细胞自噬与疾病

5、控制细胞死亡及癌症 在PCD过程中表现出细胞自噬的特征。因而有人提出： 自噬性细胞死亡（autophagic cell death） 或 细胞浆性细胞死亡（cytoplasmic death）
昆虫蜕变时细胞发生的PCD被认为是自噬性细胞死亡的最典型 例子。 当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因 子尚不完全清楚。所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关 系还没有最后定论。
细胞自噬ห้องสมุดไป่ตู้疾病
(Autophage and Disease)
邓恭华
中南大学湘雅医学院 病理生理学教研室
一、定义
细胞自噬(autophagy or autophagocytosis)：
是指细胞将自身胞浆蛋白或细胞器包裹形成
囊泡，并在溶酶体降解自身成分的过程。
细胞内成分的主要降解途径
1、蛋白酶体途径：降解细胞内短寿(short-lived)、多聚 泛素化(ubiquitination)的蛋白质。 原核生物：通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的特定氨 基酸序列并将其降解。
图2 细胞自噬的途径
分子伴侣介导的自噬
第一步：含HSC70的分子伴侣/辅分子伴侣复合物与合适的蛋白 底物结合；
第二步：该复合物移向溶酶体，被溶酶体上的溶酶体相关膜蛋 白 (lysosome-associated membrane protein type-2A ， LAMP2A)识别。在HSC70的辅助下，底物蛋白去折叠、转位，跨过溶 酶体膜。
大自噬进程
第一步：在胞浆中诱导产生杯状双层分离膜(isolation membrane，IM)，IM增长、扩展、包裹，形成自噬体 (autophagosome，AP) ； 第二步：AP被运送到溶酶体，两者的双层生物膜融合，变 成一个自噬溶酶体(atuophagolysosome)。 第三步：自噬溶酶体内的酸性水解酶降解囊泡中的内容物， 成为降解性自噬体(degradative autophagic vacuole)。
对于感染性疾病，细胞自噬是一个十分有吸引力的治疗靶标 或靶点。
西罗莫司(sirolimus)又称雷帕霉素(rapamycin)是细胞自噬
的诱导剂或促进剂。 西罗莫司（雷帕霉素）诱导细胞自噬的后果 增强病原体杀伤 促进病原体复制
1.分枝结核杆菌 2.刚地弓形虫 3.类鼻疽伯克霍尔德菌
1.柯萨奇病毒 2.脊髓灰质炎病毒 3.贝氏柯克斯体 4.嗜吞噬无形体
第三步：底物蛋白被溶酶体酶降解。
三、细胞自噬的生物学意义
1、应激功能
细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。 当营养缺乏时，细胞自噬增强，使非关键成分降解， 释放出营养成分，以保证过程的继续。
2、防御功能
在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防 御作用。
如：单纯疱疹病毒感染时，在自噬囊泡中发现有病颗
Macrophagy↓
有研究显示，使用促进细胞自噬的药物，如Rapamycin（雷 帕霉素）可改善帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、阿尔茨 海默病(Alzheimer’s disease, AD)等疾病的病情。
图5
细胞自噬在神经退行性疾病发病中的作用
2、细胞自噬与感染性疾病
此外，西罗莫司(雷帕霉素)，是一种大环内酯抗生素类免疫 抑制剂。
其免疫抑制作用比常用的环孢雷素强10倍，能削弱其抗感染 的效果并产生副作用。因此，在使用时要慎重考虑！
3、细胞自噬与肿瘤
细胞自噬与肿瘤的关系十分复杂，目前尚未完全阐明。
一方面，细胞自噬可表现出抑制肿瘤的功能。
另一方面，肿瘤细胞也可通过增强细胞自噬来对抗由缺氧、 代谢产物、治疗药物诱导的应激反应。 此外，抑制细胞自噬有潜在的致瘤可能，应用时应严格选择 对象。
四、细胞自噬与疾病的关系
细胞自噬与疾病的关系目前的研究尚不够透彻，呈现出遏制 或促进疾病发生的双面作用： 在某些情况下，细胞自噬能帮助防止或阻遏某些疾病的 进程。
在另一些情况下，细胞自噬则会促进疾病的发生。
1、细胞自噬与神经元退行性变疾病
细胞自噬的减弱，可能与神经元退行性变疾病的发生有密切 关系。 正常情况下：UPS和CMA负责降解细胞内的可溶性蛋白成分； 疾病代偿期：UPS↓和CMA↓，异常蛋白形成复合体堆集； Macrophagy↑，清除堆集的变性蛋白复合体； 疾病失代偿期： UPS↓和CMA↓ 异常蛋白堆集 自噬小泡累积
粒。
3、维持细胞稳态 在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”(house keeping)功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新。 4、延长寿命
细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内 成分。
如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生 老化。 长期减少热量摄入，在一些物种能延长寿命。
真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。
2、内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。 3、细胞自噬途径：而长寿蛋白(long-lived protein)、蛋 白聚集物及膜包被的细胞器是通过细胞自噬的方式在 溶酶体降解。
二、细胞自噬的分类
1、巨型细胞自噬 (macroautophagy)，又称为大自噬， 是指细胞内新生的杯状脂质双层包裹胞浆蛋白和细胞 器，并运送到溶酶体降解的自噬行为。 2、微型细胞自噬 (microautophagy)，又称为小自噬， 是指通过溶酶体膜的内陷、突起和/或分隔，直接吞 入细胞浆的自噬行为。 3、分子伴侣介导的细胞自噬(chaperone mediated autophagy，CMA)，是指由分子伴侣将靶蛋白转送 至溶酶体内的自噬行为。这只见于哺乳类动物细胞。
有研究表明，细胞自噬是机体重要的抵抗病原微生物的通路。 细胞自噬对免疫和感染具有多种作用，包括： 1、激活先天性免疫和获得性免疫； 2、维持免疫细胞的稳态； 3、降解病原微生物等。 但是，大量的免疫信号也可以调节细胞自噬。 表明两者之间有相互联系，并相互影响。
图6 免疫信号对细胞自噬的调节
药物靶点
大自噬的非特异性与特异性
通常认为大自噬是一种非特异过程。但是，在一些情况下 细胞器，如：线粒体，过氧化物酶体等，似乎是优先包裹 的对象，提示有一定选择性或特异性。
线粒体吞噬(mitophagy)
过氧化物酶体吞噬(Peroxophagy) 异体吞噬(xenophagy)：细胞内细菌或病毒的吞噬 例如：在酵母，细胞浆进入囊泡靶向通路(cytoplasm-tovacuole targeting pathway，CVT)的功能就是向囊泡递送 特定的蛋白酶，这被认为是一种选择性细胞自噬形式。
ＴＨＥ ＥＮＤ
Thanks
图3 IM/AP形成的四种模型
图4 调控IM/AP的信号通路
细胞自噬是一种分解代谢过程（catabolic process），它可以使细胞循环使用细胞浆 内的成分，包括细胞器。这些成分在溶酶体 被降解为基本的结构单元。因此，从节省生 物能的角度看，细胞自噬是重新合成（de novo synthesis）代谢的有效的替代途径。