原料药及中间体合成装备提升 20130819 罗春成

原料药及中间体合成装备提升原料药及间体合成装备提

--设计与应用

罗春成8/21/2013

内容提要

?原料药及中间体合成生产面临的挑战

?原料药及中间体装备提升的基本原则

?原料药及中间体装备提升的设计与应用?总结

原料药及中间体合成生产面临的挑战

原料药及中间体合成生产在制药业价值链中的位置

Target

identification/

Chem.

library/Comb.chem./High throughput Lead

identification/Characteri-Lead

develop-Clinical trials

Manu-facturing

Formulation packaging Marketing &distribution

throughput screening

zation

ment

Advanced intermediates

Bulk actives

Early intermediates

实验室公斤级中试大生产

原料药及中间体合成生产面临的挑战

?行业竞争加剧?客户要求提高

?各种法规要求提高和日趋严格（EHS GMP ?社会责任要求加强EHS,GMP…)?自我发展与突破

原料药及中间体装备提升的基本原则

?原料药及中间体装备提升的基本原则

?符合安全环保及职业卫生健康要求(EHS)

?满足cGMP法规要求

?实用及可操作性

?经济性

有组织排放

SHE/GMP

循环化

原料药及中间体装备提升的设计与应用

工艺研发

优良的工艺路线工程设计与实施

先进的设计理念和

生产运行管理

严格规范的运行

和工艺可操作性EHS 管理的基础

技术装备

EHS 管理的保证

管理EHS 管理的核心

?厂房设施布局—区域模块及重力流设计概念

多层立体、模块化厂房设计：

?提高土地使用率

?减少搬运劳动强度

?重力流更加环保、节能

?减少物料在环境中的暴露

?有足够的空间满足装备提升

合的区域布置

?合理的区域布置

vacuum

container charging tanks

vacuum

exhaust

air

flow meter dryer effluent

gas

absorbtion

flow meter connections

silo

filter

sieve

reaction

vessel

crystal-

destillation

tank farm

mill

lization

centrifuge

pressure

mixer packing p

nutsch

filter

mother

liquor

dist. residue

incineration plant

product

recycling

product

computer-assisted process control

computer assisted process control

?液体物料的储存与转移

?罐区的装卸储存与使用?车间内部的转移

?移动储罐的使用

?废气的控制收集与处理

封闭化有组织排放

?氮气保护与排空控制收集

?减量与分类收集

?封闭化、有组织排放

氮气保护与排控制收集

?多级冷凝控制

氮气保护与单向排空控制?分类处理

分类处

活性炭纤维水封式阻火器焚烧炉

RTO

?密闭化粉体转移

隔离手套箱

分离碟阀

PTS IBC

吨袋管道化

?防止交叉污染（cGMP）

?防止粉尘暴露、液体、气体挥发环境污染?防止爆炸风险

?防止对操作人员的健康损害

原料药及中间体装备提升的设计与应用

Dryer Charging.s

称量间公斤级分离碟阀投料手套箱或隔离器

API packaging.s

Big bag packagi

真空投料机密闭包装

大袋投料

粉体管道化设计概念

粉体处理

?模块化的反应系统

?反应釜

?密闭取样系统

?外部换热器

?温度控制模块（TCM）

?冷凝器（模块化控温）

?真空泵模块

?固体投料

GMP Reactor2.swf

?微反应器技术（MRT）?Miprowa（EMB）?Flowplate （Lonza）（）

微反应器技术

原料药GMP指南中英文对照

Q7a（中英文对照） FDA原料药GMP指南 Table of Contents 目录 1. INTRODUCTION 1. 简介 1.1 Objective 1.1目的 1.2 Regulatory Applicability 1.2法规的适用性 1.3 Scope 1.3范围 2. QUALITY MANAGEMENT 2.质量管理 2.1 Principles 2.1总则 2.2 Responsibilities of the Quality Unit(s) 2.2质量部门的责任 2.3 Responsibility for Production Activities 2.3生产作业的职责 2.4 Internal Audits (Self Inspection) 2.4内部审计（自检） 2.5 Product Quality Review 2.5产品质量审核 3. PERSONNEL 3. 人员 3.1 Personnel Qualifications 3.人员的资质 3.2 Personnel Hygiene 3.2 人员卫生 3.3 Consultants 3.3 顾问 4. BUILDINGS AND FACILITIES 4. 建筑和设施 4.1 Design and Construction 4.1 设计和结构 4.2 Utilities 4.2 公用设施 4.3 Water 4.3 水 4.4 Containment 4.4 限制 4.5 Lighting 4.5 照明 4.6 Sewage and Refuse 4.6 排污和垃圾 4.7 Sanitation and Maintenance 4.7 卫生和保养 5. PROCESS EQUIPMENT 5. 工艺设备 5.1 Design and Construction 5.1 设计和结构 5.2 Equipment Maintenance and Cleaning 5.2 设备保养和清洁 5.3 Calibration 5.3 校验 5.4 Computerized Systems 5.4 计算机控制系统 6. DOCUMENTATION AND RECORDS 6. 文件和记录 6.1 文件系统和质量标准 6.1 Documentation System and Specifications 6.2 Equipment cleaning and Use Record 6.2 设备的清洁和使用记录 6.3 Records of Raw Materials, 6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材

医药中间体生产工艺介绍

什么是中间体?中间体是精细化工产品当中非常重要的一个类型，其实质是一类“半成品”，主要广泛用于医药、农药、涂料、染料以及香料的合成。在医药领域，中间体是用来生产原料药的。所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。医药中间体是医药行业产业链中的重要环节。按应用领域可分为抗生素类药物中间体、解热镇痛药用中间体、心血管系统药用中间体、抗癌用医药中间体等大的类别。我国每年约需与化工配套的原料和中间体2000多种，需求量达250万吨以上。经过30多年的发展，我国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有少部分需要进口。而且由于我国资源比较丰富，原材料价格较低，有许多中间体实现了大量出口。经调查发现，2012年我国医药中间体行业产量约810万吨，到2018年达到了1032万吨。国内医药中间体行业在市场方面做到了较强的竞争力，甚至部分中间体生产企业已经有能力生产分子结构复杂、技术要求较高的中间体，一大批有影响力的产品开始主导国际市场。但是，总体上现阶段我国中间体行业仍正处于产品结构优化升级的发展时期，工艺技术水平还是比较低的。多数医药中间体行业内产品仍以初级医药中间体为主，大量高级医药中间体以及新药的配套中间体产品生产企业较少。

德兰梅勒利用膜分离设备浓缩医药中间体，既可简化原有的操作工艺，又可得到较高纯度的产品，同时降低医药行业的生产成本，是用于医药中间体脱盐及浓缩很有效的方法。医药中间体生产工艺如下：首先将含有1%至25%盐的医药中间体原料依次通过微滤膜和超滤膜除去溶液中大分子颗粒、有机物和胶体。其次，将去除大分子颗粒、有机物和胶体的原料液冷却降温至10℃至25℃。将冷却后的原料液依次通过增压泵和高压泵增压，采用纳滤恒容脱盐技术进行医药中间体洗盐和浓缩，在脱盐过程中加入渗滤液的速率与膜通量相等，控制温度2℃至45℃，操作压力2.0Mpa至3.8Mpa。脱盐后浓缩液直接进入下一工序，最后采用纳滤恒容脱盐技术进行医药中间体洗盐和浓缩，对透过液中有经济价值的物质可以选择性的浓缩回收。德兰梅勒根据医药中间体纯化处理要求定制性价比高的工艺包，对整个医药中间体浓缩系统进行全面分析和合理设计，使医药中间体浓缩系统设计、制造、生产各工艺环节得到有效控制，以实现整套工艺包的经济性能与技术优势双结合，从而为客户提供既专业又完善的流体分离纯化工艺包设计。

16.ICH-Q7-原料药的优良制造规范GMP)指南

ICH Q7 原料药的优良制造规范（GMP）指南 1. 引言 1.1目的本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供GMP指南。以确保原料药符合预期的或应当具有的质量特性与纯度要求。本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和销售及其相关控制的一系列活动。本指南中，“应当”一词表示“只要遵循，肯定符合GMP”的各种建议。也可以采用其他方法和手段，只要他们能满足实际情况的具体需求。本指南中的“现行优良生产管理规范（cGMP）”和“优良生产管理规范（GMP）”二者目标是等同的。本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。这方面的管理是生产者固有的责任，应按国家有关法律法规管理。本指南无意详述注册/登记备案的要求、修改药典的要求。鉴于药品上市/制造授权或药品申请的情况，本指南不左右药政管理部门在审批原料药注册/登记备案方面的要求。注册/登记备案中的所有承诺必须做到。 1.2法规的适用性在世界范围内，作为原料药的物质的法定分类存在差异。不管在哪个国家或地区，当某种物料被称为原料药用于药品生产时，均应实施本指南。 1.3范围本指南适用于人用药品（医疗用品）所用原料药的生产。它适用于无菌原料药在灭菌前的各个步骤，不包括无菌原料药的灭菌和无菌操作过程。这些操作应符合所在国或区域的GMP指南。本指南所适用的原料药包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，自然资源利用或由这些工艺组合而生产的原料药。对细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南，在第18章论述。本指南不不适用于疫苗、完整细胞、全血和血浆、血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。但是适用于以血或血浆为原料生产的原料药。应当说明，各种细胞基底（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或包括转基因动物在内的动物资源）及其前几道生产操作，可能应遵循GMP规范，但它们并未包括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、待包装药品（例如散装的片剂和胶囊）和放射性药品。

医药中间体合成及工艺复习题：

一、简答题：20～25分 1、何为药物中间体（医药中间体）？* 所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。 2、世界医药工业发展的特征是什么？ 1.与其他行业相比，医药工业受世界经济的影响较小 2. 产品更新换代速度较快 3. 行业研发费用大，利润率高 5.行业集中度不断提高 6. 医药行业受各国医药政策影响很大 3、什么叫“基本药物目录”？* “基本药物制度”是世界卫生组织在上个世纪70年代中期提出的，主要是针对发展中国家，一些贫穷落后的国家，如何有效地运用相对短缺的卫生资源，满足本国的基本卫生医疗需求。最新版是2007年，收录的品种一般在300多种以上，覆盖了大多数疾病。我国在上个世纪70年代末期引入基本药物的理念，医改后，于2009年年底前出台符合国情的基本药物目录。世界卫生组织提供的基本药物目录是西药。新医改中又明确提出基本药物目录在制定过程当中要坚持防治必须，这就意味着包括了预防、治疗、诊断方面的基本用药，安全有效，价格合理，使用方便，还要强调分析病症。增加中药目录，这也是我们国家一个特色。 4、世界原料药发展的大致趋势？ 1.交易市场仍在扩大 2. 生产向新、特、小发展 3.合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化 4.原料药的生产中心将逐步向我国和印度转移 5.市场竞争日趋激烈 5、我国医药中间体发展的特征？ 1.企业大多为私营企业，经营灵活，投资规模不大，基本在数百万到一两千万元之间； 2.企业地域分布比较集中，主要以浙江台州和江苏金坛为中心； 3. 随着国家对环保日益重视，企业建设环保处理设施的压力正在加大； 4. 产品更新速度快，一般入市3～5年后利润率便大幅度下降，迫使企业必须不断开发新产品或改进工艺，才能获得较高的利润； 5. 由于医药中间体生产利润高于一般化工产品，生产过程又基本相同，有越来越多的小型化工企业加入到生产医药中间体的行列，导致业内无序竞争日益激烈； 6.与原料药相比，生产中间体利润率偏低，而原料药与医药中间体生产过程又相似，因此部分企业不仅生产中间体，还利用自身优势开始生产原料药。 6、何为伪拟效应？何为阻断效应？、、

药品GMP检查指南原料药(新版)

机构与人员药品GMP认证（原料药）检查评定标准一、药品GMP认证（原料药）检查项目共172项，其中关键项目（条款号前加“*”）47项，一般项目125项。二、药品GMP认证（原料药）检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目，并进行全面检查和评定。三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。六、结果评定（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。严重缺陷或一般缺陷＞20%的，不予通过药品GMP认证。

一、机构与人员 *0301 企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。 1．有企业的组织机构图。 1．1组织机构图中体现企业各部门的设置、隶属关系及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门分别独立设置。1．2组织机构图中体现质量管理部门受企业负责人直接领导。 1．3组织机构图中明确各部门名称及部门负责人。 2．岗位职责。 2．1制定了各级领导的岗位职责。 2．2制定了各部门及负责人的职责，特别是质量管理部门有独立的权限，并能对生产等部门执行《药品生产质量管理规范》进行临督和制约。 2．3制定了各岗位的岗位职责。 2．4岗位职责的制定能体现GMP的所有规定，权力、责任明确，且无交叉，无空白。 0302 企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。 1．有生产质量管理人员及技术人员一览表。 2．配备了与本企业《药品生产许可证》规定生产范围相适应的管理人员和技术人员，应能正确履行其职责。 3．配备了一定数量的具有相应专业知识及实践经验的管理人员和技术人员，应能正确履行其职责。 4．检查其毕业证书。 *0401 主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。 1．主管生产和质量的企业负责人具有大专以上学历，有毕业证书原件。 2．主管生产和质量管理的企业负责人经医药专业及相关专业学科教育。相关专业是指化学、生物学、化学工程、微生物学等与医药相关的学科专业。有毕业证书原件。 3．主管生产和质量管理的企业负责人有从事药品生产和质量管理的经验（三年以上实践经验），对本规范的实施和产品质量负责。。 4．检查产品放行是否有质量保证部负责人签名。 *0501 生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。 1．生产和质量管理部门负责人具有大专以上学历，有毕业证。 2．生产和质量管理的部门负责人接受过医药专业及相关专业学科教育。 3．主管生产和质量管理的部门负责人具有3年以上药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。 *0502 药品生产管理部门和质量管理部门负责人是否互相兼任。 1．有企业生产管理和质量管理部门负责人的任命书。 2．组织机构图中标明生产管理和质量管理部门负责人，并未互相兼任。 3．实际情况与组织机构图相符。 0601 企业应建有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。 1．检查企业文件，是否规定有人员培训和上岗的相关管理制度。 2．有培训计划和记录。

医药中间体

目前，我国每年约需与化工配套的原料和中间体2000多种，需求量达250万吨以上。经过30多年的发展，我国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有少部分需要进口。而且由于我国资源比较丰富，原材料价格较低，有许多中间体实现了大量出口。所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。 [编辑本段] [编辑本段] 苯乙酸需求继续增大我国β－内酰胺类抗生素经过近50年的发展，已经形成了完整的生产体系。目前几乎所有的β－内酰胺类抗生素（除专利期内的品种外）我国都能生产，而且成本很低，青霉素产量居世界前位，大量出口供应国际市场；头孢类抗生素基本能够自给自足，还能争取一部分出口。目前，与β－内酰胺类抗生素配套的中间体我国全部能够自己生产，除了半合成抗生素的母核7－ACA和7－ADCA需要部分进口外，所有的侧链中间体均可生产，而且大量出口。以β－内酰胺类抗生素的主要配套中间体苯乙酸为例，我国现有苯乙酸生产厂家近30家，总年产能力约2万吨。但多数企业规模偏小，最大的年产2000吨，其他大多年产数百吨。2003年国内苯乙酸总需求量约1.4万吨，消费结构为：青霉素G占85％，其他医药占4％，香料占7％，农药及其他领域占4％。随着国内香料、医药、农药等行业的发展，苯乙酸需求量将进一步增加。预计到2005年，我国医药工业将消耗苯乙酸约1.4万吨，农药行业将消费500吨，香料行业约消费2000吨。再加上其他领域的消费量，预计2005年国内苯乙酸总需求量将达1.8万吨。 [编辑本段] 含氟吡啶类中间体成热点目前，我国已开发并已投入批量生产的喹诺酮类抗菌药主要有诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星等。其中诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星生产量最大，约占国内氟喹诺酮类抗菌药总产量的98％。喹诺酮类一般由含氟苯环合成含氟喹啉类化合物后与哌嗪（或甲基哌嗪）缩合而得。由于我国萤石储量丰富，因而是世界含氟药物和中间体产量最大的国家之一，有80％以上的含氟中间体供应出口。从整体上看，我国氟苯类中间体发展较早，目前生产能力普遍过剩；三氟甲苯类中间体发展较晚，近年来发展速度较快；而对于杂环芳香族化合物特别是含氟吡啶类，我国目前只有个别研究单位和生产厂家拥有含氟吡啶类中间体的合成技术，因此，含氟吡啶类中间体将成为今后几年国内含氟中间体研发的主要方向之一。 [编辑本段] 对氨基酚缺口较大我国已成为世界上最大的解热镇痛药生产国，阿司匹林、扑热息痛、安乃近等品种的产量均超万吨，非那西丁、氨基比林、安替比林等品种的产量超过1000吨。目前我国解热镇痛药的产量增长很快，预计今后还将以8％左右的速度增长。为解热镇痛药配套生产的中间体产量大，生产企业多。随着解热镇痛药的增长，其中间体也获得了长足的发展。 2003年国内扑热息痛消费量快速增加，出口也呈迅猛增长势头，出口量为28163吨，全年出口量同比增幅达1倍左右。到2004年上半年其出口增速虽然放慢，但依然有所增长，2004年1~5月扑热息痛的出口量为12501吨，略高于去年同期。对氨基酚是合成扑热息痛的重要中间体，近年来也增长迅速。目前，我国对氨基酚年产量约为3.2万吨，预计到2005年，国内扑热息痛产量将达到5万吨以上，医药工业将消耗对氨基酚4.5万吨，再加上在其他领域

医药中间体合成及工艺复习题：

医药中间体合成及工艺复习题：一、简答题：20～25分 1、何为药物中间体（医药中间体）医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。 2、世界医药工业发展的特征是什么 a.与其他行业相比，医药工业受世界经济的影响较小 b. 产品更新换代速度较快 c. 行业研发费用大，利润率高 d. 行业集中度不断提高 e. 医药行业受各国医药政策影响很大 3、什么叫“基本药物目录”？有世界卫生组织提出的能够满足大部分人口卫生保健需要的药物目录。 4、世界原料药发展的大致趋势？ a.交易市场仍在扩大 b.生产向新、特、小发展 c.合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化 d.原料药的生产中心将逐步向我国和印度转移 e.市场竞争日趋激烈 5、我国医药中间体发展的特征？ 1. 企业大多为私营企业，经营灵活，投资规模不大，基本在数百万到一两千万元之间； 2. 企业地域分布比较集中，主要以浙江台州和江苏金坛为中心； 3. 随着国家对环保日益重视，企业建设环保处理设施的压力正在加大； 4. 产品更新速度快，一般入市3～5年后利润率便大幅度下降，迫使企业必须不断开发新产品或改进工艺，才能获得较高的利润； 5.由于医药中间体生产利润高于一般化工产品，生产过程又基本相同，有越来越多的小型化工企业加入到生产医药中间体的行列，导致业内无序竞争日益激烈； 6.与原料药相比，生产中间体利润率偏低，而原料药与医药中间体生产过程又相似，因此部分企业不仅生产中间体，还利用自身优势开始生产原料药。 6、何为伪拟效应？何为阻断效应？有机分子中的氢原子被氟原子取代后，体积不会有较大的变化，从而使得含氟有机化合物往往不被生物体中的酶受体所识别，有机氟化合物能毫无困难的代替非氟母体进入生物体内参与到代谢过程中。即“伪拟效应” 含氟有机化合物中的C-F键的键能大于C-H键键能，且氟原子难以F+的形式离去，导致含氟有机化合物氧化还原稳定性很强，使在生物体内不易被代谢，阻碍其正常的代谢循环。即“阻断效应”(block effect)。 7、何为相转移催化剂(PTC)？能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶剂(液－液两相体系或固－液两相体系) 中的物质发生反应的催化剂。 8、相转移催化剂的优点有哪些？ (1)不使用昂贵的特殊溶剂,且不要求无水操作,简化了工艺 (2) PTC的存在,使参加反应的负离子具有较高的反应活性 (3)具有通用性,应用广泛 (4)原子经济性(合成过程中，合成方法和工艺应被设计成能把反应过程中所用的所有原材料尽可能多的转化到最终产物中

医药中间体产业研究---张亚会

医药中间体产业研究 ——邳州高新区招商局张亚会目录一、医药中间体和原料药概述二、医药中间体的分类三、我国医药中间体的生产特点四、国际国内发展现状五、国内生产医药中间体大企业六、医药中间体发展前景七、邳州医药中间体发展优势

一、医药中间体和原料药概述 1、药品生产流程介绍 2、概念医药中间体：所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。原料药：指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质。 3、医药中间体和原料药的区别从定义中可以看出，中间体是制作原料药的前道工序的关键产物，与原料药结构不同。从新药开发的角度说，中间体是合成原料药过程中的化合

物，不一定具备治疗作用或者有毒性。而原料药是经过充分药学研究可以安全的用于人体起治疗诊断作用的一个化合物；但不完全是，有些原料药合成过程中的中间体也是原料药。中间体是指半成品,原料药是指化学药制剂前所用的原料(成品)。从药事管理的角度说，中间体只是合成原料药过程中的中间产物，不需要取得文号；而原料药要依法向药监当局（在中国是国家食品药品监督管理总局，在美国是FDA，在欧洲是EMEA）申请注册，取得批准文号后在符合GMP(药品生产质量管理规范)的厂房中合成。另外，药典中有原料药的检测方法，但是没有中间体的。二、医药中间体的分类 1、抗生素类药物中间体 2、解热镇痛药用中间体 3、心血管系统药用中间体 4、抗癌用医药中间体 1、抗生素类药物中间体抗生素定义：抗生素是生物（微生物、动物、植物）在其生命的活动过程中产生的或用化学、生物、生化方法所衍生的，在低浓度下能选择性地抑制或杀灭他种生物机能的化学物质。而抗菌素主要是针对各种细菌、霉菌引起的疾病。

医药中间体合成及实用实用工艺复习地的题目

实用标准文案一、简答题：20～25分 1、何为药物中间体（医药中间体）？* 所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。 2、世界医药工业发展的特征是什么？ 1.与其他行业相比，医药工业受世界经济的影响较小 2. 产品更新换代速度较快 3. 行业研发费用大，利润率高 5.行业集中度不断提高 6. 医药行业受各国医药政策影响很大 3、什么叫“基本药物目录”？* “基本药物制度”是世界卫生组织在上个世纪70年代中期提出的，主要是针对发展中国家，一些贫穷落后的国家，如何有效地运用相对短缺的卫生资源，满足本国的基本卫生医疗需求。最新版是2007年，收录的品种一般在300多种以上，覆盖了大多数疾病。我国在上个世纪70年代末期引入基本药物的理念，医改后，于2009年年底前出台符合国情的基本药物目录。世界卫生组织提供的基本药物目录是西药。新医改中又明确提出基本药物目录在制定过程当中要坚持防治必须，这就意味着包括了预防、治疗、诊断方面的基本用药，安全有效，价格合理，使用方便，还要强调分析病症。增加中药目录，这也是我们国家一个特色。

4、世界原料药发展的大致趋势？ 1.交易市场仍在扩大精彩文档．实用标准文案 2. 生产向新、特、小发展 3.合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化 4.原料药的生产中心将逐步向我国和印度转移 5.市场竞争日趋激烈 5、我国医药中间体发展的特征？ 1.企业大多为私营企业，经营灵活，投资规模不大，基本在数百万到一两千万元之间； 2.企业地域分布比较集中，主要以浙江台州和江苏金坛为中心； 3. 随着国家对环保日益重视，企业建设环保处理设施的压力正在加大； 4. 产品更新速度快，一般入市3～5年后利润率便大幅度下降，迫使企业必须不断开发新产品或改进工艺，才能获得较高的利润； 5. 由于医药中间体生产利润高于一般化工产品，生产过程又基本相同，有越来越多的小型化工企业加入到生产医药中间体的行列，导致业内无序竞争日益激烈； 6.与原料药相比，生产中间体利润率偏低，而原料药与医药中间体生产过程又相似，因此部分企业不仅生产中间体，还利用自身优势开始生产原料药。 6、何为伪拟效应？何为阻断效应？、、有机分子中的氢原子被氟原子取代后，体积不会有较大的变化，从而使得含氟有机化合物往往不被生物体中的酶受体所识别，有机氟化合物能毫无困难的代替非氟母体进入生物体内参(mimic effect)。与到代谢过程中。即“伪拟效应”含氟有机化合物中的C-F键的键能大于C-H

抗肿瘤药物中间体的合成

成绩东南大学成贤学院课程设计报告题目抗肿瘤药物中间体的合成所属系化工与制药工程系专业化学工程与工艺学号06109105 学生姓名陈李雯任课教师王艳设计地点东南大学成贤学院

搜索引擎：中国知网检索词：抗肿瘤中间体合成检索结果：摘要：合成AMTIQ中间体的常见方法是以Reissert化合物为原料，经过催化氢化、水解而得，其总收率约为15%。以该方法制备AMTIQ中间体时，存在着Reissert化合物原料不易得、需高温高压催化氢化以及长时间加热等问题，在十分注重环保的今天，迫切需要研究开发一条环保、有工业化生产前景的制备AMTIQ中间体的合成工艺路线。因此，本课题组拟以苯乙胺为原料，经酰化、氮烷基化、环合、肼解和氢化制得AMTIQ中间体，总收率可达26%，该合成路线革除了高温高压、较环保、具有一定的工业化生产前景，但其总收率仍有提高的可能性。关键词：德氮吡格；抗肿瘤药物；AMTIQ中间体；衍生物；合成摘要：对新型抗肿瘤药物中间体3-氨基-2-卤苯甲酸甲酯合成方法的研究：通过对现有合成3-氨基-2-卤苯甲酸甲酯路线的分析研究，综合经济利益、环境友好以及合成操作的简易程度等因素，选择以较便宜的2-氟-1-甲基-3-硝基苯为原料，设计了包括甲基氧化，梭酸酯化，硝基还原的三步反应合成路线，制备得到了3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯。该方法原料便宜而且易得，避免昂贵试剂的使用。关键词:原子经济性，衍生物，3-氨基-2-卤苯甲酸甲酯，还原，合成搜索引擎：万方数据库检索词：抗肿瘤中间体合成检索结果：摘要：制备1．甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。方法以苯乙胺为原料，经酰化反应得乙酰苯乙胺，在多聚磷酸的作用下环合得1-甲基-3，4-二氢异喹啉，经硼氢化钠还原得1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。结果反应总收率80％，比文献收率提高了10％，产物结构由1H-NMR光谱确证。结论经酰化、环合、还原三步反应制备1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的方法简单，原料便宜，处理容易，副产物较少。关键词：1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；多聚磷酸；苯乙胺摘要：4-氯-3-三氟甲基苯胺和三光气在乙酸乙酯中反应制得4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯，不经分离纯化，直接与对溴苯胺反应制得抗肿瘤药索拉非尼的中间体N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲，总收率约75％，纯度99.8％。关键词：N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-N'-(4-溴苯基)脲；索拉非尼；抗肿瘤药；中间体；合成抗肿瘤药物中间体的合成摘要：本文就一些目前面市了的抗肿瘤药物进行了分析，介绍了他们的作用机制，并选取几个重要中间体，介绍其合成路线，以及部分合成条件。关键词：抗肿瘤，分类，合成，中间体 Abstract:we analysis some anticancer drugs which are on the current market,and introuduced their mechanism of action.We select a number of important intermediates,introducing its synthetic route,as well as some synthetic conditions.

Q7 培训试题

原料药GMP 指南(Q7A)试题一、填空： 1、《原料药GMP 指南(Q7A)》文件旨在提供具有适当质量保证系统的活性药用成分（API以下简称原料药）GMP 指南，以确保活性药用成分（API）达到预期的,符合API具有的（质量特性）与（纯度）要求。 2、《原料药GMP 指南(Q7A)》本指南中所指的"产品生产"包括物料的（接收，加工，包装，重包装，贴签，重贴签，质量控制，放行），原料药的储存和分发及相关控制的一系列活动。 3、在世界范围内，原料药的法定定义存在差异。不管在哪个地区或国家，当某种物料被列为（原料药（API））生产，或用于制剂药品生产时，均必须按照本指南要求组织生产实施。 4、《原料药GMP 指南(Q7A)》适用于（人用药品）（医药）所用原料药制造过程中无菌前的各种生产作业。 5、原料药GMP 指南(Q7A)包括包括通过化学合成、提取、（细胞培养/发酵、）自然资源利用或由这些工艺联合而制备的各种原料药。 6、本指南不适用于（疫苗、完整细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物（血浆成份）和基因治疗）的原料药。但是，它适用于以（血或血浆）为原料生产的原料药。本指南不适用于（医用气体、待包装药品和放射性药品）。 7、“原料药的起始物料”系指（原料、中间体）或用来生产某一原料药的某一活性原料（活性原料的关键结构将进入原料药中）。原料药的起始物料可以是市售的、按合同或商业委托从一个或数个供货商处购得的，也可以是企业自行生产的。 8、原料药生产中的GMP 要求应当随着工艺的进行，从原料药生产的前几步到最后几步，（精制和包装），越来越严格。制粒、包衣或粉碎（如打粉、微粉化）等原料药的物理加工，均应遵循本指南。 9、原料药（API）生产的全体人员都应当对（质量）负责。 10、每个生产企业都应当以（文件）的形式建立有效的质量管理体系并予以实施。质量体系要求（全体管理人员和操作人员）积极参与。 11、质量管理体系应当包括（组织机构、各种规程、工艺和资源），以及确保原料药符合预期质量与纯度要求所需的一系列活动。所有与质量相关的措施活动都应当（制度化和文件化）。 12，此部门同时履行质量保证（时间表）和（质量控制）（QC ）的职责。质量部门的形式应根据组织机构的规模来定，可以是独立的QA和QC ，也可以是一个人或一个小组。 13、应当指定决定中间体和原料药放行的（授权人员）。 14、所有有关质量的活动均应（及时记录）并在案。 15、任何偏离设定规程的情况都应当以（文件形式记录）并作出解释。（关键性偏差）应当进行调查，调查及结论均应（记录在案）。 16、除非另有规定，在质量部门（没有作出满意的评价）前，任何物料都不得放行或投入使用。 17、应当建立及时通知管理层的各种有关的制度和程序，以便确保公司管理层及时得到（有关药政检查，严重的GMP 缺陷），产品缺陷及其相关活动（如质量投拆，撤回，药监部门的管理措施等）的信息。 18、质量部门应当（参与与质量）相关的一切活动。 19、质量部门应当（审核并批准）所有与质量相关的文件。 20、企业应当设立独立的质量部门，主要职责不得（授权） 21、应以文件形式描述质量部门的职责，生产部门的职责通常包括（但不一定局限于）（1）按书面程序（起草、审核、批准和分发中间体或原料药的各种生产规程）；（2）按照已批准的生产规程生产原料药/中间体；（3）审核所有的批生产记录，确保记录完整并已签名；（4）确保所有生产偏差均都已报告、评价，关键的偏差已作调查并有结论和记录；等。 22、应当按照批准的计划定期进行（自检），以确认符合原料药的GMP要求。 23、自检结果及整改措施应当形成文件，并报（公司管理层）。讨论决定了的整改措施（应当及时、有效）地完成。

ICHQ原料药的优良制造规范GMP指南

I C H Q原料药的优良制造规范G M P指南集团文件发布号：（9816-UATWW-MWUB-WUNN-INNUL-DQQTY-

本指南适用于人用药品（医疗用品）所用原料药的生产。它适用于无菌原料药在灭菌前的各个步骤，不包括无菌原料药的灭菌和无菌操作过程。这些操作应符合所在国或区域的GMP指南。本指南所适用的原料药包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，自然资源利用或由这些工艺组合而生产的原料药。对细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南，在第18章论述。本指南不不适用于疫苗、完整细胞、全血和血浆、血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。但是适用于以血或血浆为原料生产的原料药。应当说明，各种细胞基底（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或包括转基因动物在内的动物资源）及其前几道生产操作，可能应遵循GMP规范，但它们并未包括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、待包装药品（例如散装的片剂和胶囊）和放射性药品。本指南第19章只适用于临床实验用药（研究用医疗产品）的原料药生产。 “原料药的起始物料”是指一种原料、中间体或用来生产该原料药的一种活性原料成分（其关键结构将进入原料药中）。原料药的起始物料可以是市售的、按合同或商业协议从一个或多个供应商处购得的，也可以是由企业自制的。原料药的起始物料具有确定的化学性质和结构。生产企业应当有文件说明原料药的生产起点并阐明该起点的理由。对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”开始加工的那一点。对其他工艺（如：发酵，提取，纯化等）原料药加工的起点，应根据具体情况分别阐述。表1给出了原料药的起始物料引入工艺过程的起点指南。

(1)产品目录-原料药及医药中间体

原料药及医药中间体 (Pharm Ingredients & Intermediates) 1.原料药 / Pharm Ingredients 产品名称/Product Name 化学名称/Chemical Name 性状/Apperence 应用范围/Application 烟酰胺/VB3/VPP (Niacinamide) 3-Pyridinecarboxamide 结晶性颗粒状粉末烟酸/VB3 (Niacin) 3-Pyridinecarboxylic acid 结晶状颗粒用于生产维生素类药左旋肉碱酒石酸盐(L-Carnipure? tartrate) 1-Propanaminium, 3-carboxy-2- hydroxy-N,N,N-trimethyl-, (R)-, salt with (R-(R*,R*))-2,3-dihydroxybutanedioic acid (2:1) 结晶状粉末左旋肉碱晶体 (L-Carnipure? crystalline ) 1-Propanaminium, 3-carboxy-2- hydroxy-N,N,N-trimethyl-, hydroxide, inner salt, (R)- 结晶状粉末促进脂肪代谢，加速脂肪燃烧，提供能量 2.医药中间体 / Pharm Intermidiates A.双乙烯酮衍生物/ Diketene Derivatives 酯类 / Esters 产品名称/Product Name 化学名称/Chemical Name 性状/Apperence 应用范围/Application 乙酰乙酸乙酯/EAA Ethyl acetoacetate 透明液体乙酰乙酸甲酯/MAA Methyl acetoacetate 透明液体维生素及药品的中间体 IPAA Isopropyl acetoacetate 液体农用化学品、染料颜料、香精香料及医药行业AA-t-butyl t-Butyl acetoacetate液体化学合成中间体

有机农药中间体乙基氯化物的生产工艺分析

有机农药中间体乙基氯化物的生产工艺分析毕业论文题目有机农药中间体乙基氯化物的生产工艺分析姓名学号系(院)_ _班级指导教师_ 职称_ ___ 2011 年05月 22 日淄博职业学院毕业论文摘要农药是保障我国农业生产持续发展的化工产品，品种繁多，多数农药在生产过程中污染较为严重，有机磷酸酯类农药是农药中最重要的一类。乙基氯化物是有机磷农、毒死蜱、三唑磷和二药的一种重要中间体，可用于合成辛硫磷、对硫磷、苏化203 嗪磷等有机磷农药。目前国内工业化生产乙基氯化物主要采用五硫化二磷法，即由五硫化二磷先与乙醇反应制得乙基硫化物，再经氯化制得乙基氯化物，副产物氯化硫可用亚硫酸钠分解。本文简单介绍了乙基氯化物的发展、主要特性及应用，详述了以五硫化二磷为原料，在吡啶催化下，生产乙基氯化物的现状。重点论述了乙基氯化物的生产工艺过程。关键词:乙基氯化物;五硫化二磷;吡啶;生产工艺淄博职业学院毕业论文目录

第一章前言 ..................................................................... . (1) 1.乙基氯化物的特性 ...................................................................... 1 第二章实验部分 ..................................................................... .. (2) 2.1乙基氯化物的生产现状 (2) 2.1.1三氯硫磷法 ..................................................................... ......................................2 2.1.2五硫化二磷法 ..................................................................... ..................................2 2.2五硫化二磷法生产乙基氯化物的原理 (3) 第三章数据分析 (3) 3.1乙基氯化物生产工艺流程图 (3) 3.1.1硫化工段 ..................................................................... .........................................3 3.1.2氯化工

医药中间体生产大作业

制药专业期末大作业任务书三苯基氯甲烷是重要的医药中间体。三苯基氯甲烷是医药化工领域中常用的基本有机原料之一，在有机化工与药物合成过程中，可以用作核苷、单糖或多糖等化合物中所带有的伯羟基选择性保护基、以及多肽合成中的基本化学试剂。三苯基氯甲烷的典型生产工艺是用四氯化碳与苯进行取代、水解反应后，再进行脱溶剂，再与氯化亚砜进行取代反应，最后进行蒸发、结晶、过滤、干燥。工艺流程概述如下：在干燥的反应釜中吸入纯苯，苯既作为原料又作为溶剂，加入三氯化铝催化剂，保持体系温度≤10℃条件下滴加四氯化碳，滴加完毕后，升温至80～110℃后反应数小时，反应釜放空管上方设有冷凝器，采用冷冻盐水冷凝，将气态的苯和四氯化碳冷凝回流到反应釜中，未冷凝下来的氯化氢气体送至盐酸吸收塔水喷淋吸收处理。反应完毕后转移至预先加有稀盐酸和纯苯的水解反应釜中，将催化剂三氯化铝溶解到水相中，而苯有利于将产品溶解到油相中。去除下层水相后将油相转移到脱苯釜中，此时油相中还含有微量的水分，然后升温脱去部分的水和苯，脱出的水和苯经冷冻冷凝回收，再经油水分离器分离，苯进行循环套用。脱水后的物料加入氯化亚砜、甲苯继续进行反应，反应产成的二氧化硫气体至二级吸收装置处理；在反应釜放空后接通冷凝器，采用冷冻盐水冷凝，将反应釜挥发出的苯和未反应的氯化亚砜冷凝成液体，在接受槽中分层，上层苯回流到反应釜中，下层氯化亚砜再待下一批次加入反应釜中。反应结束后再冷凝回收未反应的氯化亚砜，回收套用。脱除氯化亚砜的物料通过过滤后转移至析晶釜，先加热至120℃以下，冷凝回收物料中的甲苯，然后降温结晶，通过过滤器过滤，将剩余的溶剂甲苯去除，甲苯回收套用。过滤后的产品再进一步进行离心分离，最大限度地脱除溶剂甲苯，甲苯收集后回收套用。经离心分离后的产品再送至双锥旋转真空干燥器进行烘干，然后出料真空包装。三苯基氯甲烷的包装干燥在干燥车间内进行。

中间体和原料药的指南

中间体和API的GMP技术规范 ANVISA RDC n. 249, 2005 指南 1. 范围 1.1 中间体和API的生产厂家应保留当局授权和卫生许可证，巴西卫生监督局应定期对生产厂家的活动进行检查。 1.2 本规范提供了指导和规程，为确保质量，生产厂家应保证设施、方法、工艺、系统和控制适合中间体和API的生产，允许其用于药品的生产。其包含适合于中间体和API的几种生产工艺的推荐，意味着化学合成、提取、发酵等的化学、物理和/或生物工艺将随着技术进步更新。 1.3 中间体和API的生产厂家应保证其产品为预期用途的产品，并符合已规定质量方针的鉴别、杂质和安全等的要求。 1.4 QA和QC的GMP方针和观念是相关联的，其强调对中间体和API生产和控制的根本的重要性。 1.5 生产厂家负责中间体和API的质量。 1.6 应有GMP实施的完整的证明，从工艺阶段开始，原料或中间体等能对最终产品质量产生重要的影响。 1.7 本规范适用于以下表格中突出步骤的生产工艺，但并不排除其他所述步骤特定控制的必要性。（表1） 2. 质量管理质量管理是规定和实施“质量方针”管理功能的一个方面，或是对质量的全球意向和相对方

向，是公司上层管理表示和正式授权的。 2.1 总则 2.1.1 质量应是公司全体员工的共同职责。 2.1.2 每个生产厂家应规定、记录、实施和坚持质量管理的有效体系，其涉及管理人员和适当的生产人员的积极参与。 2.1.3 质量管理体系应包含组织机构、程序、工艺和资源以及确保中间体和API满足其预期的质量和纯度要求的必要的措施。所有质量相关的事务应制度化和文件化。 2.1.4 质量部负责确保中间体和API符合要求的质量标准并能用于预期目的。

医药中间体行业现状分析

医药中间体行业现状分析 2012-12-10 来源：作者：佚名阅读：26次经过了上世纪90年代后期的辉煌，医药中间体行业现已基本进入成熟期。企业之间的竞争已经达到了白热化，彼此都在拼最后的一点力量，谁能坚持到最后，谁就是生存者。同时，受到各种传说以及与其它因素的诱惑，又不断有新的投资者满怀“淘金”梦想进入该行业。然而，随着国家要求制药企业进行ＧＭＰ认证以及各种海外认证的兴起，医药工业的投资规模呈几何级数般上升，如何使有限的资金与精力，产生最大的经济效益与社会效益，已成为了每个医药中间体投资者所追求的目标。【轨迹】从医药中来，到医药中去经济全球化进程的冲击，对我国经济的影响最为深远的莫过于其理念，即每个生产企业没有必要做到大而全，应该将资金与精力集中于自己所擅长的行业和领域，其它配套的物资与条件可以由社会协作完成。通过形成一条产品链，使合作双方实现共赢。在这种理念的影响下，制药行业将一些初级产品的加工，如溶剂回收等工作转交给协作企业完成。以后又逐渐将一些有一定污染和危险性的产品，转交给化工厂生产，如生产青霉素使用的苯乙酸、氯乙酸。在石家庄附近，自上世纪70、80年代，就出现了大量为华北制药配套生产苯乙酸和氯乙酸的小型乡镇企业和个体企业。随着双方合作的不断加深，制药企业逐渐将一些附加值较高的，技术难度较大的产品，也转给化工厂生产，如生产头孢类抗生素使用的氨噻肟酸、ＡＥ－活性酯、三嗪环、四氮唑乙酸、对羟基苯甘氨酸（邓钾盐）、ＨＯ－ＥＰＣＰ等产品。这使得该分支行业在上世纪９０年代得到了迅速发展，成就了一批产值上千万至亿元的医药中间体企业。如浙江永宁制药厂，抚顺美强制药厂、浙江横店得邦集团、山东睿鹰集团、山东金城化工厂等众多企业。目前，该行业已经发展到与制药企业更紧密的合作阶段，由生产医药中间体的厂家，直接合成出原料药（有菌粉），并将产品以化工产品的形式出售给制药企业，进行精制后再作为药品出售。医药中间体行业可以将产品链进一步延长，增加了产品的利润和提高了销售的稳定性，而制药企业减少了投资，将有限的资金与精力，放在自己所擅长的无菌分装。由于医药中间体行业没有医药产品的生产许可证，不可能与制药企业争夺市场，因此双方的合作有一定的互补性。【条件】最基本的条件仍在制约着发展近年来医药中间体行业的迅速发展，引起许多投资者的垂涎，全国各地生产医药中间体原料药的企业如雨后春笋般涌出，但同时又以近似的速度被淘汰出局。众多从事医药中间体产品开发的技术人员，也纷纷以各种形式介入该行业，但随着相应企业的倒闭，也纷纷退回。这个行业的发展似乎有如潮起潮落，带走了众多失败者的匆匆背影。笔者作为众多失败者中之一，经过从容的反思，窃以为，参与该行业的众多人力与财力之所以如此“来去匆匆”，并非该行业已经发展到遇上了新的瓶颈，而主要仍是因最为基本、却又往往被众多“淘金者”所遗忘的条件没有具备而受到制约。以下为笔者所认为之医药中间体企业成功的几大必备条件。孙子兵法曰：十则围之，五则攻之，倍则分之，敌则能战之，少则能逃之，不若则能避之。商场如战场，在目前的形势下，没有一千万的资金，在医药中间体行业内，是没有生存的机会的。尽管资金是商场上不变的核心问题，但该行业的市场竞争已经发展到今天如此激烈的程度，根本不给新企业以从容发展的机会，参与者更应该谨慎考虑。该行业内对产品的技术要求很严，而且处于不断发展中，因此要求生产医药中间体的企业拥有雄厚的技术力量。而且，在产品线延长之趋势已经日益明朗的今天，如何迎接来自上游企业不断提出的试制新产品要求，已经是横亘在医药中间体企业面前的技术难题，如何有效地解决此难题正是企业未来发展的重点所在。仅仅依靠“挖墙脚”的办法，从其他企业偷技术、偷人才，只能解一时之急，而不是长久之计。人间正道是沧桑，鸡鸣狗盗之徒岂是栋梁之才？