趋化因子研究进展100929

趋化因子研究的迅速发展
2010年9月29日，综述7002篇； 2010年 29日 综述7002篇 7002 2010年 2010年1－9月29日，综述721篇。 29日 综述721篇 721
趋化因子研究的标志性成果
（二）命名
早期：根据CK来源、靶细胞、结构特征而命名。 早期：根据CK来源、靶细胞、结构特征而命名。 CK来源 而命名
趋化因子简介
目前， 50种趋化因子得以发现， 目前，近50种趋化因子得以发现，成为最大的细胞因子 种趋化因子得以发现 亚家族; 亚家族; 趋化因子及其受体具有重要的生理意义,在炎症、肿瘤、 趋化因子及其受体具有重要的生理意义,在炎症、肿瘤、 AIDS等疾病中也发挥病理作用 等疾病中也发挥病理作用， AIDS等疾病中也发挥病理作用，趋化因子相关产品已进 入临床应用研究; 入临床应用研究; 目前， 目前，趋化因子的理论和应用研究是生命科学的热点之 一。
STCP- MDC: roteinSTCP-1/MDC: Stimulated T Cell Chemoattractant Protein-1 活化T细胞趋化蛋白（活化T细胞趋化蛋白-1 ） Macrophage-Derived Chemokine acrophage巨噬细胞来源的趋化因子）。 （巨噬细胞来源的趋化因子）。
CC趋化因子的名称、染色体定位及受体 趋化因子的名称、 趋化因子的名称
CC趋化因子基因在17号染色体上成基因簇形式存在 趋化因子基因在17 趋化因子基因在17号染色体上成基因簇形式存在
（3）C（γ）趋化因子 结 (2， 构：……C…………C…… (2，4位Cys) C C
Ltn1， (lymphotactin，淋巴细胞趋化素)两个成员， Ltn1，2 (lymphotactin，淋巴细胞趋化素)两个成员， 趋化谱： 趋化谱：T，BMC 定 位：1q23
CKR的命名 CKR的命名Baidu Nhomakorabea
CK受体的命名规则与此相似， CK受体的命名规则与此相似，用R即Receptor代替L。 受体的命名规则与此相似 Receptor代替L 代替 目前发现的CK受体有CCR1 10，CXCR1CK受体有CCR1XCR1和 目前发现的CK受体有CCR1-10，CXCR1-6，XCR1和 CX3CR1。 CX3CR1。 http://cytokine.medic.kumamotohttp://cytokine.medic.kumamoto-u.ac.jp
（三）趋化因子的分类
1、根据蛋白质的一级结构进行分类： 根据蛋白质的一级结构进行分类： CXC （α）； CC （β）； C （γ）； 趋化因子。 CX3C （δ）趋化因子。
CXC（ （1）CXC（α）趋化因子
根据该家族CK第一个Cys前是否有ELR（ acid根据该家族CK第一个Cys前是否有ELR（glutamic acidCK第一个Cys前是否有ELR leucine-arginine,谷氨酸 亮氨酸-精氨酸）结构，分为： 谷氨酸leucine-arginine,谷氨酸-亮氨酸-精氨酸）结构，分为： ELR CXC趋化因子: 趋化因子: 趋化因子 …ELRCXC ELRCXC……C……C… CXCL8/IL-8 等， CXCL8/ILELRCXC C C 趋化Neu 不能趋化Mo 促进血管生成。 Neu， Mo； 趋化Neu，不能趋化Mo；促进血管生成。 非ELR CXC趋化因子: 趋化因子: 趋化因子 …CXC CXC……C……C… CXCL12/SDF-1等， CXCL12/SDFCXC C C 趋化Lymphocyte HPC；抑制血管生成。 Lymphocyte或 趋化Lymphocyte或HPC；抑制血管生成。 同源性： CXC家族CK之间 家族CK 同源性： CXC家族CK之间 ：25%-90%。 。 染色体定位： 染色体定位： CXCL1-11： q21；CXCL12：10q11 CXCL13： q11； CXCL1-11：4q21；CXCL12：10q11；CXCL13：5q31
定义：既具有免疫防御功能， 定义：既具有免疫防御功能，同时也参与白细 胞发育和免疫监视的趋化因子； 胞发育和免疫监视的趋化因子； 特点：对靶细胞和相应受体均有较高的选择性。 特点：对靶细胞和相应受体均有较高的选择性。
趋化因子的分类
（四）趋化因子的共同结构特点
1、CKs分子量小，在8-12kD之间； CKs分子量小， 分子量小 12kD之间； kD之间 2、一级结构上具有同源性，CXC与CC成员之间：20%-30%； 一级结构上具有同源性，CXC与CC成员之间：20%-30%； 成员之间
1999年 国际命名委员会根据CK CK的结构特征命名 1999年，国际命名委员会根据CK的结构特征命名
绝大多数CK有 个保守的半胱氨酸（Cys），根据前两个Cys的相对位置不 绝大多数CK有4个保守的半胱氨酸（Cys），根据前两个Cys的相对位置不 CK ），根据前两个Cys 可以分为CXC CXC（ CC（ 趋化因子。 同，可以分为CXC（α） 、CC（β） 、C（γ） 和CX3C（δ） 趋化因子。 …CXC CXC……C……C… C C CXC …CC CC……C……C… CC C C ……C………… C… C …CX3C CX3C……C……C… CX3C C C
（2）自稳性趋化因子 chemokines） （homeostatic chemokines）
又 定 特 称：组成性表达趋化因子、淋巴组织趋化因子； 组成性表达趋化因子、淋巴组织趋化因子； 义：胸腺、淋巴结、脾脏中组成性高表达的CK； 胸腺、淋巴结、脾脏中组成性高表达的CK； CK 点：靶细胞较窄，对受体的选择性较高； 靶细胞较窄，对受体的选择性较高；
趋 化 因 子 研 究 进 展
北京大学人类疾病基因研究中心 北京大学基础医学院免疫学系 韩 文 玲 2010年9月29号 2010年 29号 10
一、趋化因子
（一）概念： 概念： 趋化因子（ chemoattractant cytokines 趋化因子（chemokines, chemoattractant cytokines ， CK）指能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。 CK）指能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。趋化运 动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。 动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。
趋化因子的结构、 趋化因子的结构、定位及组成
二、趋化因子受体
趋化因子受体属于G 趋化因子受体属于G蛋白偶联受体 超家族（GPCRs，G-Protein Coupled Receptors） ， ）
(一) 趋化因子受体的特点 一
1、7次跨膜，N端位于胞外，C端位于胞内，富含 次跨膜， 端位于胞外， 端位于胞内， Ser/Thr位点 参与信号转导。 位点， Ser/Thr位点，参与信号转导。
趋化谱：Mo,T; 趋化谱：Mo,T;
定
位：16q13，位于CCL17和CCL22之间。 16q13，位于CCL17和CCL22之间。 CCL17 22之间
2、根据来源和功能分类： 、根据来源和功能分类：
炎性趋化因子（ chemokines）； 炎性趋化因子（inflammatory chemokines）； 自稳性趋化因子（homeostatic chemokines）； chemokines）； 自稳性趋化因子（ 双功能趋化因子（dualchemokines）。 双功能趋化因子（dual-function chemokines）。
CXCL12/SDF- 的空间构型图（NMR） CXCL12/SDF-1的空间构型图（NMR） 12/SDF
Chem Biol Drug Des 2008; 72: 97–110
5、不同CKs具有相似的空间结构 不同CKs具有相似的空间结构 CKs
趋化因子的单体、 趋化因子的单体、双体和四聚体结构
Cys、 3、多数CKs含有4个保守的Cys ，1，3位Cys、 2，4位 多数CKs含有4个保守的Cys CKs含有 Cys形成功能必须的两对二硫键； Cys形成功能必须的两对二硫键； 形成功能必须的两对二硫键
折叠， 4、CKs的N端可折叠性好，功能必须； 有3个β折叠， CKs的 端可折叠性好，功能必须； C端有1个α螺旋； 端有1 螺旋；
C为半胱氨酸,X为任意氨基酸 为半胱氨酸,
分别用CXCLn、CCLn、 XCLn和CX3CLn代表CXC、CC、 代表CXC CX3C家族CK， 家族CK 分别用CXCLn、CCLn、 XCLn和CX3CLn代表CXC、CC、 C 和CX3C家族CK，L CXCLn Ligand，迄今发现的CK CXCL1-16， CCL1-28， XCL1CK有 CX3CL1。 为Ligand，迄今发现的CK有CXCL1-16， CCL1-28， XCL1-2和CX3CL1。 CCL22/STCP- MDC。 CCL22/STCP-1/MDC。
（2） CC （β）趋化因子
分 类：4Cys CC趋化因子:包括多数CC CKs CC趋化因子:包括多数CC 趋化因子 …CC CC……C……C……； CC C C ； CC趋化因子 CCL15/Lkn趋化因子: 15/Lkn CCL21/SLC/6 21/SLC/ 6Cys CC趋化因子: CCL15/Lkn-1，CCL21/SLC/6Ckine …CC CC……C……C……C……C…… CC C C C C 趋化谱： 趋化谱：T、B、Mo、Bas、Eos、Neu等。 Mo、Bas、Eos、Neu等 同源性：CC成员之间：25% 70% 同源性：CC成员之间：25%-70%； 成员之间 定 位：CCL1-16,18,23: 17q11-12; CCL1 16,18,23: 17q11-12; CCL17 22:16q13; 17, CCL17,22:16q13; CCL19 21,25,27: 13。 19, CCL19,21,25,27:9p13。
不同CKR之间具有同源性。 CKR之间具有同源性 2、不同CKR之间具有同源性。
3、胞内区与G蛋白偶联，G蛋白由αβγ组成； 胞内区与G蛋白偶联， 蛋白由αβγ组成； αβγ组成 亚单位具有GTP结合位点和GTP酶活性； GTP结合位点和GTP酶活性 4、α亚单位具有GTP结合位点和GTP酶活性； CKR未与CK结合时 αβγ呈聚合状态 未与CK结合时， 呈聚合状态， GDP结合 结合； 5、CKR未与CK结合时，αβγ呈聚合状态，α与GDP结合； CK结合后 结合后， GTP结合 βγ游离 活化下游效应物。 结合， 游离， 与CK结合后，α与GTP结合，βγ游离，活化下游效应物。
(4)CX3C （δ）趋化因子
结 CXXXC……C……C…….. 构：…CXXXC CXXXC C C .. Fractalkine/neurotactin: 分形素/ Fractalkine/neurotactin: 分形素/神经 趋化素，唯一一个CX 成员， 趋化素，唯一一个CX3C成员，为膜结合型 CK。 CK。
（1）炎性趋化因子 chemokines） （inflammatory chemokines）
又名：诱导性表达趋化因子； 又名：诱导性表达趋化因子； 定 义：在LPS、IL-1、TNF-α等刺激下产生的CK； LPS、ILTNF- 等刺激下产生的CK； CK
特点：靶细胞广泛，受体多不单一； 特点：靶细胞广泛，受体多不单一； 靶细胞：效应细胞； 靶细胞：效应细胞； 功能： 参与炎症反应，有防御功能； 功能： 参与炎症反应，有防御功能； 反应过度时，有破坏作用。 反应过度时，有破坏作用。
靶细胞：天然T细胞、胸腺细胞、记忆细胞； 靶细胞：天然T细胞、胸腺细胞、记忆细胞； 功 能：在淋巴细胞的发育、成熟、归巢和再循环过 在淋巴细胞的发育、成熟、 程中发挥重要作用。 程中发挥重要作用。
（3）双功能趋化因子 dualchemokines） （dual-function chemokines）