多重耐药鲍曼不动杆菌治疗药物研究进展_叶有娣

［3］ 张辉，张小江，徐英春，等． 2012 年中国 CHINET 不 动杆菌属细菌耐药性监测［J］． 中国感染与化疗杂 志，2014，14（ 5） ： 392-397．
［4］ zavascki AP，Carvalhaes CA，Picao RC，et al． Multidrug-resistant pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii： resistance mechanisms and implications for therapy［J］． Expert Rev Anti Infect Ther， 2010，8（ 1） ： 71-93．
9 总结
总之，多粘菌素是治疗 MDRAB 感染的主力 军，替加环素的诸多优势使其成为治疗严重感染 的新选择，但其临床效果还有待大规模临床试验 的证明。利福平能够通过减轻 MDRAB 引起的氧
化应激和减少炎症因子的释放从而起到保护细胞 的作用，并且与其它抗生素联用抗菌效果显著，特 别是与粘菌素联合使用。米诺环素和磷霉素因其 抗菌谱广、毒性低，在治疗 MDRAB 感染中占据一 席之地。抗菌肽，作为治疗 MDRAB 感染的新生 力量，具有广阔的应用前景，也让我们看到希望。
摘要 由于临床上鲍曼不动杆菌的治疗药物选择 局限性，同时该菌不断产生新的耐药机制，导致多 重耐药鲍曼不动杆菌感染有较高的发病率和死亡 率。因此，本文旨对目前多重耐药鲍曼不动杆菌 可选用的治疗药物及该治疗领域的最新进展加以 综述。 关键词 多重耐药鲍曼不动杆菌； 治疗药物
杆菌感染具 有 较 高 的 活 性［5］。 最 常 见 的 是 以 哌 拉西林 / 舒巴坦、头孢哌酮 / 舒巴坦、氨苄西林 / 舒 巴坦等的形式存在。既往临床研究表明，高剂量 的氨苄西林 / 舒巴坦（ 9 g × q8 h） 显示出与多粘菌 素类似的效 果［6］。 体 外 研 究 已 显 示 舒 巴 坦 与 多 粘菌素、替加环素的协同活性［7-8］，但其体内作用 尚缺乏证据。
6 米诺环素
米诺环素是 20 世纪 60 年代合成的四环素衍
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Chin J Clin Pharmacol Ther 2016 Jan； 21（ 1）
生物，抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有快 速抑菌作用。鉴于鲍曼不动杆菌的多重耐药性及 治疗药物的局限性，人们便将目光投向了这一古 老的抗生素。Goff DA 等［33］进行了一项研究，以 评估米诺环素在治疗 MDRAB 感染中的疗效，本 研究共纳入 55 例感染 MDRAB 的患者，其中 3 例 予以单药米诺环素治疗，另外 52 例接受以米诺环 素为基础的联合治疗，结果表明，73% 的患者治疗 成功。尽管单药治疗有效，建议临床医生尽量联 合使用，以避免产生耐药。
中图分类号： R561 文献标志码： A 文 章 编 号： 1009-2501（ 2016） 01-0116-05
从历年中国 CHINET 鲍曼不动杆菌耐药性监 测结 果［1-3］ 可 以 看 出，多 重 耐 药 鲍 曼 不 动 杆 菌 （ multidrug-resistant Acinetobacter baumannii， MDRAB） 的检出率呈逐年增长的趋势： 从 2007 年 的 47． 7% 上升至 2011 年的 51． 7% 。碳青霉烯类 抗生素曾是治疗鲍曼不动杆菌最有效的药物之 一，但近年来，碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌也 逐渐增多［4］，给 现 代 医 疗 体 系 带 来 严 峻 的 挑 战。 在此，对近年来治疗多重耐药鲍曼不动杆菌的药 物及进展作一简要综述。
4 替加环素
替加环素是一种新型的甘氨酰四环素类广谱 抗生素，对大多数难治性病原体有很强的抗菌活 性，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠 球菌属、鲍曼不动杆菌，以及产超广谱 β-内酰胺 酶的革兰氏阴性细菌。替加环素靶器官毒性低、 组织分布广泛、药物相互作用少，患者存在肝功能 损害（ Child-Pugh C 级除外） 、肾功能损害及血液 透析治疗等均不需调整治疗剂量，成为目前临床 治疗严重感染的新选择。研究证明，替加环素在 治疗成人复杂腹腔内感染、复杂皮肤及软组织感 染和社区 获 得 性 肺 炎 方 面 是 安 全 有 效 的［24］。 但 是，Shin JA 等［25］的一项研究指出，27 例 MDRAB 感染的患者，经替加环素治疗后，23 例（ 85． 2% ） 细菌被清除，尽管细菌清除率很高，但是临床治愈 率并不高。此外，长期单独使用替加环素还可导 致耐药菌株的出现，其耐药机制与 AdeABC 外排 泵基因及 plsC 基因的高 表 达 有 关［26］。综 上，临 床医生在 治 疗 MDRAB 感 染 时 尽 量 多 药 联 合 使 用，避免单独应用替加环素。
参考文献
［1］ 史俊艳，张小江，徐英春，等． 2007 年中国 CHINET 鲍曼不动杆菌耐药性监测［J］． 中国感染与化疗杂 志，2009，9（ 3） ： 196-200．
［2］ 张辉，张小江，徐英春，等． 2011 年中国 CHINET 不 动杆菌属细菌耐药性监测［J］． 中国感染与化疗杂 志，2013，13（ 5） ： 342-348．
5 利福平
利福平抗菌谱广且作用强大，对静止期和繁 殖期的细菌均有作用，不仅对结核杆菌及麻风杆 菌有作用，亦可杀灭多种 G + 和 G － 球菌如金黄色 葡萄球菌、脑膜炎奈瑟菌等，对 G － 杆菌如大肠埃 希菌、变形杆菌、流感杆菌也有抑制作用。Smani Y 等［27］研究指出，经利福平预处理的 A549 细胞， 表现出由鲍曼不动杆菌引起的细胞凋亡和细胞死 亡的减少，同时氧自由基、TNF-α、IL-6 的减少表 明氧化应激和炎症反应的减轻，但培养基中的细 菌负荷量并未减少。由此可以得出结论： 利福平 能够 减 轻 由 MDRAB 和 全 耐 药 鲍 曼 不 动 杆 菌 PDRAB 引起的细胞损伤却不能杀菌。事实上，利 福平是通过减少氧化应激和炎症因子的释放而起 到保护细胞的作用。大量体外试验表明利福平与 亚胺培南、粘菌素、替加环素等联用对于 MDRAB 引起 的 肺 炎 和 脑 膜 炎 均 表 现 出 协 同 抗 菌 作 用［28-30］，其中效果最为显著的是与粘菌 素 联 用。 在 Bassetti M［31］ 等 的 研 究 中，共 纳 入 29 例 感 染 MDRAB 的患者，其中 19 例为医院获得性肺炎， 另外 10 例患有菌血症。这些患者同时接受静脉 的粘菌素甲磺酸钠（ 200 万单位 每天三次） 和静 脉的利福平（ 10 mg / kg 每 12 h 一次） ，平均治疗 日是（ 17． 7 ± 10． 4） d，经过治疗，22 （ 76% ） 例患 者出现临床和生物学应答，全因死亡率为 21% 。 3 例既往有肾功能不全病史的患者出现肾毒性， 而基线肾功能正常的患者未出现肾功能不全，并 且没有出现神经毒性。此研究表明，利福平联合 粘菌素在治疗 MDRAB 引起的感染方面是安全有 效的，而 AL-Shaer M 等［32］的研究却得出相反的 结论，他们认为，相对于单独使用粘菌素，尽管联 合使用利福平和粘菌素后杀菌时间缩短以及细菌 清除率更高，但两者的总死亡率、感染相关死亡率 及生存时间差异并无统计学意义，况且，利福平可 引起肝毒性。因样本含量过小，现有数据不足以 证明两者联用的利弊，今后还需要更多的临床实 验数据来阐明。
1 舒巴坦
舒巴坦是 β-内酰胺酶抑制剂，治疗鲍曼不动
2 碳青霉烯类
碳青霉烯类抗生素曾经是治疗鲍曼不动杆菌 最有效的药物，然而近年来有关碳青霉烯类耐药 菌株的报道不断增加。根据 2012 年中国 CHINET 不动杆菌属细菌耐药性监测，鲍曼不动杆菌对 亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为 63． 5% 和 68． 2% ，较 2007 年 的 37． 6% 和 42． 7% 明 显 增 加［1-2］。其耐药机制包括产苯唑西林酶（ OXA-23， 51，58 等） 、产金属 β-内酰胺酶［9］、外排泵过度表 达等，并且世界各地相继报道了耐碳青霉烯类鲍 曼 不 动 杆 菌 （ carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB） 的 流 行［10-16］。Leu HS 等［17］ 指 出，对于亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌菌株，亚胺 培南与粘菌素联用体外试验有协同作用，并且当 粘菌素的最低抑菌浓度为 1 mg / L时，其逆转耐药 率明 显 高 于 0． 5 mg / L （ 74． 6% vs 57． 6% ，P = 0． 041） 。
7 磷霉素
磷霉素也是一种古老的抗生素，通过抑制细 菌细胞壁肽聚糖的合成而起作用，其抗菌谱广且 毒性低。磷霉素单独使用时对耐药鲍曼不动杆菌 基本无效，但是与米诺环素或多粘菌素 B 联合使 用时效果显著。
8 新型抗菌肽
抗菌肽是动物主动防御体系中的一种多肽， 由宿主基因编码，是动物固有免疫的重要成分，具 有热稳定性及酸碱适应性，抗菌谱广。近年来的 实验表明，LL-37 是迄今在人体发现的 Cathelicidins 家族的唯一成员，hCAP-18 酶解后释放出的 C 端片段，成为 LL-37，因其 N 端前两个氨基酸残 基为亮氨酸（ L） 和氨基酸残基总数为 37 而得名。 Garcia-Quintanilla 等［34］的研究指出，LL-37 对粘菌 素耐药 的 鲍 曼 不 动 杆 菌 也 有 抗 菌 活 性。Huang 等［35］报道的体外试验表明，半胱氨酸 α 螺旋多肽 对 90% 的碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌分离株 敏感。抗菌肽无明显肝肾毒性，用来治疗多重耐 药革兰氏阴性菌，尤其是耐碳青霉烯类或者耐粘 菌素鲍曼不动杆菌引起的院内感染有广阔的应用 前景。
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◇ 综述与讲座 ◇
中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办
CN 34-1206 / R，ISSN 1009-2501 http： / / www． cjcpt． com
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多重耐药鲍曼不动杆菌治疗药物研究进展