喹诺酮类抗菌药吉米沙星

• 同其他氟喹诺酮类作用机制相似，吉米 沙星通过抑制细菌的DNA拓扑异构酶Ⅳ （topoisomerase Ⅳ ）和DNA回旋酶 （gyrase）来抑制细菌的生长。DNA 回 旋酶能影响DNA链的分裂与连接。导致 mRNA和蛋白质的合成不能控制，使细 胞不再分裂，从而杀菌。
吉米沙星的作用机理
• 7位上独特的甲肟基显 着增强了抗肺炎链球菌 活性，氨基吡咯烷基提 高了抗革兰阳性菌和铜 绿假单胞菌的抗菌活性， 母环活性基团与细菌双 靶位强力结合形成牢固 的三元复合体，环丙基 保留了对革兰阴性菌的 活性。
吉米沙星的不良反应和其 他特性
• 患者对吉米沙星有良好的耐受性。常见 的不良反应包括恶心、腹痛、腹泻、头 痛、肝功能异常，发生率较低。吉米沙 星的光毒性很小，与环丙沙星相似。
前景展望
• 吉米沙星作为新一代氟喹诺酮类抗菌药，有良 好的药动学性质，组织渗透性极强，具有强大 的广谱抗菌作用和良好的药物耐受性，不良反 应少，在治疗AECB、CAP、ABS方面疗效良 好，是一种很具潜力的抗生素药物。作为一个 新型的口服广谱氟喹诺酮类抗生素，对社区呼 吸道感染的常见病原体肺炎链球菌、流感嗜血 杆菌、卡他莫拉菌和不典型病原体有很好疗效， 口服方便，是理想的社区获得性呼吸道感染一 线治疗药物。
N
5
4
3
R3
1
R4
喹诺酮类抗菌药的发展
• 从抗菌作用及活性的进程看，喹诺酮类药物可以分为 三代： • 第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征为抗革兰阴性菌， 对革兰阴性菌几乎无作用，其活性中等，体内易代谢， 作用时间短，中枢毒性大，易产生耐药性。化学结构 特征为氮杂萘核-4-酮-3-羧酸。代表药物nalidixic acid以及吡咯酸（piromidic acid）。
• 多数药物发生3-位羧基与葡萄糖醛酸的 扼合——活性降低 • 有的是代谢发生在哌嗪环上，如4-N脱 甲基化，5-C羟化，继续氧化为羰基
吉米沙星的临床疗效
• 吉米沙星临床主要用于肺炎链球菌、嗜 血菌、副流感嗜血菌、黏膜炎莫拉菌、 肺炎支原体、肺炎衣原体、克雷伯菌属 等敏感菌引起的慢性支气管炎急性发作 (AECB)、社区获得性肺炎(CAP)、急性 鼻窦炎(ABS)等鉴于多次试验证明，吉 米沙星具有很好的临床疗效，并且优于 各种对照药，副作用小，不易产生耐药 性。
吉米沙星的结构
O F COOH
N H2N N
N
N
O
ห้องสมุดไป่ตู้米沙星的合成
侧链的合成
吉米沙星的合成
H N 2HCl MeON NH2 + F O O OH Cl N N PBU CH3CN,rt N N N F O O OH
NH2 NOMe
吉米沙星 （Gemifioxacinmesylate）
喹诺酮类药物的代谢
O F COOH
O F COOH
N
N
N
N
HN
CH3
HN
诺氟沙星
环丙沙星
氟喹诺酮类抗菌药吉米沙星
• 以诺氟沙星（norfloxacin）为先导物， 筛选出一系列氟代喹诺酮抗菌药物，如 左氧氟沙星，洛美沙星，吉米沙星等。 这些药物具有较强的抗菌活性，广泛的 抗菌谱及药代动力学的参数，已经成为 当前临床上最常用的合成抗菌药。
参考文献
• ［1］ 周伟澄，周后元. 氟喹诺酮类抗菌药物研究进展 ［J］. 中国医药工业杂志，2005 • ［2］ Lowe M N, Lamb H M. Gemifloxacin ［J］. Drugs • ［3］ 王秀云，刘明亮. 吉米沙星在治疗社区获得性下 呼吸道感染中的作用［J］. 国外医药抗生素分册， ［4］ Rittenhouse S, McCloskey L, Broskey J, et al. In vitro antibacterial activity of gemifloxacin and comparator compounds against common respiratory pathogens ［J］. J Antimicrob Chemother,2000 • ［5］ Felmingham D, Grunebery R N. The Alexander project 2000: European surveillance data ［J］. J Antimicrob Chemother,2001
O F COOH
N H2N N
N
N
O
• 吉米沙星是韩国LG Life Science公司研 制的第四代氟喹诺酮类抗菌新药,最突出 之处是显著增强了与靶部位——拓扑异 构酶Ⅳ的亲和力，从而大大改善了抗菌 谱，对社区呼吸道感染病原菌，尤其是 肺炎链球菌，较其他氟喹诺酮类活性更 高。
吉米沙星的作用机理
• ［11］ 孙忠实. 第四代氟喹诺酮类新药——吉 米沙星[J]. 中国医药导刊，2000 • ［12］ 谢红刚，封宇飞，邹忠梅. 新一代氟喹 诺酮类抗菌药吉米沙星[J] • ［13］王秀云，刘明亮. 吉米沙星的安全性评 价[J]. 国外医药抗生素分册 • ［14］ Gehanno P, Poole M D, Wald E R, et al. Efficacy of 7 days of gemifloxacin in patients with acute bacterial sinusitis (ABS) ［C］//the 3rd European Congress of Chemotherapy, Madrid, Spain. May 7～ 10,2000.
• ［6］ 须媚. 喹诺酮类抗菌药吉米沙星［J］. 世界临床药物，2005 • ［7］ Allen A, Bygate E. Multipledose pharmacokinetics and tolerability of gemifloxacin administrered orally to healehy volunteers ［J］. Antimicrob Agents Chemother,2001 ［8］ 和培红，郭代红，周筱青. 第四代喹诺 酮类药物研究新进展［J］.中国新药杂志， 2004 • ［9］ Gee T, Andrews J M, Ashby J P, et al. Pharmacokinetics and tissue penetration of gemifloxacin following a single oral dose ［J］. J Antimicrob Chemother,2001 • ［10］ 陈雪华，何礼贤. 氟喹诺酮类药物的药 动学和药效学［J］. 中华医学信息导报
小组成员
• 演讲者：刘仲 • 搜集资料：黄林，黄杰军 • PPT制作：葛亚楠
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氟喹诺酮类抗菌药
——吉米沙星
喹诺酮类抗菌药的发展
• 1978年诺氟沙星（Norfloxacin）的问 世使得喹诺酮类抗菌药的迅速发展。
• 喹诺酮类抗菌药抗菌谱广，活性强，毒 性低 • 目前喹诺酮类抗菌药已经成为仅次于头 孢菌素的抗菌药物
喹诺酮类抗菌药的发展
• 喹诺酮的基本结构
O R1 6 2 R2 7 8
O
O
COOH
O
COOH
N
N O N
N
N
N
N
CH3
西诺沙星
CH3
比哌酸
喹诺酮类抗菌药的发展
• 第三代喹诺酮抗菌药的药效学特征为具有抗革 兰阳性与阴性菌活性，对支原体，衣原体，军 团菌及分支菌有作用。化学结构特征为在分子 中的6位引入氟原子，1唯，5位，8位上的取 代改变及7位哌嗪基被其电子等排体替代。代 表药物为诺氟沙星，环丙沙星和氧氟沙星。
O F COOH
N H2N N
N
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O
• 吉米沙星对DNA拓扑异构酶Ⅳ 有较高 的亲合力，比早期的喹诺酮类抗菌药抗 菌谱宽，尤其能抗G+菌如肺炎链球菌。 在治疗耐甲氧西林葡萄球菌以及呼吸道 疾病的关键致病菌如流感嗜血杆菌、卡 他莫拉菌方面也显示出优越性，并且不 受β-内酰胺酶影响；在药动学方面和光 毒性都较环丙沙星好
氟喹诺酮类抗菌药吉米沙星
• 根据构效关系，在7 位引入各种取代基均 可以明显增加抗菌活 性，特别为五元或六 元杂环取代时，抗菌 活性明显增加
O F COOH
N H2N N
N
N
O
氟喹诺酮类抗菌药吉米沙星
• 吉米沙星 （Gemifioxacinm esylate）是在氟 喹诺酮的第7位引 入肟一吡咯烷基获 得的新型氟喹诺酮 类抗菌药。
O COOH
N O COOH
H3C
N
N
N
N
N
CH3
CH3
喹诺酮类抗菌药的发展
• 第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征为抗菌活性增强。 抗菌谱也从革兰阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌 有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副 作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳 鼻喉感染。化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪 集团，如西诺沙星和比哌酸。