铂类抗癌药物

• 通过近30 年的临床研究肯定了铂配合物的 抗癌价值,但仍有许多不理想的因素存在。 希望开发对食管癌、结直肠癌和前列腺癌 等有效的新抗癌铂类药物,更希望有其他剂 型和可综合应用的口服剂型、局部应用和 放射增敏等新抗癌铂配合物不断问世,以供 临床应用。目前，全世界的科学家们仍在 继续寻找综合评价优于顺铂和卡铂的新一 代药物。同时，还在进一步研究顺铂和卡 铂的联合用药方案，以扩大它们在癌症治 疗中的适应证和提高疗效。
卡铂的现状 • 目前在世界十大抗肿瘤药物中列第5位。1996年， 美国施贵宝公司的卡铂销售额达到3.71亿美元， 比上年增长了87.8％，1997年销售额达到4.37亿 美元，比上年又增长了17.2％，目前已超过5亿美 元，成为抗肿瘤药物中的“重磅炸弹”。 我国于 1990年开发成功卡铂，目前全国有药品批准文号 的原料药厂6家，主要生产厂为山东齐鲁制药厂、 上海华联公司等。原料药年产量90年代初为50公 斤左右，目前为30公斤左右。此外，还有大量进 口卡铂制剂产品在我国市场销售。目前卡铂列我 国十大城市医院用药领先的二十个抗肿瘤药物中， 200O年6月，在我国基本医疗保险药品目录中， 卡铂被列入抗肝瘤药物的甲类品种，预计今后市 场还有很大发展空间。
• TRK-710 全称为α-乙酰-γ-甲基四酸盐（1， 2-环己二胺）合铂（Ⅱ），由日本 Torayl工 业公司开发，作用机制不同于顺铂，与顺 铂无交叉耐药，已进入I期临床。TRK-710 是日本合成的, 临床前研究证实对L1210/ DDP 模型有效,说明与DDP 无交叉耐药。 肾和骨髓毒性较低。Ⅰ期临床试验已在日 本开始,剂量初步定为20mg/ m2 ,静脉给药1 小时以上。
• 奈达铂：名为顺式-乙醇酸-二氨合铂（Ⅱ），
Nedaplatin
• 是日本盐野义制药公司开发的一个第二代铂类抗 肿瘤药物，1995年在日本首次获准上市。 用于治疗： • 头颈部肿瘤 • 小细胞 • 非小细胞肺癌 • 食道癌 • 膀胱癌 • 睾丸癌 • 子宫颈癌等。
• 奈达铂对头颈部肿瘤有40％以上的有效率，优于 顺铂，对肺癌疗效和顺铂相当，对食道癌的有效 率大于50％，较顺铂高约20％，对子宫颈癌有40 ％以上的有效率。 奈达铂的毒性谱与顺铂不同， 其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小板减少， 骨髓抑制的发生率为80％，血液学毒性较顺铂高， 肾毒性和胃肠道副反应有所降低。目前，奈达铂 其它Ⅱ期临床试验正在进行之中。
• • • • • •
主要用于治疗： 睾丸肿瘤 卵巢癌 道癌 非小细胞肺癌 与紫杉醇联用治疗晚期非小细胞肺癌和晚 期小细胞肺癌 • 顺铂加5-氟脲嘧啶方案治疗晚期胃癌
顺铂的现状 • 顺铂已被收入中、美、英等多国药典，世界上有 数十家企业生产。现在我国市场上有国产及进口 顺铂药品，制剂主要有粉针剂、注射剂。为提高 顺铂的疗效，降低毒副作用，国内外专家还研究 开发了多种新剂型，如速溶干粉剂、混悬液、栓、 植入剂、脂质体、白蛋白微球和聚乳酸微球等。 顺铂虽然有诸多毒副作用，但由于其疗效比较确 切，价格相对低廉，目前仍是使用量较大的品种。 2000年6月顺铂被列入我国基本医疗保险药品目 录中抗肿瘤药物的乙类品种中，预计今后其市场 仍会有很大空间。
• 乐铂 名为1，2-双胺甲基环丁烷铂（Ⅱ）乳 酸盐，Lobaplatin[11]，是由德国爱斯达制 药有限公司开发研制的又一个第三代铂类 抗肿瘤药物。
• 研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡 铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂 相同, 另外通过对DDP 耐药的卵巢癌、睾丸 癌细胞系和P388/ DDP 模型证实无交叉耐 药。 • 我国于1998年批准乐铂进口，山东等地医 院采用进口乐铂进行鳞癌和腺癌的临床试 验并取得了较好的效果。目前，正在进行 乐铂加5-氟尿嘧啶联合治疗食道癌的临床实 验，预计不久乐铂将获准上市。
主 治
大肠癌 非小细胞肺癌 卵巢癌 乳腺癌等多种动物和人类肿瘤 细胞株 非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性 淋巴瘤及头颈部肿瘤等也有较 好的疗效
• 它与绝大多数抗癌药物，包括氟尿嘧啶类、 拓扑异构酶抑制制、微管抑制剂等等都有 较好的相加或协同作用。同时，奥沙利铂 对胃肠道、肝、肾和骨髓毒性较第一代的 顺铂及第二代的卡铂明显减轻，耐受性良 好。 • 由于奥沙利铂在治疗中、晚期结（直）肠 癌中有很好的效果，而结（直）肠癌为几 大死亡率最高的癌种之一（美国每年死于 结肠癌人数就有5万人），所以今后奥沙利 铂的市场前景十分广阔。
其他铂类抗癌药物： • 环铂 全称为丙二酸（氨环戊胺）合铂（Ⅱ），
Cycloplatin，顺铂类化合物，俄罗斯Kurharow普 通和无机化学研究所开发，已进入Ⅰ期临床。
• SKI2053R 全称为（甲基、异丙基、二甲胺、 二恶烷）丙二酸合铂（Ⅰ）、韩国 Sunkyong工业研究中心开发。顺铂类化合 物，Ⅱ期临床实验表明对胃癌有一定疗效， 毒性为骨髓抑制
• 是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及 Johnson Matthey公司于80年代合作开发的 第二代铂族抗癌药物，有机铂族化合物卡 铂（如图1所示） •
卡铂主要治疗 • 非小细胞肺癌 • 肝胚细胞瘤 • 膀胱癌 • 子宫颈癌 • 食道癌 • 头颈部癌 • 胃癌 不良反应为骨髓抑制和消化道反应,前者表现为短暂 性的外周血小板减少；其次还有肾毒性、耳毒性、 血液等方面的毒性及神经毒性和过敏反应。
铂类抗癌药物
引言
• 癌症（cancer） ：为由控制细胞生长增殖 机制失常而引起的疾病。 • 癌细胞的特点是：无限制、无止境地增生， 使患者体内的营养物质被大量消耗；癌细 胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症 状；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖， 导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、 发热以及严重的脏器功能受损等等。
• 奥沙利铂 名为左旋反式二氨环己烷草酸铂， Oxaliplatin，缩写为LOHP ,本品为白色或类 白色冻干疏松块状物或粉末. 分子式： C8H14N2O4Pt,分子量：397.29，化学性质 十分稳定,水中溶解度为8mg/ ml ,是继顺铂 和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药。 • 是已上市的第一个环已烷二氨基络铂类化 合物，也是第一个显现对结肠癌有效的络 铂类烷化剂及在体内外均有广谱抗肿瘤活 性的铂类抗肿瘤药物。
• 顺铂：顺式-二氨二氯合铂（Ⅱ），又称顺氯氨铂，缩 写为DDP。 • 最早于1844制得，1898 年分离得到顺反异 构体，直到1967年美国密执安州立大学教 授Rosenberg等人才发现其顺式异构体有抗 癌作用，而反式异构体无此作用，并于 1969年开始应用于临床。
特点主要有：
• （l）抗癌作用强，抗癌活性高。 • （2）毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐，毒性谱 与其它药物有所不同，因此易与其它抗癌药物配 伍，包括与其它铂类抗癌药物配伍。 • （3）与其它抗癌药物少交叉耐药性，有利于临床 的联合用药。
其他铂类配合物：
具有空间位阻的铂类抗癌药物
结论和展望
• 近年来,对铂配合物的设计思想已经不仅仅拘泥于 经典铂的构效关系,大量生物活性分子、手性分子 等作为配体引入,希望得到高效低毒、水溶性好、 选择性高、与顺铂无交叉耐药或可口服给药的新 型铂类药物,但是所得到的大部分化合物抗肿瘤细 胞活性都不尽人意,小部分也很难有足够的希望取 得临床研究的突破进展,这说明简单的组合化学设 计、靠机遇筛选的模式有很大的局限性。随着分 子生物学和计算机技术的发展,人们对铂类抗肿瘤 药物与DNA 作用机理的认识不断加深,能从药理 作用模式和分子角度出发去设计和筛选出具有新 的作用模式的铂类配合物,提高铂类化合物的抗肿 瘤活性和克服彼此的交叉耐药性 。
• L-NDDP 全称为顺式-双-新癸酸-反式-R， R-l，2-环已二胺合铂（Ⅱ）。由美国脂质 体公司开发，是第一个进入临床试验的亲 脂性铂同系物。与顺铂无交叉耐药，已进 入I期临床试验。L-NDDP 是制成脂质体的 二氨基环己烷类铂配合物,是通过脂质体改 变生物利用度,降低毒性,通过二氨基环己烷 (DACH) 克服耐药性。1999 年Fox等用健康 猫进行体内试验,证实给予有效化疗剂量的 L2NDDP 时未产生肾脏毒性。
• JM-216 全称为顺式-二氯-反式-乙酸（氨环 已胺）合铂（Ⅳ）， • JM-216 不是第一个进入临床的四价铂配合 物，但，是第一个进入临床试验的口服铂 （Ⅳ）药物。由美国施贵宝公司、英国 Johnson Matthey公司和癌症研究所共同开 发。与顺铂无交叉耐药，与鬼臼素有协同 抗癌作用，毒性为骨髓抑制，Ⅱ期单药临 床研究表明，该药对小细胞肺癌、顽固性 前列腺癌有效，对其它一些癌种的临床试 验正在进行之中。
铂类抗癌药物
• 铂配合物的作用机理是使肿瘤细胞DNA 复 制停止,阻止细胞分裂。铂配合物进入肿瘤 细胞后水解成水合物,该水合物进一步去质 子化生成羟基化的配位离子,这些离子均活 泼,在体内与DNA 的两个鸟嘌呤碱基N27位 络合成一个封闭的五元螯合环,从而破坏了 两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的 氢键,扰乱DNA的正常双螺旋结构,使其局部 变性失活而丧失复制能力,从而达到抗癌效 果。
ຫໍສະໝຸດ Baidu
• 卡铂：名为1，1-环丁二羧酸二氨合铂（Ⅱ），
缩写为CBDCA ,分子式是Pt (NH3) 2CBDCA ,是白 色粉末。
• 特点主要有
• （1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；（2）毒副作 用低于顺铂，主要毒副作用是骨髓抑制，通过自身骨髓移 植和采用克隆刺激因子可防止骨髓的毒性；（3）作用机 制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗；（4） 与非铂类抗癌药物无交叉耐药性，可以与多种抗癌药物联 合使用，对光敏感,易分解,抗肿瘤活性高于顺铂,除造血系 统外,其他毒副作用低于顺铂，属第二代铂族抗癌药物。