硝酸酯类药物专家共识
硝酸酯类药物应用指南解读2010年版
硝酸酯类作用机制
硝酸酯使平滑肌舒张的机制主要通过生物转化释放NO,而起
到扩血管的作用。当冠状动脉粥样硬化病变以及急性冠脉内 皮损伤时,内皮细胞释放 EDRF( NO) 功能受损,外源性硝酸酯 通过巯基和硝酸酯相互作用,硝酸酯在平滑肌细胞内经生物转 化、代谢并释放 NO,形成亚硝基硫醇(S - nifrosothiol)激活鸟 苷酸环化酶( CGMP) 调控细胞内钙离子,使血管平滑肌松弛。 在冠脉痉挛的部位作用更强。另外,当内皮细胞功能受损时, TXA2、5 - HT 等释放失调触发血小板聚集。硝酸酯类药物 与内皮依赖性释放 PG12 有关( PG12也具有扩血管的作用) 。所以也具有抗血小板聚集的作用。这对心肌缺血及急性心 肌梗死时改善心肌灌注是有利的。
硝酸盐类作用机制
心外膜下冠状动脉狭窄导致心内膜/ 心外膜血
流比下降。有动物试验证明,当冠状动脉狭窄 减少总冠状动脉正常血流量的 40 ％时,心内 膜/ 心外膜血流比从原来的1.16降到0.37,这一 变化在运动劳力情况下更为严重。 硝酸酯改善冠脉血流,因而改善心肌血供,甚 至在没有增加冠脉流量的情况下,其对心内膜 下心肌窦状隙血管的扩张也有作用。因而改 善心内膜下层的血流和 PO2
硝酸酯类概述
硝酸酯自发现 至今已有100多年的历史 ，硝酸酯类 ( nitrate esters) 和强心甙类( cardiac glycosides)是心血管药 物中历史悠久的两大类药物,临床已应用100多年,疗效确切。 但是,目前两者处于截然相反的地位。
强心甙类药物临床使用越来越少,品种由原来的 多种多样变成目前的单一药物(静脉西地兰,口服地 高辛) ; 相反,硝酸酯类尤其在近 20年发展迅速,从最初的 不同种类的硝酸酯(不同化学结构) ,到不同的给药途 径,不同的制剂,而且还扩大了临床用药指征。
稳定型冠心病的治疗
稳定型冠心病的治疗稳定型冠心病，也称为稳定型心绞痛，是一种常见的冠心病类型。
稳定型心绞痛通常是由冠状动脉粥样硬化引起，导致心脏供血不足，从而引发胸痛和其他症状。
本文将探讨稳定型冠心病的治疗方法。
药物治疗是稳定型冠心病的基础治疗手段，主要通过药物作用来改善心肌缺血，缓解症状，预防心肌梗死和死亡。
常用的药物包括：（1）抗血小板药物：如阿司匹林、氯吡格雷等，可以抑制血小板聚集，预防血栓形成。
（2）硝酸酯类药物：如硝酸甘油、硝酸异山梨酯等，可以扩张冠状动脉，增加心肌供血，缓解胸痛症状。
（3）β受体拮抗剂：如美托洛尔、普萘洛尔等，可以降低心率，减少心肌耗氧量，缓解心绞痛症状。
（4）钙通道阻滞剂：如维拉帕米、地尔硫卓等，也可以扩张冠状动脉，增加心肌供血，缓解心绞痛症状。
生活方式改变是稳定型冠心病治疗的重要部分，包括饮食调整、戒烟限酒、适当运动等。
饮食方面应低盐、低脂、低糖，多吃蔬菜水果，少吃油腻食物；戒烟限酒，避免过度饮酒；适当运动，如散步、慢跑、游泳等，有助于提高心肺功能，改善心肌缺血。
对于药物治疗和生活方式改变无法控制的稳定型冠心病患者，可以考虑手术治疗。
常用的手术方法包括冠状动脉介入治疗和冠状动脉搭桥手术。
冠状动脉介入治疗是通过导管将球囊或支架放置在狭窄的冠状动脉处，扩张血管，改善心肌供血；冠状动脉搭桥手术是通过移植血管绕过狭窄的冠状动脉段，为心肌提供新的血液供应。
稳定型冠心病的治疗需要综合考虑药物治疗、生活方式改变和手术治疗等多种手段。
患者应根据自身病情和医生建议选择合适的治疗方法。
定期进行体检和复查，及时发现并控制危险因素，预防病情恶化。
稳定型冠心病（也称为稳定型心绞痛）是一种常见的冠状动脉疾病，其特点是反复发作的胸痛，通常由体力活动或情绪激动诱发。
以下是稳定型冠心病临床路径的概述。
症状识别：稳定型心绞痛通常表现为压迫、发闷或紧缩性的胸痛，可伴有胸闷、心悸、呼吸困难等症状。
胸痛通常持续数分钟，休息或用硝酸甘油后可缓解。
执业药师药物化学——硝酸酯
硝酸酯及亚硝酸酯类是最早用于临床的抗心绞痛药物。
亚硝酸异戊酯副作用多，现已少用。
目前用于临床的主要有硝酸甘油（Nitroglycirin）、戊四硝酯（Pentaerythrityl Tetranitrate）、硝酸异山梨酯（Isosorbide Dinitrate）、单硝酸异山梨酯（Isosorbide Mononitrate）等。
硝酸酯类又称为一氧化氮供体药物（NO donors drugs），它们在体内分解为不稳定并有一定酯溶性的NO分子。
一氧化氮是血管内皮舒张因子，可以激活鸟苷酸环化酶，最终导致血管平滑肌松弛，血管扩张，心肌耗氧量降低，并选择性扩张冠学易，网收集整理状动脉输送血管，增加缺血区血流量，缓解心绞痛症状。
硝酸异山梨酯又名消心痛，化学名：1，4：3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯，和其他硝酸酯一样具有爆炸性，应避免撞击或高温。
硝酸酯类药物中国专家共识ppt课件
6．慢性心力衰竭
在β受体阻滞剂、ACEl或ARB及利 尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明 显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭 患者可加用硝酸酯。
2024/4/10
7、高血压危象和围手术期高血压
静脉滴注硝酸甘油是指南推荐的为数不多的治疗高 血压危象的静脉制剂之一，尤其适用于冠状动脉缺 血伴高血压危象者。
心力 急性心力衰竭、与地高辛和（或） 衰竭 利尿剂合用治疗慢性心力衰竭
控制 高血压急症、围手术期高血压、 血压 老年收缩期高血压
其他 抗血小板作用、改善心室重构
1、急性冠脉综合症
急性缺血：舌下含服 NTG: 0.5mg
0.5mg
0.5mg
然后评估静脉用药的必要性
5min
5min
对进行性缺血、高血压和肺水肿的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min (非吸附性输液器)；
神经内分泌异常激活
2024/4/10
氧自由基的增加破坏NO的生成
解决硝酸酯耐药性的对策
①采用间歇疗法：偏心（不对称）法或间歇法给药,即每日应 保持6－8小时血中“无”硝酸酯类药物 使用一天一次缓释的长效单硝酸异山梨酯（ISMN）; 在低或无硝酸盐期使用 CCB或β受体阻滞剂 ，特别是夜
间发作时。 ②避免大剂量或无间歇使用缓释制剂 ③补充巯基供体 ④联合用药, 如 ACEI、ARB、β受体阻滞剂或利尿剂等
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慎用
循环低灌注状态 心室率<50次/min，或>1 10次/min
青光眼
肺心病合并动脉低氧血症
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重度贫血
总结
尽管临床使用广泛，但仍需要规范 重视耐药情况
只要存在明确的缺血客观依据， 都应使用硝酸酯等进行抗缺血治疗 5-单硝酸异山梨酯静脉剂型无临床应用价值。
硝酸酯类药物的临床应用新进展
硝酸酯类药物的临床应用新进展
马卫民;张既至
【期刊名称】《青岛医药卫生》
【年(卷),期】2001(000)005
【摘要】100多年来,硝酸酯类药物一直是治疗冠心病最有效、最为重要的药物之一。
近年来,对其作用机理和耐药性研究取得重要进展,临床应用范围亦逐渐扩大。
本文将以硝酸甘油(NTG)和硝酸异山梨醇酯(ISDN)为主说明硝酸酯类药物的作用机理和临床应用进展。
1 硝酸酯的作用机理血管内皮细胞合成并释放内皮源性舒缓因子(EDRF),其活性成分为一氧化氮(NO),NO是血管内皮细胞利用L-精
【总页数】2页(P358-359)
【作者】马卫民;张既至
【作者单位】山东荷泽市第二人民医院;山东荷泽市第二人民医院 274014;274014【正文语种】中文
【中图分类】R96
【相关文献】
1.硝酸酯类药物的临床应用方法及药物选择比较分析 [J], 李春生
2.硝酸酯类药物的临床应用技巧 [J], 刘金来
3.硝酸酯类药物的临床应用与选用比较 [J], 宋素异;秦川;赵志刚
4.硝酸酯类药物的临床应用方法及药物选择比较分析 [J], 李春生
5.硝酸酯类药物耐药研究新进展 [J], 韩立新;孙晓梅;于天民
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硝酸酯类药物静脉应用建议
硝酸酯类药物静脉应用建议硝酸酯类静脉制剂主要用于冠心病、心力衰竭（心衰）及高血压急症的急危重症期。
口服制剂主要用于冠心病及心衰的长期及稳定期治疗。
急危重期和稳定期治疗时关注的重点有所不同：急危重期治疗关注的是如何能迅速改善血流动力学状态、稳定病情及缓解症状，追求的是药物治疗效果；稳定期关注的是如何维持疗效、提高生活质量、减少耐药、改善预后。
一、硝酸酯类药物静脉制剂的临床应用硝酸酯类药物静脉应用具有起效快、便于调节的特点，主要用于急性冠脉综合征(ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血压急症、冠脉旁路移植术(CABG) 围手术期和经皮冠脉造影或介入术中。
（一）ACS硝酸酯类药物作为抗心肌缺血药物用于ACS（包括急性ST 段抬高型心肌梗死、非ST 段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛），是控制急性心肌缺血最常用的药物之一。
1．ACS 时应用指征ACS 起初发病48h 内为控制心肌缺血，或为控制合并存在的高血压、心衰需要持续静脉应用硝酸酯。
症状缓解后12-24h 可停止静脉用药。
2．ACS 时硝酸酯类药物静脉应用注意事项(1) 处理好硝酸酯类药物与其他抗心肌缺血药物的关系：硝酸酯、β受体阻滞剂及钙拮抗剂是用于抗心肌缺血的三大类药物。
硝酸酯类药物与β受体阻滞剂均为抗心肌缺血的首选药物，ACS 时硝酸酯类药物与β受体阻滞剂常联合应用。
如合用出现低血压等不能耐受情况时，应优先保留β受体阻滞剂，停用硝酸酯类药物。
因β受体阻滞剂既可改善缺血症状又可改善预后，而硝酸酯类药物主要用于改善症状，尚无改善心血管预后的证据。
如果已经使用了β受体阻滞剂、硝酸酯类药物，仍有心绞痛发作，或考虑为痉挛性心绞痛时可选用钙拮抗剂。
(2) 下壁、右室心肌梗死时慎用硝酸酯类药物：下壁、右室心肌梗死患者常因右室功能障碍，而致左室舒张末期容量减少，出现低血压，硝酸酯类药物的血管扩张作用易致左室前负荷进一步下降，加重低血压状态，不宜使用。
但如出现血压升高伴心肌缺血相关症状或心衰时，在严密监测下可应用硝酸酯类药物。
硝酸酯类在心血管疾病中规范化应用的专家共识
三、高血压危象和围手术期高血压 静脉滴注硝酸甘油是指南推荐的为数不多的治 疗高血压危象的静脉制剂之一，从5 ug/min起始， 用药过程中持续严密监测血压，避免使血压急剧 过度下降，逐渐递增剂量，上限一般为100 ug／ min，尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者。 静脉滴注硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血 压治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。
起效时间
作用持续时间
硝酸异山梨酯 舌下含服 口服平片 口服缓释制剂 静脉滴注 2.5-15mg 5-40mg，2-3次/d 40-80mg，1-2次/d 1.25-5mg/h 3-5min 15-40min 60-90min 即刻 1-2h 4-6h 10-14h 连续静滴12-24h 即耐药
5-单硝酸异山梨酯
硝酸酯的主要作用机制：
(1)降低心肌氧耗量：扩张静脉血管，减少回心血量，使心脏前负荷和室 壁张力下降；扩张外周阻力小动脉，使动脉血压和心脏后负荷下降， 两者均可降低心肌氧耗量。 (2)扩张冠状动脉和侧支循环血管，使冠状动脉血流重新分布，增加缺血 区域尤其是心内膜下的血液供应。在临床常用剂量范围内，不引起微 动脉扩张，可避免“冠状动脉窃血”现象的发生。 (3)降低肺血管床压力和肺毛细血管锲压，增加左心衰竭患者的每搏输出 量和心输出量，改善心功能。 (4)抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠状动脉内皮功能和主动脉顺应 性、降低主动脉收缩压等机制，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功 能等作用中发挥协同效应。
二、心力衰竭
1．急性心力衰竭： 静脉滴注硝酸甘油主要通过扩张静脉血管，降 低心脏前负荷而迅速减轻肺淤血，是治疗急性心 力衰竭广泛使用的血管扩张药物之一，尤其适宜 于合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭 不全者。常以10-20ug/min作为起始剂量，最高可 增至200ug/min。亦可静滴注硝酸异山梨酯，起 始剂量1mg/h,最高剂量10 mg/h。用药过程中需 持续严密监测血压和心率等。
硝酸酯类药物PPT课件
加强研究对硝酸酯类药物的代 谢、生物利用度和药物间相互 作用等方面的了展针对特殊人群（如老 年人、儿童、孕妇等）的用药 研究，以扩大硝酸酯类药物在 各年龄段的应用范围。
探索硝酸酯类药物与其他药物 的联合应用，以提高疗效并降 低副作用。
展望未来研究方向和临床应用前景
肌缺血和心功能。
硝酸酯类药物在扩张血管的同时 ，还可以抑制血小板聚集和降低 血液黏度，从而有助于预防血栓
形成和改善微循环。
硝酸酯类药物在血管扩张剂中具 有较高的疗效和安全性，长期使 用不会增加病死率，并且可以有
效地治疗和预防心血管疾病。
与其他抗高血压药物的比较
硝酸酯类药物与其他抗高血压药物相比，具有更加显著的降压作用，尤 其对于中度高血压患者效果更加明显。
禁忌症
对硝酸酯类药物过敏者禁用。
注意事项
长期使用硝酸酯类药物可能导致耐药性，需要定期更换药物或与其他药物联合 使用。同时，硝酸酯类药物不能用于孕妇和哺乳期妇女。
04
硝酸酯类药物与其 他药物的比较
与其他抗心绞痛药物的比较
硝酸酯类药物在抗心绞痛方面与其他药 物比较，具有更加快速、有效的扩张血 管作用，能够迅速改善心肌缺血症状。
硝酸酯类药物在降压的同时，还可以改善心肌缺血和心功能，并且不会 对血脂、血糖等指标产生不良影响。
硝酸酯类药物与其他抗高血压药物相比，具有较低的不良反应发生率， 并且长期使用不会增加病死率，具有较好的耐受性和依从性。
05
硝酸酯类药物的未 来发展趋势与展望
未来发展趋势
持续进行临床试验，以进一步 验证硝酸酯类药物在不同疾病
硝酸异山梨酯
常见剂型
01
片剂、注射剂、喷雾剂
药理作用
硝酸盐类药物的规范应用(全文)
硝酸盐类药物的规范应用（全文）一、硝酸盐类药物的应用历史1、1846年第一次合成NTG——用于合成炸药2、1867年第一次应用亚硝酸异戊酯吸入缓解心绞痛急性发作（Lancet July27,1867）3、1879年第一次用NTG缓解心绞痛急性发作（Lancet Jan128,1879）4、1950年第一个新合成的硝酸酯分子结构ISDN在瑞典上市5、1970年新适应症——心力衰竭、心肌梗塞6、1978年第一个5-ISMN ”elantan Ò”long 上市7、1980年发现新的硝酸酯药理作用:抑制血小板聚集;改善血粘度;改善缺血所致的心肌代谢异常;抑制血管平滑肌增生等.8、1987年发现硝酸酯细胞水平的作用机理：NO供体药物9、1992年被美国Science杂志选为当年的明星分子(Molecule of theyear)10、1998年NO的研究获”诺贝尔生理医学奖“11、1999年德国柏林举行“硝酸酯---120年”大会12、2010年中华医学会心血管分会组织主委、专家编纂的硝酸酯药物临床应用的中国专家共识。
二、硝酸盐类药物的作用机制硝酸酯是一种原药或前体药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。
目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。
形成NO的可能步骤为：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。
NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。
硝酸酯类药物的那些事(下)
中国乡村医药·心血管临床热点漫谈·四、硝酸酯类药物的合理应用（一）常见的不良反应硝酸酯类药物常见的不良反应为颜面潮红、血压下降、反射性心率加快及搏动性头痛，这些症状常与硝酸酯类药物血管扩张的治疗作用有关。
1.头痛有研究认为，硝酸甘油类药物治疗稳定型心绞痛时头痛发生率高达80%。
头痛是硝酸酯类药物最常见的副作用，多为血管搏动性头痛，常在用药初始发生，随用药时间延长而减轻并逐渐消失，一般无需停药；头痛常呈剂量依赖性，因此要从小剂量开始，逐渐加量至临床所需的合适剂量；对难以耐受的头痛，可加服阿司匹林类药物。
2.血压下降、反射性心率增快心率增快是低血压的后果，血压下降既是此类药物的治疗作用，也是突出的不良反应，但极少引起晕厥等严重后果。
3.高铁血红蛋白血症长期服用或静脉注射较大剂量的硝酸酯类药物后，可能会发生高铁血红蛋白血症，尤其是伴有肾功能不全时，临床表现为口唇发绀。
发生原因可能是硝酸酯类药物在肝内代谢成为无机硝酸盐，增加血红蛋白的氧化过程，产生更多的高铁血红蛋白。
（二）硝酸酯类药物的耐药性及应对措施1.耐药性的产生硝酸酯类耐药问题是临床应用中最常见的现象，也是困扰临床医生的重要问题之一。
硝酸酯类耐药是指连续用药48～72小时，硝酸酯类药物抗心肌缺血及扩张血管效应明显减弱甚至消失。
硝酸酯类耐药机制通常认为有以下两种学说：①巯基耗竭学说，此学说是被普遍认可的观点。
硝酸酯类扩张血管平滑肌前，通过一系列酶与非酶的化学反应后与巯基结合形成亚硝酸硫醇，后者进一步转化成一氧化氮发挥扩张血管作用。
由于长期或大剂量持续应用使巯基消耗过多，导致一氧化氮、鸟苷酸环化酶生成减少，硝酸酯类药物的血管扩张作用减弱形成耐药。
②肾素-血管紧张素系统激活的反向调节学说。
上述的硝酸酯类药物直接导致血管扩张，可反射性引起血浆内儿茶酚胺类物质（如肾上腺素）及血管紧张素Ⅱ、精氨酸加压素、醛固酮等类物质增多。
这些增加血管收缩的因素大量产生，肯定会抵消硝酸酯类药物的扩血管作用，这种耐药性也使硝酸酯类药物扩血管治疗作用大打折扣。
服用硝酸酯类药物，如何解决耐药性
服用硝酸酯类药物，如何解决耐药性心血管疾病作为高发疾病类型之一，不但会对患者的身体造成巨大损害，还会影响患者的日常生活。
而硝酸酯类药物是治疗心血管疾病的药物，但长期使用可能会出现一定耐药性，因此，如何解决硝酸酯类药物的耐药性，成了很多患者关心的问题。
一、了解硝酸酯类药物1.什么是硝酸酯类药物硝酸酯类药物，是一类含有硝酸酯基团的血管扩张剂，主要用于治疗心血管疾病。
这类药物主要是通过释放一氧化氮来扩张血管，从而降低心脏前后负荷，改善心脏功能。
该类药物适用于各类心绞痛的治疗，既可用于缓解疾病的急性发作，又可以作为预防药，也能用作诊断性治疗，是稳定型心绞痛患者的首选药。
2.硝酸酯类药物分类常见的药物主要包括以下几种：（1）硝酸甘油：这是一种常用的硝酸酯类药物，主要用于缓解心绞痛和降低血压。
硝酸甘油可以通过舌下含服、口服以及静脉注射等方式服用。
（2）硝酸异山梨酯：该药物也被称为消心痛，是一种常用的硝酸酯类药物，主要用于缓解心绞痛和降低心脏前后负荷。
硝酸异山梨酯的服用方式和硝酸甘油相同。
（3）单硝酸异山梨酯：这是一种长效的硝酸酯类药物，主要用于缓解患者的心绞痛症状和改善其心脏功能。
该类药物主要通过口服以及静脉注射等方式使用。
3.硝酸酯类药物的作用（1）扩张外周血管：该类药物可以通过对机体平滑肌的直接作用，从而达到扩张各类血管的作用，扩张静脉可增加静脉贮备量，使回心血量减少，降低心室壁张力，减少心肌耗氧量。
但对卧位的心绞痛治疗效果较差。
扩张动脉主要是针对大动脉，可有效减少左心室后负荷和左心室做功。
心脏前后负荷减少，也可以降低心肌的耗氧量。
（2）改变心肌血液分布该类药物可以改善心肌顺应性，减少对心内膜下血管压力，增加心内膜下的血液供应区。
选择性扩张心外膜较大的输送血管，开放侧支循环，可以有效增加缺血区的血液供应。
（3）抗血栓降血压硝酸酯类药物还有抑制血小板的聚集和粘附作用，具有一定的抗血栓形成的作用。
此外，该类药物对于高血压患者还有一定的降压效果。
硝酸酯共识解读2011
5-ISMN静脉给药存在众多缺点
5-ISMN静脉给药后起效缓慢；同时药物作用滞后， 给调整剂量带来困难
• 起效慢 • 需要弹丸式注射方式给药 • 难以控制的输液后效应 • 蓄积反应的危险
50
或静脉滴注5-ISMN 注射剂
20
8mg· h-1，连续2.5h
10
5 0 4 8 12 16 20 24 28
Time(h)
Major RM, et al. Isosorbide 5-mononitrate kinetics. Clin Pharmacol.Ther. 1984; 35(5): 653-659
• 硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液1
酒精本身的毒性
酒精降低 水溶液表面张力 酒精与其它药物 同时应用 心脏抑制、 心律失常
点滴剂量装置 流量减少25%
产生 药物相互作用
1. 中华人民共和国药典 1995
三种硝酸酯注射液的丙二醇含量
a: 丙二醇标准色谱图 b: 异舒吉色谱图 c: 国产二硝酸异山梨酯注射液色谱图 d: 国产5单硝异山梨酯注射液色谱图
静脉硝酸酯应具备的特点
• 起效快且迅速达到稳态，以便临床调整剂量 • 不易引起心动过速，以免引起心肌耗氧增加
• 降低不良反应发生率，不易引起低血压、头痛等
• 半衰期短，方便治疗方案的调整
• 与其他治疗药物不易发生相互作用
赵荣生. 硝酸酯类药物的剂型选择与临床应用. 临床药物治疗杂志. 2007; 5(6): 17-20.
3,00 2,00 1,002h
4h
Heparin + nitrate infusion after PTCA
硝酸酯规范化使用
内容
硝酸酯的药理学特性
硝酸酯在心血管疾病中的应用
硝酸酯类药物不同的静脉制剂
硝酸酯类药物静脉应用剂量及方法 硝酸酯应用的相关问题－耐药性、药物相互作用 硝酸酯的不良反应及禁忌症
硝酸酯的作用机理：外源性的NO供体
6
有机硝酸盐
R-O-NO2
内皮细胞
L-精氨酸
谷胱甘肽转移酶催化
R-O-N=O R'-SH
急性冠脉综合征
硝酸酯改善急性心肌缺血的机制：
扩张静脉 容量血管 扩张外周 阻力血管 扩张冠状动脉
降低前负荷
PCP / PAP
心室舒张末压 舒张张力
降低后负荷
抑制心脏输出阻力 心输出量
降低血管阻力
冠脉痉挛 冠脉血流
O2 消耗
O2 供
PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure
Nitrosothiol (亚硝基硫醇)
R-S-N=O
NO 内皮舒张因子(EDRF=EDNO) GTP NO 鸟苷酸 环化酶 cGMP
抑制Ca2+内流 减少细胞内Ca2+释放 增加细胞内Ca2+排出
平滑肌细胞内Ca2+减少，松弛
徐成斌等. 现代实用医学. 2007: 19 (2); 93-95
硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应
最佳O2平衡
《硝酸酯类药物静脉应用建议》中华内科杂志，2014；53（1）：74-78
急性冠脉综合征
硝酸酯静脉应用在ACS治疗中的定位：
• 改善缺血相关症状 • 缩小心肌梗死面积
ISDN
P<0.01
硝酸脂类药物
硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识阜外心血管医院作者：蒋立新2010-3-5文章号：W034160关键字：硝酸酯心血管疾病应用专家共识蒋立新1879年，年仅26岁的英国医生Willian Murrell首次报道硝酸甘油可有效治疗心绞痛，由此揭开了有机硝酸酯类药物在临床应用的新的历史篇章。
有机硝酸酯（organic nitrates，以下简称硝酸酯）是使用最为广泛的抗心绞痛和抗心肌缺血药物之一，临床医生对其十分熟悉。
为规范临床实践中硝酸酯的使用，中华医学会心血管病学分会，中国医师协会心血管内科医师分会和中国老年学学会心脑血管病专业委员共同制定此共识。
一、硝酸酯的药理学特性1. 作用机制细胞水平硝酸酯在临床应用长达百余年后，直至上世纪八十年代人们才逐步认清其作用机制的基点是，非内皮依赖性的外源性（exogenous）一氧化氮（nitric oxide，NO）供体，即无论内皮细胞结构和/或功能是否完整，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应，这一点与内源性（endogenous）NO供体形成鲜明对照，只有内皮（endothelium）结构完整、功能正常时，NO等舒血管物质才能被合成，舒缩血管物质保持平衡。
内皮功能失调时，NO等舒血管物质合成减少，而缩血管物质合成增多，活性亦异常增强，参与动脉粥样硬化和高血压等疾病的发生发展过程，而硝酸酯在这些病理生理状态下仍可独立地发挥血管平滑肌舒张效应。
硝酸酯进入体内后，在静、动脉血管平滑肌的细胞膜或邻近部位完成生物代谢过程：通过特异性的代谢酶转化为活性的NO分子，激活可溶性的鸟苷酸环化酶（sGC），使血管平滑肌和血小板内的环磷酸鸟苷（cGMP）浓度增加，通过进一步激活cGMP依赖性的蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），抑制细胞外Ca2+ 内流，减少细胞内Ca2+释放，增加细胞内Ca2+排出，从而使细胞内Ca2+水平降低，引起血管平滑肌舒张（1）。
血小板内cGMP 浓度增加，Ca2+水平的降低，抑制了血小板的聚集反应，具有抗血栓作用（2，3）。
2014+硝酸酯类药物静脉应用建议
硝酸酯类药物静脉应用建议硝酸酯类药物是心血管疾病治疗中最古老、应用最广泛的药物之一。
尽管对于硝酸酯类药物的药理、药代动力学特点已经有所了解，临床治疗方面也取得了丰富经验，但实践中仍存在一些用药不合理现象。
2010年由中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会共同制定了《硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识》，其对硝酸酯的规范应用起到积极作用。
但硝酸酯的静脉制剂与口服制剂在临床应用、疗效评价、注意事项方面存在较大不同，有必要将硝酸酯类静脉制剂的规范应用进行单独阐述。
硝酸酯类静脉制剂主要用于冠心病、心力衰竭（心衰）及高血压急症的急危重症期。
口服制剂主要用于冠心病及心衰的长期及稳定期治疗。
急危重期和稳定期治疗时关注的重点有所不同：急危重期治疗关注的是如何能迅速改善血流动力学状态、稳定病情及缓解症状，追求的是药物治疗效果；稳定期关注的是如何维持疗效、提高生活质量、减少耐药、改善预后。
目前硝酸酯类静脉应用中仍然存在应用过度及应用不足等不合理现象。
中国医师协会心血管内科医师分会组织专家制定“硝酸酯类药物静脉应用专家建议”，目的是对《硝酸酯在心血管疾病中规范应用的专家共识》进一步补充和完善，为临床合理用药提供指导。
一、硝酸酯类药物静脉制剂的临床应用硝酸酯类药物通过提供外源性一氧化氮(NO)分子而起到扩张静脉、小动脉、冠状动脉（冠脉）作用。
此外还可通过促进合成前列环素(PGI2)、抑制血栓素A2(TXA2)、增加血小板内环磷酸鸟苷(cGMP)浓度，从而起到抗血小板聚集及阻断血小板活性作用。
通过抑制血管平滑肌增殖、延缓心室肥厚及心室腔扩张，改善心室重构。
硝酸酯类药物静脉应用具有起效快、便于调节的特点，主要用于急性冠脉综合征(ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血压急症、冠脉旁路移植术(CABG)围手术期和经皮冠脉造影或介入术中。
（一）ACS硝酸酯类药物作为抗心肌缺血药物用于ACS（包括急性ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死以及不稳定性心绞痛），是控制急性心肌缺血最常用的药物之一。
硝酸酯类药物的不良反应及防治措施
［ ９ ］ Ｌ ｏ ｃ ａ ｒ ｎ ｉ ｎ ｉ Ｓ ． Ｐ ｒ ｉ ｍａ ｒ ｙ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ， ｍｕ ｈ ｉ ｄ ｒ ｕ ｇ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ， ａ ｎ ｄ ｃ ｒ ｏ ｓ ｓ － ｒ ｅ —
ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｐ ａ ｔ ｈ ｗａ ｙ ｓ ｉ ｎ ＨＢ Ｖ ａ ｓ ａ ｃ ｏ ｎ ｓ ｅ ｑ ｕ ｅ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｆ ａ ｉ ｌ —
［ １ ｏ ］Ｌ ｏ ｋ ＡＳ ， Ｍｅ Ｍａ ｈ ｏ ｎ Ｂ Ｊ ． Ｃ ｈ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｔ ｉ ｓ＆ Ｈｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， ２ ０ ０ ７ ， ４ ５ ：
５ ０ ７ － ５ ３ ９ ．
［ １ １ ］ 中华 医学 会 感 染 病 学 分 会 ， 中华医学 会肝病学 分会． 慢 性 乙 型肝 炎 防治 指 南 （ ２ ０ １ ０年 版 ） ． 临 床肝 胆 病 杂 志 ， ２ ０ １ １ ， ２ ７ （ １ ） ：
１ １ ３ － １ ２ ８ ．
Ｅ ７ ３ 周家善 ， 刘国庆 ， 周鹏 ， 等． 拉米夫定引起 原有肝病 加重死 亡．
药 物 不 良反 应 杂 志 ， ２ ０ ０ ０ ， ２ （ ３ ） ： １ ９ ６ ．
（ 收 稿 日期 ： ２ Ｏ １ ２ — １ ２ － ２ ４ ）
Ｅ ８ ３ Ｌ ｏ ｃ ａ ｒ ｎ ｉ ｎ ｉ Ｓ ，Ｓ ｈ ａ ｗ Ｔ，Ｓ ｏ ｚ ｚ ｉ Ｔ， ｅ ｔ ａ １ ．ＨＢ Ｖ ｍｕ ｔ ａ ｎ ｔ ｓ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ —
沈 阳 军 区总 医院 （ １ １ ０ ８ ４ ０ ） 杜 岚 赵 庆 春
沈 阳药科 大 学 静脉血管 扩张剂硝 酸酯类 药物 能降低 心脏 前负 荷 ， 可 缓解肺淤血而不增 加心 肌耗 氧量 ， 因 此 在 临床 上 常 用 于 防 治各型心绞痛 ， 治疗 急 性 心 肌 梗 死 及 心 力 衰 竭 ， 也 常 用 于 高 血 压 或 肺 动 脉 高 压 的 治 疗 。虽 然 硝 酸 酯 类 药 物 上 市 多 年 ， 但 是 药 品 说 明 书 中 对 药 物 不 良反 应 的 收 录 还 不 完 全 ， 可 能 会 造 成某 些 不 良反 应 的 误 诊 误 治 。 因 此 ， 总结 了近年来 国
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和治疗策略时，应重点考虑是否存在缺血的客观
依据而非临床症状以及已有的背景治疗，例如即
使患者已实施了经皮冠状动脉介入治疗(PCI)等，
只要心肌缺血存在，无论是有症状的，还是隐匿
性的，都应使用β受体阻滞剂、硝酸酯／钙通道阻
滞剂等进行长期的抗缺血治疗。
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4．在PCI手术中的应用
在实施冠状动脉造影或PCI手术过 程中，冠状动脉内注射硝酸甘油 可迅速缓解手术中的冠状动脉痉 挛，减轻由此导致的心肌缺血。
硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂
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硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体
有机硝酸盐 R-O-NO2
血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化
NO
内皮细胞 L-精氨酸
与巯基-SH结合
亚硝基硫醇 R-S-N=O
NO （内源性）
（外源性）
抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出
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均需与-阻滞剂 和ACEI等合用 ，一定要注意监 测血压
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2、慢性稳定性心绞痛
慢性稳定性心绞痛缺血急性发作时 应首选硝酸甘油终止发作。
而在长期抗缺血治疗时，应选用β受体阻滞剂， 硝酸酯或钙通道阻滞剂。
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3、无症状性心肌缺血
在临床实践中，尤其针对高危患者制定诊断
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5．急性心力衰竭
静脉滴注硝酸甘油是治疗急性心力衰 竭广泛使用的血管扩张药物之一，尤 其适宜于合并高血压、冠状动脉缺血 和重度二尖瓣关闭不全者。
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6．慢性心力衰竭
在β受体阻滞剂、ACEl或ARB及利 尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明 显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭 患者可加用硝酸酯。
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硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因
巯基耗竭
鸟苷酸环化酶敏感性下降
神经内分泌异常激活
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氧自由基的增加破坏NO的生成
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如何克服硝酸酯类药物的耐药性
每天需有8-12h的 “a nitrate-free or nitrate-low interval”
偏心给药
消心痛
第一天 7:00 ---- 11:00 ---- 15:00 ---- 19:00
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Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90
硝酸酯类药物的分类
点击添加标题
硝酸甘油NTG 硝酸甘油
硝酸异山梨酯ISDN
5-单硝酸异山梨酯ISMN
消心痛 异舒吉
依姆多 鲁南欣康 德脉宁 异乐定
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硝酸酯在心血管疾病中规范化应用专家共识
一、硝酸 酯的药理 学特性
二、硝酸 酯在心血 管疾病中 的应用建 议
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三、硝酸 酯的耐药 性、发生 机制和预 防方法
四、硝酸
酯的不良 安反全应培训知识
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五、硝 酸酯的 禁忌证
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一、硝酸酯的药理学特性
Nitrates are endothelium-independent vasodilators
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常见硝酸酯的药代动力学特点
药物名称 舌下含服NTG
常用剂量 (mg)
0.3-0.6
起效时间 (min) 2-3
舌下含服ISDN 2.5-10.0
3-5
口服ISDN
10 - 60 bid, tid 15-40
口服ISDN-SR 80 -120 qd
60-90
口服ISMN
20 bid
30-60
口服ISMN-SR 60 -120 qd 60-90
三、硝酸 酯的耐药 性、发生 机制和预 防方法
四、硝酸
酯的不良 安反全应培训知识
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五、硝 酸酯的 禁忌证
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1、急性冠脉综合症
急性缺血：舌下含服 NTG: 0.5mg 5min 0.5mg 5min 0.5mg 然后评估静脉用药的必要性
对进行性缺血、高血压和肺水肿的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min (非吸附性输液器)；
NO受体
GTP
鸟苷酸 环化酶
cGMP↑
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血管平滑肌细胞内Ca2+↓8
硝酸酯的临床作用
舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷
促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供
改善中心动脉的顺应性
改善LV 重塑
抑制血小板聚集
抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力
抗动脉粥样硬化作用
抗LDL脂蛋白的氧化作用
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7、高血压危象和围手术期高血压
静脉滴注硝酸甘油是指南推荐的为数不多的治疗高 血压危象的静脉制剂之一，尤其适用于冠状动脉缺 血伴高血压危象者。
静脉滴注硝酸甘油亦常用于围手术期的急性高血压 治疗，尤其是实施冠状动脉旁路移植术者。
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硝酸酯在心血管疾病中规范化应用专家共识
硝酸酯类药物专家共识
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1879年：伦敦的 William Murrell第一个 用NTG在临床治疗心 绞痛
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至今，
硝酸酯应用于临床
已有
131年
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• 在临床上我们是否能正确使用硝酸 酯类药物？
• 真正达到得心应手呢？
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在第二十一届长城国际心脏病 学会议上，发布了《硝酸酯在心血 管疾病规范化应用专家共识》
25g/min (聚乙烯输液器) 递增剂量：5-10g /min（每3-5min递增一次）
剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应
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1、急性冠脉综合症
最初48小时内，对持续缺血、高 血压和心衰的病人予以静脉治疗
48小时后，对复发缺血、持续心 衰的病人仍应予以静脉、口服或 局部的硝酸酯药物
药效维持时间 生物利用度
20-30 min
80%
1-2h
60%
2-6 h
20-25%
12 h
20-25%
3-6 h
接近100%
12 h
接近100%
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硝酸酯在心血管疾病中规范化应用专家共识
一、硝酸 酯的药理 学特性
二、硝酸 酯在心血 管疾病中 的应用建 议
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一、硝酸 酯的药理 学特性
二、硝酸 酯在心血 管疾病中 的应用建 议
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三、硝酸 酯的耐药 性、发生 机制和预 防方法
四、硝酸
酯的不良 安反全应培训知识
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五、硝 酸酯的 禁忌证
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硝酸酯的耐药性是指连续使用硝酸 酯后血液动力学和抗缺血效应的迅速 减弱乃至消失的现象。
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