2型糖尿病药物治疗的分子机制

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上 海 第 二 医 科 大 学 学 报
Ａｃ ａ ｄ ｅ ｍｉ ｃ Ｊ ｏ ｕｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ｈ ａ ｉ Ｓ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ
【 文章编号】 ０ ２ ５ ８ — ５ ８ ９ ８ （ ２ ０ ０ ５ ） ０ ２— ０ １ ９ ４— ０ ４
缺 乏 高血 糖 的情 况 下 仍 能 刺 激 胰 岛 素 的分 泌 。 更 为
合 理 的药 物 应该 是 纯 粹 以 葡 萄 糖 依 赖 的方 式 增 加 胰
岛素 的分 泌 。
内源 性 的肽 类 激 素
类 胰 高糖 素 肽 一１ （ Ｇ Ｌ Ｐ ． １ ）
和抑 胃肽 （ Ｇ Ｉ Ｐ ） 这 两 种激 素 的 主 要 机 制 包括 ： 促 进 胰
ｃ ｌ ｅ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｔ ｏ ｉ ｎ ｓ ｕ ｌ ｉ ｎ ｓ ｅ ｃ ｒ ｅ ｔ ｉ ｏ ｎ ｈａ ｓ ｂ ｅ ｃ ｏｍｅ ｔ ｈｅ ｏｃ ｆ ｕ ｓ ｏ ｆ ｄｒ ｕ ｇ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ．
Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄｓ： ｔ ｙ ｐ ｅ ２ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ； ｄ ｕｇ ｒ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ； ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｍｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ
・
综 述 ・
２型 糖 尿 病 药 物 治 疗 的 分 子 机 制
林 云 综 述 ， 宋怀 东 审校
２ ０ ０ ０ ２ ５； 上海市 内分泌研 究所 ）
（ 上 海 第 二 医 科 大 学 瑞 金 医 院 老 年 病 科 ，上 海
【 摘
要 】随 着世界范 围内 ２型糖 尿病 的流行与人 口老龄化 ， 以胰 岛素分泌 不足 和伴 胰岛素抵 抗为 主要 致病 机制 的 ２型糖 尿病
（ Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｇ ｅ ｒ ａ ｔ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ｈ ａ ｉ Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｆ ｏ Ｅ ｎ ｄ ｏ ｃ ｒ ｉ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ，Ｒ ｕ Ｑ ｉ ｎ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ，Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ｈ ａ ｉ Ｓ ｅ ｃ ｏ ｎ ｄ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ
以不 同程 度 的胰 岛 素 分 泌 不 足 和 伴 胰 岛 素抵 抗 为主 要 致 病 机 制 的 ２型 糖 尿 病 已成 为 国 内外 研 究 热 点 。随 着 分子 生 物 学研 究 的 深入 ， ２型 糖 尿 病 发 病 中 的一 些 关键 机 制 ， 如 葡 萄 糖 依 赖 的胰 岛 素 分 泌 功 能 受损 、 脂毒 性 、 肌 肉组 织 的胰 岛 素 抵 抗 正 成 为 药 物 治 疗的靶 点 。主要 的药 物 研 究 涉 及 以下 几 个 方 面 ： １ ． 减 少 肝 脏葡 萄 糖 的产 生 ；２ ． 增 加 葡 萄 糖 依 赖 的 胰 岛素分泌 ； ３ ． 通 过 特 定 的分 子 位 点 作 用 于胰 岛 素 信 号通 路 ； ４ ． 针 对 肥胖 和改 善 脂质 代 谢 ， 增 进 胰 岛 素 作 用（ 或分泌） 。
ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｉ ｅ ｓ ｆ ｏ ｒ ｔ ｈ ｉ ｓ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｗ ｅ ｒ ｅ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ａ ｂ ｓ ｅ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ ｄ ｅ ｆ ｉ ｎ ｅ ｄ ｍｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｓ ．Ｅ ｍｅ ｒ ｇ ｉ ｎ ｇ ｋ ｎ ｏ ｗｌ ｅ ｄ ｇ ｅ ａ ｂ ｏ ｕ ｔ ｔ ｈ ｅ ｋ ｅ ｙ ｍｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍｓ ，ｓ ｕ ｃ ｈ ａ ｓ ｔ ｈ ｅ ｉ ｍｐ ａ ｉ ｒ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｇ ｌ ｕ ｃ ｏ ｓ ｅ － ｓ ｔ ｉ ｍｕ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｉ ｎ ｓ ｕ ｌ ｉ ｎ ｓ ｅ ｃ ｒ ｅ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｌ ｉ ｐ ｏ ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｉ ｔ ｙ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｒ ｏ ｌ ｅ ｏ ｆ ｍｕ ｓ －
Ｉ Ｋ Ｋ基 因敲 除小 Leabharlann Baidu胰 岛 素敏 感性 增 强 。
肿瘤 坏 死 因子 － 仅 肿 瘤 坏 死 因子 ． ０ 【 （ Ｔ Ｎ Ｆ 一 ０ 【 ） 导
ｅ ｎ ｄ ｉ ｎ ９ ． ３ ９氨 基 化 合物 ） 则 不 利 于餐 后 血 糖 的控 制 。 。 。 由于 二 肽酶 ４ （ Ｄ Ｐ ． Ｉ Ｖ） 能迅速 降解氨基末端 ， 因 此 Ｇ Ｌ Ｐ ． １和 Ｇ Ｉ Ｐ的应 用受 到 一定 的 限制 （ ｔ １ ／ ２ —
已成 为国内外研 究热点。但 是许多现有的 ２型糖尿病的药物治疗 的分子 机制 尚不 明确 。随着分 子生物 学研究 的开展 及对 ２型糖
尿 病 发病 关 键 机 制 的认 识 加 深 ： 葡 萄糖 依 赖 的 胰 岛 素 分 泌 功 能 受 损 、 脂毒 性 、 肌 肉组 织 的 胰 岛 素抵 抗 逐 渐 成 为 药 物 治 疗 的靶 点 。
氨 酸 磷 酸 化 的 影 响 。 有 研 究 发现， Ｉ Ｋ Ｂ 激 酶
（ Ｉ Ｋ Ｋ） 能 增 强 蛋 白丝 氨 酸／ 苏氨酸磷 酸化 ， 阻 碍胰 岛 素刺激下 的 Ｉ Ｒ Ｓ蛋 白 酪 氨 酸 磷 酸 化 ， 使 胰 岛 素 信 号
转 导受 阻 ， 引 发 胰 岛 素抵 抗 。实 验 。 表明， 杂 合 的
致 胰 岛 素抵 抗 的 机 理包 括 ： 抑制 肌肉 、 脂 肪 细 胞 胰 岛 素 受 体 活性 和 胰 岛素 受 体 底 物 （ Ｉ Ｒ Ｓ ） 酪氨酸磷酸化 ， 抑制 Ｐ Ｉ 一 ３ Ｋ活性 ， 抑 制肌 细 胞 葡萄 糖 运 载子 ４蛋 白表 达 。近 年 发现 ， Ｔ Ｎ Ｆ － ０ 【 激活 Ｉ Ｋ Ｋ也产生胰岛素抵抗 ， 而抑制 ｜ Ｋ Ｋ可 逆 转 胰 岛 素 抵 抗 ， 此 为 胰 岛 素 抵 抗 药 物 治 疗 的 新靶 点 ； 同样 ， 游 离 脂 肪 酸 可 增 高 激 活 的 蛋 白激 酶 Ｃ ． ０通 路 （ Ｐ Ｋ Ｃ ０） ， 导 致 肝 胰 岛 素 的摄 取 、 结 合 和降 解减 少 ， 引起 胰 岛 素抵 抗 。 浆细胞膜 糖蛋 白 一１ 浆细 胞膜 糖 篮 白 一１ （ Ｐ Ｃ ． １ ） 是 一 穿 膜糖 蛋 白 ， 存在 于多种组织 ， 具 有 磷 酸 二脂 酶 和焦 磷 酸 酶 活 性 ， 可 抑 制 胰 岛 素 受 体 酪 氨 酸 激 酶 活 化 和下 游 信 号 转 导 。 胰 岛 素 抵 抗 患 者 和 正 常 人 相 比， 前 者成 纤 维纤 维 中 Ｐ Ｃ ． １表达 明显 增 高 。 研 究
肝 脏 是维 持 血 糖 浓 度 稳 定 的重 要 器 官 。选 择性 作用 于 糖 原合 成 、 分 解 及 糖 异 生 过 程 中 的关 键 酶 。 如
【 作者简 介】 林 云（ １ ９ ７ １ 一 ） ， 女， 上海人 ， 主治医师 ， 硕 士生
素 分 泌剂 ， 通过阻断 Ａ Ｔ Ｐ敏感 的 Ｋ离子 通 道 作用 ， 在
ｎｉ ｓ ｍ ｏ ｆ ｉ ｎ ｓ ｕｌ ｉ ｎ ｈｙ ｐ ｏ ｓ ｅ ｃ ｒ ｅ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｉ ｎｓ ｕ ｌ ｉ ｎ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ｔ ｏ ｔ ｙ ｐｅ ２ ｄ ｉ ａ ｂｅ ｔ ｅ ｓ ｈａ ｓ ｂ ｅ ｃ ｏ ｍｅ ｔ ｈｅ ｆ ｏ ｃ ｕ ｓ ｏ ｆ ｗｏ ｒ ｌ ｄ． Ｍｏ ｓ ｔ ｃ ｕ ｒ ｒ ｅ ｎ ｔ
抑 制 能 量 摄 入 。 相 反 ， 输入 Ｇ Ｌ Ｐ － １拮 抗 剂 （ ｅ Ｘ －
并 产 生 多种 生 物学 效 应 。在 对 杂 合 的 Ｓ Ｈ Ｉ Ｐ ２基 因 敲
除小 鼠的研 究 中 发现 ， 胰 岛素 敏感 性 著增 强 。 Ｉ ＫＢ激 酶 胰 岛 素 受 体底 物 （ Ｉ Ｒ Ｓ ） 除 了受 到 受 体 Ｂ亚基 酪 氨 酸 自身 磷 酸 化 调 节 外 ， 还 受 丝 氨 酸／ 苏
葡 萄糖 一６一磷 酸 酶 、 果糖 １ ． ６二 磷 酸 酶 、 糖 原 磷 酸 化酶 可 以 降低 血 糖 … 。胰 高糖 素 通 过促 进 肝 糖 原 分 解 和糖 异 生 作 用 而 升 高 血 糖 ， 应 用 受 体 拮 抗 剂 或 中 和抗 体 可 以拈 抗 高 血 糖 。一 些 非 肽 胰 高 糖 素 受 体
【 关键词 】２型糖 尿病 ； 药 物治疗 ； 分子 机制 【 中圈分 类号 】 Ｒ ５ ８ ７ ． １ 【 文献标 识码 】Ａ
Ｄｒ ｕｇ Ｔａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｓ ｆ ｏ ｒ Ｔｙ ｐｅ ２ Ｄｉ ａ ｂｅ ｔ ｅ ｓ
ＬＩ Ｎ Ｙｕ ｎ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗｅ ｒ ，Ｓ ＯＮＧ Ｈｕ ａ ｉ ． ｄ ｏ ｎ ｇ ｒ ｅ ｖ ｉ ｓ ｅ ｒ
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Ｎ Ｏ ． ２
林 云 ： ２型糖 尿病药物 治疗的分 子机制
岛素 的生 物 合 成 ， 兴 奋 从 胰 岛 素 基 因转 录 到 蛋 白 合
成 的多 个 步 骤 ， 上 调 与胰 岛 素 分 泌 相 关 的 基 因 的转
（ Ｐ Ｉ Ｐ ３ ） ， 由磷 脂 酰 肌 醇 一３激 酶 （ Ｐ Ｉ 一 ３ Ｋ） 受胰 岛 素 激 活 后 产生 ， 能直接与 Ｐ Ｉ ． ３ Ｋ下游 的下 游信 号 分 子结 合
录， 包括 Ｃ Ｒ Ｅ结 合 蛋 白等 ； 与 ｐ细 胞 膜 上 的 Ｇ 蛋 白 偶联 受 体 结 合 ， 促 进 葡 萄糖 刺激 的胰 岛素 分 泌 。选 择性 破坏 Ｇ Ｌ Ｐ ． １或 Ｇ Ｉ Ｐ受 体 基 因 ， 产 生 葡 萄 糖 依 赖 的胰 岛 素分 泌 功 能 受 损 的 表 型 一 。此外 ， Ｇ Ｌ Ｐ － １抗 糖 尿 病 的机 制 还 包 括 抑 制 胃排 空 ， 减 少 胰 高 糖 素 分 泌， 抑 制 食 欲 和 摄 食 。在 人 体 给 予 外 源 性 Ｇ Ｌ Ｐ － ｌ或 从 蜥 蜴 毒液 中提取 的 Ｇ Ｌ Ｐ ． １激 动 剂 （ ｅ ｘ ｅ ｎ ｄ ｉ ｎ ４ ） ， 可 以
拮抗 剂 的早 期 临 床 应 用 已在 进 行 中 ， 并 取 得 一 定 的
疗 效 。
增加 葡 萄糖刺激 的胰 岛素分 泌
有大 量 的证 据 表 明 在 糖 尿 病 发病 早 期 即存 在 Ｂ
细 胞功 能 缺 陷 。 目前 使 用 的磺 脲 类 和 其 他 的 促 胰 岛
减 少 肝 糖 产 生
１ ｍｉ ｎ ） ， 但 应用 改 良 的不 被 Ｄ Ｐ － Ｉ Ｖ降 解 的 Ｇ Ｌ Ｐ 一 １肽 激
Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ，Ｓ ｈ ａ ｎ ｇ ｈ ａ ｉ ２ ０ ０ ０ ２ ５ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ａｌ ｏ ｎ ｇ ｗｉ ｔ ｈ ｔ ｈ ｅ ｐ ｒ ｅ ｖ ａ ｌ ｅ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ ｔ ｙ ｐ ｅ ２ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｔ ｒ ｅ ｎ ｄ ｏ ｆ ｐ ｏ ｐ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｅ ｎ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ｗ ｏ ｒ ｌ ｄ ｗ ｉ ｄ ｅ，ｔ ｈ ｅ ｍｅ ｃ ｈ ａ －