血液过滤白细胞的理由

首先要确定的是血液是不是一定需要进行过滤白细胞。


血液是由红细胞、白细胞、血小板和血浆组成的。输血作为一种安全有效的治疗手段，用于临床百年多历史。近代医学研究表明，血液中非治疗性成分如白细胞等是一种“污染物”，其同种异体输注会产生白细胞抗体，引起一系列副作用如非溶血性发热性输血反应、血小板输注无效等。同时白细胞还是一些嗜白细胞病毒如巨细胞病毒的载体，输注含白细胞的血液制剂将具有传染这些病毒的危险。因此，血液及其成分去除白细胞对输血安全和临床治疗具有重要作用。
白细胞可采用多种方法去除，其中以过滤法最为理想。过滤法是指采用白细胞专用滤器的方法滤除血液制剂中的白细胞。白细胞滤除效果除与所使用的滤器类型、血液制剂的制备方法和种类、以及白细胞去除的时刻等相关。


白细胞过滤可降低非溶血性输血发热反应的发生率 ，降低输血后移植物抗宿主病（GVHD）的发生率，防止部分输血相关病毒的传染 ，预防HLA同种异体免疫反应引起的血小板输注无效，降低了输血风险，因此100％实行白细胞过滤去除正成为新的国际输血标准。





1． 白细胞的副作用








血液中白细胞传播病毒的危险性最大。白细胞作为血液细胞中的一种重要成分，在机体防御外来病原体与抗原侵入等免疫功能中起着重要作用。在某些特殊情况下，白细胞制剂在临床的应用具有一定的意义如对白细胞极度低下的严重感染抗生素治疗无效时，但近代医学研究表明，血液中非治疗性成分如白细胞等是一种“污染物”，其同种异体输注会产生白细胞抗体，引起一系列副作用如非溶血性发热性输血反应(Febrile Nonhemolytic Transfusion Reactions, FNHTR)、HLA同种异体免疫反应、血小板输注无效、输血后移植物抗宿主病等。同时白细胞还是一些嗜白细胞病毒如巨细胞病毒的载体，输注含白细胞的血液制剂将具有传染这些病毒的危险[1]。因此，血液及其成分去除白细胞对输血安全和临床治疗具有重要作用。


2．白细胞去除的方法


白细胞作为一种“污染物”，可采用多种方法去除，主要有：离心法、右旋糖酐或羟乙基淀粉沉降法、连续流动洗涤法、冰冻-融化甘油化的红细胞悬液、过滤法、照射法等，其中以过滤法最为理想。过滤法是指采用白细胞专用滤器的方法滤除血液制剂中的白细胞。世界上第一代血液过滤器诞生于60年代，主要用于滤除血液中的微聚物，以防止发生成人呼吸窘迫症。大量研究表明，全血在贮存过程中可形成凝血块和微聚体，在大量输血时可

引起成人呼吸窘迫综合征（ARDS）
，采用滤器可滤除输注血液中的凝血块和微聚体。在大量输血中采用微聚体滤器，在输注血液及其制剂时可明显降低微聚物的数量，同时白细胞的数量也有不同程度的降低。20世纪70年代开发出了第二代血液过滤器，主要作用是滤除血液中的白细胞，滤器形式以纤维填充式柱状滤器，白细胞滤除率可达90%，20世纪80年代开发出了第三代高效去除白细胞的滤器，以膜状结构滤材的扁平结构，白细胞滤除率可达99%以上，20世纪90年代则推出了效果更佳的第四代白细胞过滤器[3-7]。白细胞滤器多是以棉花纤维、醋酸纤维、聚酯纤维、玻璃纤维等为原料制备的扁平结构，根据其化学吸附原理可分为阳离子型、阴离子型和中性白细胞滤器[3-7]。早期开发的滤器对白细胞滤除效果较差，近年投放市场的产品对白细胞滤除效果良好，可达99%以上，使血液中残留白细胞数低于106个（引起白细胞抗体产生的白细胞数为5×106），滤除时间也明显缩短[4]。Yaprak等[5]报道采用不锈钢白细胞滤器，对血小板的激活作用比常规滤器小得多。Racz[7]报道一种半自动白细胞滤除装置，对淋巴细胞和白细胞都有较好的清除效果。
3.白细胞去除效果评价
从血液制剂中去除白细胞应满足以下条件：1.白细胞去除率高，美国血库协会（AABB）及食品药品管理局（FDA）的血液质量标准中规定白细胞残留量小于5×106/单位血(美国1单位血为450ml)；2.应尽量减少有效细胞的损失，其回收率红细胞应>90%，血小板应≥85%；3.去除白细胞过程中，有效细胞应不受到损伤和不丧失其生理活性；4. 操作简单易行，不需要复杂设备。


对红细胞制剂而言，离心法可去除白细胞达65%-88%，红细胞回收率可达83%-92%；洗涤法可去除白细胞达80%-90%，红细胞回收率达70%-80%；过滤法则可去除白细胞达>99%，红细胞回收率可达90%-96%[7]。值得注意的是，对血液制剂中残余白细胞的检测由于采用的方法不同导致评价结果差异较大，如采用Nageotte计数池时，白细胞的检测精度为0.05-0.1/μl；采用全自动血细胞计数仪时，其精度为100－500/μl；采用Neubauer计数池时，其精度为2.8-5.6/μl；采用Hausser计数池时，其精度为0.8-1.6/μl；采用流式细胞计数法时，其精度为0.01/μl[2]。可见用流式细胞计数法检测残留白细胞的精度为最高，但需特殊仪器，而采用Nanette计数池时，白细胞的检测精度为0.05-0.1/μl，与采用流式细胞计数仪相似，具有操作方便、简单、结果可靠等特点。


（1）白细胞滤除效果与所用滤器类型有关：


Yaprak等[5]比较不同类型的白细胞滤器的滤

除效果，第四代白细胞滤器的效果较第三代为好，Pall RC XL-1滤器的效果最好，
可去除白细胞达99.93%，使白细胞残留量仅为1.6×106单位，结果表明，第四代白细胞滤器，特别是Pall RC XL-1可有效地去除全血中白细胞，使其达到低于产生白细胞抗原的临界载量(5×106)，从而可有效地预防白细胞产生的同种异体免疫。


（2）白细胞滤除效果与血液制剂的制备方法、种类等相关：


Royer等[8]报道在红细胞成分中血小板与白细胞比率对白细胞滤除效果有影响，观察采用轻度和重度离心时制备的红细胞制剂对白细胞滤除的效果，轻度离心法制备的红细胞制剂含有高于1×106的残留白细胞（符合法国标准的上限）；而采用重度离心法制备的红细胞制剂则均含有低于这个限度的残留白细胞。研究结果显示，白细胞去除效果依赖于红细胞制剂中足够的血小板与白细胞比率，这可能有利于滤器对白细胞的捕获。事实上，这种比率在重度离心法制备的红细胞制剂时较高。因此，对白细胞的滤除效果还依赖于红细胞的制备方法。


（3）白细胞滤除效果与滤除时刻相关：


研究证实，随着保存时间的增加，血液中白细胞的去除效果下降[9]。贮存前滤除白细胞以及在7天时床旁滤除白细胞可使白细胞减至0.5×106以下，在21或35天时滤除白细胞则可分别减至32.0或52.2×106。因此，贮存前滤除白细胞比床旁滤除更为优越。


4. 去除血液及其制剂中白细胞的临床意义
随着医疗技术和水平的不断提高，临床输血和成分输血治疗范围日益扩大，人们更加重视血液质量、输血疗效和输血安全。由于输血常常会引起输血反应，主要有：细菌污染输血反应（血液及器材被污染）、溶血性输血反应（血型不合）和非溶血性输血反应。通过采用一次性采血、输血器材，污染造成的输血反应几乎已被杜绝；采用单克隆技术和严格进行交叉配血，溶血性输血反应也很少发生；而非溶血性输血反应的发生率却有增加的趋势。非溶血性输血反应主要是由于输入了供血者含有白细胞的全血或血液成分所引起，此外血液中的白细胞是某些病毒和病变物质的附着体，临床上因输入白细胞导致的交叉传染也时有发生。因此，通过去除血液或其成分中的白细胞可避免由于产生HLA抗体而引起的非溶血性输血反应、同种异体免疫反应和某些病毒的传播等副作用，医学界称之为去除白细胞输血[1-3]。日本等国家已于1999年开始对所有临床应用的血液和血液成分进行去白细胞过滤。美国也要求采血后48小时内应进行白细胞过滤。
（1） 降低非溶血性输血发热反应的发生率

非溶血性输血发热反应是最常见的输血反应，主要临床表现为在输血中或输血后1小时内发热，体温较输血前升
高1℃以上，多伴有寒颤、头痛、恶心、胸闷、呼吸困难、皮疹症状，极少数可发生血压下降或过敏性休克（应排除溶血性输血反应），其发生率国内外报道为4%—37%[1-3]。输血、妊娠、器官移植等同种免疫均可产生白细胞抗体。抗体的产生与抗原强度、输注次数和数量、间隔时间以及受血者的免疫反应敏感性有关。目前临床输血一般不做HLA配型，因此绝大多数供受体之间HLA不合，产生HLA抗体的机会较多。输用去白细胞血液成分可以有效地防止HLA-1类抗原的同种免疫。


非溶血性输血发热反应发生的主要原因是一次或多次输入供者血液或血液成分中的白细胞与受血者发生了同种免疫反应，产生了白细胞抗体而导致发热等症状。据报道，此类输血反应与输血次数和受血者的性别（女性多于男性）和有无过敏体质（过敏体质多于非过敏体质）有密切关系，尤其是接受输血次数越多，受血者白细胞抗体的检出率越高，输血前使用抗组胺和糖皮质激素等药物均不能预防其发生。国外的调查结果认为，一次输入血液或血液成分中的白细胞含量少于5×108,即去除90%的白细胞，就能有效地防止非溶性输血发热反应的发生。


此外，在血液保存过程中白细胞产生的炎性细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等物质被释放到血浆中，与非溶血性发热反应的发生呈明显相关，滤器无法清除，而如果在血液贮存前去除白细胞，可明显降低炎性细胞因子。Hammer等[9]研究了贮存前去除白细胞和床旁去除白细胞的血液中生物活性物质的变化，在未滤除白细胞的血液中，细胞外髓过氧化物酶（MPO）、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（BCP）、组胺（HIS）和Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子（PAI-1）均呈时间依赖性累计增加，贮存前滤除白细胞可预防这些物质的产生。而贮存7、21和35天再滤除白细胞的血液未见这些生物活性物质的明显减低，与未滤除白细胞而同期保存的血液相似。Federowicz等[16]比较了贮存前去除白细胞和床旁输血时去除白细胞的临床效果，表明贮存前去除白细胞的血液输注后非溶血性发热反应明显低于床旁输注时去除白细胞。因此保存前滤除白细胞比保存后滤除白细胞效果更好。


Nomura等[17]对137例患者输注滤除白细胞的血小板制剂而产生副反应的血液进行IL-6和血小板源性微粒检测。在这些副作用中，有84例血液病患者和53例非血液病患者共发生203次输血反应，两组间未见明显的差异，常见输血反应有荨麻疹(75.9%)、红斑(18.

7%)、发热(17.2%)。血小板源性微粒含量在变态反应阳性患者中明显高于阴性者，血小板源性微粒参与了输血反应的产生。因此,去除血小板制剂中的白细胞
是非常重要的，因为血小板在贮存过程中由于白细胞高免疫原性和能力可产生大量细胞因子。血小板贮存前去除白细胞可排除这些副作用。
（2） 降低输血后移植物抗宿主病（GVHD）的发生率
1965年 Hathoway 在免疫缺陷儿童中报道首例输血后移植物抗宿主病。输血后GVHD是一种少见但非常严重的输血并发症，其发病机理是输入的血液或血液成分中带有大量具有免疫活性的淋巴细胞，而受血者免疫功能低下，如果未被宿主识别为外来物而得以植入宿主，即可引起极为严重的反应，主要表现为高热、全身皮疹、腹泻、肝功能损害等，因无特效治疗病人方法可于30天内死亡，死亡率高达90%。美国、德国报告其发病率约为1/28000，日本约为1/5000。一般认为输注血液中残留的白细胞数低于107，可使发生输血后GVHD的危害大为降低。但白细胞过滤不能完全杜绝输血后GVHD的发生，目前预防输血后GVHD的最有效的方法是血液辐照。
（3）防止部分输血相关病毒的传染
已经公认，一些病毒如巨细胞病毒（CMV）、人类嗜T淋巴细胞性白血病I型病毒（HTLV-1）和克雅氏病（CJD）病毒紧密和白细胞结合，呈高亲和性，无法从感染的供血者血浆中分离，而去除白细胞则可防止这些病毒通过输血传播。我国CMV阳性率达83%。CMV对器官和骨髓移植、反复输血和免疫功能低下的病人感染最为严重，并有潜伏、复发和致癌的倾向。HTLV-1主要流行于日本、非洲和加勒比海沿海地区，受血感染率可达60%，我国也有零星报道[18]。CJD也称人类疯牛病（海绵状脑病），是一种死亡率极高的疾病，主要流行于英国，据报道英国可能有8万名献血者携带此种病毒，难以保证输血安全，故英国政府已于1998年决定所有临床用血都必须去除白细胞，尽可能防止CJD传播。一般认为，为预防CMV的传播，输注的血液或血液成分中所残留的白细胞总数应少于5 x 106。
（4） 预防HLA同种异体免疫反应引起的血小板输注无效
血小板输注对由于血小板减少引起或可能引起出血的防治具有重要意义。但是，临床上许多病人在反复输注了血小板后并未收到良好的效果，输注后血小板的校正计数增加值（CCI值）低于预期值，这种状态称为血小板输注无效。其发生率国内外统计为30%-70%。现已证明，引起血小板输注无效的主要原因为同种异体免疫反应，其中80%以上是由HLA抗体所致（血小板特异性抗体仅占8%）。一般认为，为预防同种免

疫，输注的血液或血液成分中所残留的白细胞总数应少于1~5 x 106。


5．白细胞过滤的应用前景


过滤白细胞不仅可以使患者避免了许多不良反应发生，而且减少了血源性疾病感染的
机会，降低了输血风险。目前对血液全部进行白细胞去除的国家有：奥地利、加拿大、英国、法国、日本、葡萄牙、挪威、德国。阻碍白细胞过滤技术大规模使用的主要原因是费用问题。但也有调查表明，虽然使用去除白细胞的血液成分与使用未去除白细胞的血液成分相比，从受血者每次用血的价格看，好像费用在增加，但由于可减少输血反应、减少血小板输注无效、减少手术后感染、以及缩短住院时间，医疗总费用可减少37％，更重要的是减少了病原体感染机会乃至降低了死亡率。因此100％实行白细胞过滤去除正成为新的国际输血标准。美国正在讨论是否实行全部血液白细胞去除。





目前国产带白细胞过滤器的联袋的产品质量是否能达到临床标准的要求？


大量的实验数据表明，目前的国产带白细胞过滤器联袋的产品质量远远达不到临床的要求！


1． 溶血比例


我们做过评估实验，其结果是：红细胞溶血的比例为63%！众所周知，红细胞溶血的血液输注给病人会产生什么样的后果！





2． 白细胞残留


各个国产厂家的理论说明，其白细胞的残留为3X109。所以其滤除的效果并不像厂家所夸大的结果！


所以，从目前的国产带白细胞过滤器联袋的产品质量的角度来看，尚不具备使用此种方法。


经济效益


血站的工作流程是，血液采集后再做一系列的检查，如ALT（GPT）、HbsAg、抗-HCV、抗-HIV、梅毒等，如果这些检查项目中有一项不合格，则此份血液就要报废。那么，其相应的白细胞过滤器联袋也一同报废，大家可以计算一下需要花费多少成本。


另外还要看血站400毫升采集比例有多少？收费标准定为“凡经过滤除白细胞的红细胞悬液每袋可加收20元”，那么，400毫升就可以加收40元，按照这个标准和目前滤白需要的相关消耗品，血站就会赔钱。


社会效益


卫生部出台此“标准”会造成如下的导向：


1． 因为赔钱，血站停止进行滤白的工作。


2． 血站继续进行滤白，但是使用低成本的过滤材料，而血液达不到临床标准要求，使输血的风险加大。