【医学PPT课件】结节性硬化症的诊断和治疗进展

神经内科
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结节性硬化症(TSC)
发病机制 病理学 临床及影像
诊断 治疗
随访
TSC发病机制
神经内科
为常染色体显性遗传病，约1/3有家族史，2/3为自然突变。
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TSC发病机制
神经内科
TSC1基因突变在家族遗传中占15％ ～30％，而在散发病例中的发生率 为10％ 一20％。 TSC2突变在散发病例中的优势更显著，占60%。 总体突变检出率约为85％ ～90％。
TSC流行病学
▪ TSC是一种罕见病:
• 美国：约25,000 到 40,000病例 • 全球：约100–200万病例 • 中国：十几万？（无确切统计）
▪ 发病率约1/6000~1/10000 ▪ 不同种族和性别均可发病，无显著差异 ▪ 男女比：2-3:1
1. Franz DN et al. Neuropediatrics. 2010;41:199-208. 2. Dixon BP et al. Nephron Exp Nephrol. 2011;118:e15-e20. 3. Dabora SL et al. Am J Hum Genet. 2001;68:64-80.
管新生，蛋白质合成，细胞 生长
Kwiatkowski DJ. Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum Mol Genet. 2005;14 Spec No. 2:R251-R258
• mTOR蛋白是一种丝-苏氨酸激酶，最初是在人们筛检免疫抑制 剂雷帕霉素的靶标时发现的。mTOR过度活化会导致细胞生长 增殖失控，引起TSC发病。
mTOR活化可加速新陈代谢
1. 生长因子和营养因子刺激细 胞信号转导
2. TSC1-TSC2 复合物被抑制 3. mTOR 通路活性增加 4. mTOR 激活下游进程，如血
TSC2 (60%-70%)
TSC1
(15%-20%)
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PKD1
No Mutation Identified (10%-15%)
这部分患者症状通常较轻
TSC发病机制
神经内科
• TSC1 基因编码 hamartin （错构瘤蛋白）； • TSC2 基因编码 tuberin （马铃薯球蛋白）；
• Hamartin和tuberin能形成复合体，参与多条细胞信号转导通路， 其中就有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。
TSC复合体可抑制mTOR的活性
1. 较差的生长条件影响细胞 信号转导
2. TSC1 和 TSC2 形成活性 复合物
3. TSC1-TSC2 复合物对 mTOR 通路产生抑制作用
4. mTOR 下游信号不被激活 5. mTOR 不能引起细胞生长，
血管新生和蛋白合成
Kwiatkowski DJ. Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum Mol Genet. 2005;14 Spec No. 2:R251-R258
结节性硬化症的诊断和治疗进展
结节性硬化症(TSC)
（一）结节性硬化症的发展与概况
（二 ）2013 TSC 诊疗指南
✓
2013版TSC诊断标准
✓
2013版TSC治疗
✓
TSC随访的随访与管理
揭开结节性硬化症的谜纱
面部血管纤维 瘤图片首次出 现在皮肤病图 谱中
Reckling hausen 首次描述 TSC临床 症状
TSC基因突变导致mTOR过度活化
1. TSC1 和 TSC2 基因突变 TSC1-TSC2 复合物解离和失 活
2. TSC1-TSC2复合物失活负 调节功能缺失，mTOR活性 失去控制，
3. mTOR活性失去控制异常的 细胞生长增殖，蛋白合成和 血管新生
Kwiatkowski DJ. Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. Hum Mol Genet. 2005;14 Spec No. 2:R251-R258
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TSC病理改变---脑
结节性硬化症(TSC)
发病机制 病理学 临床影像
诊断 治疗
随访
TSC病理改变---脑
神经内科
神经胶质增生性硬化结节广泛发生于大脑皮质、白质、基底节和室管膜
下,常伴钙质沉积,可出现异位症及血管增生等。皮质结节数1～40个不等,
以额叶居多
脑部病损一般无恶性变
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TSC病理改变---脑
神经内科
室管膜壁附着大量异常的神经胶质结节,呈闪亮白色,质地坚硬,形成所 谓的“烛泪”征,有时可阻塞脑脊液循环通路而引起脑积水
结节性 硬化症
Bournevile首 次提出“结节 性硬化”概念
确立新的诊 断标准
确定TSC2 基因位点
确定TSC1 基因位点
Vogt提出第 一个TSC诊 断标准
明确TSC为常ຫໍສະໝຸດ Baidu色 体显性遗传性疾病
Berg报道 TSC为遗传 性疾病
确立改良 Gomez诊断 标准（TSC 大会）
1.Whittemore VH. The History of Tuberous Sclerosis Complex. In: Kwiatkowski DJ, Whittemore VH, Thiele EA, eds. Tuberous Sclerosis Complex: Genes, Clinical Features, and Therapeutics. Weinheim, Germany: Wiley-VCH; 2010:3-9. 2.Roach ES, Sparagana SP. Diagnostic Criteria for Tuberous Sclerosis Complex. In: Kwiatkowski DJ, Whittemore VH, Thiele EA, eds. Tuberous Sclerosis Complex: Genes, Clinical Features, and Therapeutics. Weinheim, Germany: Wiley-VCH; 2010:2125.