现今以提高传统化疗药物的水溶性、体内循环的持久性、靶向性及生物利用度为目的的高分子前体药物研发,已成为生物医药领域的研究热点之一。本论文综合缩合聚合、“点击”反应、主客体化学等手段设计制备了一系列基于聚乙二醇化多官能度脂肪族聚酯的抗肿瘤高分子前体药物并探究了其载药性能、稳定性能、刺激响应性能及抗肿瘤活性。

首次提出一种亲水聚合物链段与疏水药物交替相连的高分子前体药物模型。选用稀土催化剂三氟甲磺酸钪选择性催化双羟基寡聚乙二醇大分子单体和含有功能性基团的二酸(苹果酸、二硫二丙酸)进行缩合聚合,一步法制备得到聚乙二醇化多官能度脂肪族聚酯。

聚酯链上含有大量还原敏感的二硫键和可反应侧羟基,并通过羟基修饰将模型药物布洛芬以可水解的酯键连接于聚酯上制备得到交替型两亲高分子前体药物。在水相中可自组装形成“核-壳”结构的纳米胶束并可进一步负载疏水药物,实现高载药量(38.9叭%)及高稳定性(CMC:5.09 mg/L)。

体外释放结果显示其具有双重释药性能,前期物理包埋药物的快速释放及后期共价结合药物的缓慢匀速释放,且在还原剂(10 mM DTT)的作用下可进一步加速药物的释放。区别于传统的两亲嵌段共聚物与药物的键合物,本研究建立了一种新型的具有交替亲疏水单元结构的高分子前药模型,具有高载药量和高组装体稳定性。

在上述模型的基础上,我们研究开发了一系列抗肿瘤高分子前体药物。通过酸敏感的亚胺键将抗癌药物阿霉素连接于该类多官能度脂肪族聚酯上制备得到一种聚乙二醇链段与阿霉素单元交替相连的两亲性高分子前体药物。

可自组装形成稳定且尺寸合适的球状胶束,且可通过亲疏水比例的调节对胶束的粒径进行调控。在生理条件下具有较高的载药量和稳定性,而在酸性环境(肿瘤组织、细胞质)下可通过亚胺键响应断裂进行阿霉素的快速响应释放。

考虑到人体环境的复杂性及多变性,我们采用核交联方式对该类高分子前药的稳定性进行了进一步优化。通过缩合聚合制备了亲疏水链段交替且疏水段含多个可还原的二硫键和可反应共轭双键的多嵌段聚合物。

在其自组装过程中可将巯基修饰的阿霉素小分子前体药物和己二硫醇交联剂包埋入疏水核内,通过巯-烯“点击”一步制备核交联高分子前药胶束。阿霉素单元经pH敏感的腙键与纳米载体相连,在体内循环过程中(弱碱性、非还原环境)可稳定地结合于载体上,而在肿瘤组织的弱酸性和还原性环境中,腙键可响应断裂实现药物的快速脱离释放,同时胶束核内的二硫键可被还原成巯基,促使胶束解体,进一步加速药物的释放。

为解决高分子前药分子量的不明确性致使很难通过药监部门审批的问题,进一步拓展高分子前药的临床应用,我们提出将主客体作用引入于高分子前体药物的制备,设计一种pH敏感的核交联超分子聚合物前药。选用金刚烷与环糊精这对匹配度优异的主客体分子,将其作为结合点实现小分子前药和多官能度脂肪族聚酯的稳固连接,很好地综合小分子前药的高纯度特点和多官能度脂肪族聚酯的高稳定优势。

通过酸敏感的腙键将阿霉素与金刚烷相连,合成了AD-DOX小分子前体药物；通过丙烯酰氯与环糊精的酰化反应,合成了含多个共轭双键的环糊精衍生物；采用一步缩聚法合成了寡聚乙二醇与多巯基脂肪族聚酯交替的两亲性多嵌段聚合物。利用金刚烷与环糊精的强包合作用,将AD-DOX连接于环糊精衍生物上,同时

经环糊精上的共轭双键与两亲多嵌段聚合物疏水段的巯基的原位“点击”交联,一步制备得到核交联超分子聚合物前药胶束。

小鼠实验结果表明这种负载阿霉素的超分子聚合物前药与阿霉素原料药相比,具有更优异的抑瘤效果和安全性,是一种非常有希望应用于临床化疗的新型纳米药物。