磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述

西洛司特（cilomilaБайду номын сангаасt）
• 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑 制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛 司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生 活质量，阻止患者肺功能下降的趋势；
• 由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良 反应较第一代的洛利普兰明显减轻；
• 目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临 床试验。
作为神经递质、激素、光和气味等物 质的第二信使，广泛作用于靶器官。
种类 最适底物
主要分布
部分抑制剂 抑制剂作用
PDE1 PDE2 PDE3 PDE4
Ca2 + / CaM 依赖型
心,脑,肺，肾上腺组织， 淋巴细胞
长春西汀
cGMP 刺激型
心,血管，气管平滑肌， 血小板等
cGMP 抑制型
心,血管和气管平滑肌,T 淋巴细胞
三种PDE5抑制剂比较
药物名称
西地那非Sildenafil
商品名称
万艾可Viagra
上市公司
美国Pfizer公司
上市年代
1998年3月
片形颜色
菱形 蓝色
规格（mg）
50，100
心,脑,T淋巴 细胞等
眼，肝，肾， 肌肉，胚 胎
脑组织，胸腺， 脾
纹状体
所有已知PDE选择 性抑制剂对该 酶均无明显抑 制作用
睾丸和前列腺
诱导T淋巴细胞增殖，治疗 某些免疫功能紊乱
调节生殖细胞的生长，还 可能影响蛋白的亚细胞 分布
可能家族管理基因
调节生殖细胞的成长
二 PDE3分布，特点及其抑制剂
• 主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可 被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨 力农、米力农等。
• PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗 血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑 制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。
• 主要药物：
– 第一代 洛利普兰（ rolipram）
– 美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）, 德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast）
洛利普兰(rolipram)
• 商品名为Adeo，约十年前由Schering AG开发研 制，后由日本明治精工株式会社生产，目前正处 于上市申请阶段。
• Rolipram 起初被用于精神抑郁症的治疗，后来发 现其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治疗。
• 有强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应， 从而限制了该药的临床应用。研究表明这是由于 高亲和力Rolipram结合位点（PDEH）与PDE4结 合所致。
磷酸二酯酶(PDE)及其 抑制剂概述
《药理》书上写道：
• 氨茶碱
抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度 减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平 滑肌。
• 双嘧达莫
可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增 多，从而抗血小板聚集。
同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?
内容提要
罗氟司特( roflumilast)
• 临床研究 对于治疗COPD，哮喘等呼吸道 炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性 和耐受性均良好；
• 目前还处于临床研究阶段。
四 PDE5分布，特点及其抑制剂
• PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板 中,以cGMP 为特异性底物。
• 主要药物：
– 西地那非，伐地那非，塔达拉非 – 双嘧达莫 – 扎普司特(zaprinast)
• PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢 受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网 上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩增 强和周围血管扩张。
氨力农
• 作用机制
• 抑制细胞因子的产生 • 抑制NO的过度产生 • 对神经激素的影响
• 药理作用研究
• 可改善血管疾病患者的微循环 • 有较强的抗血栓形成作用 • 通过改善血流动力学，增加呼吸肌收缩力，改善肺顺应性 • 对冠状动脉血流动力学有改善作用 • 增加出血性休克的生存率
• PDE 同工酶结构，种类和分布 • PDE3分布，特点及其抑制剂 • PDE4分布，特点及其抑制剂 • PDE5分布，特点及其抑制剂 • PDE抑制剂在特应性疾病中的作用 • 联合用药问题 • 展望
一 PDE同工酶结构，种类和分布
• 磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）全酶是多聚 体，由若干亚单位组成，包 括催化区，调节区和未知功 能区。
• 催化区是高度保守同源的区 域，有20 %～25 %的序列是 一致的,也是PDE 非选择性 抑制剂的作用靶点。
• 各种PDE同工酶的调节区 与未知功能区在氨基酸链长 度与顺序上有很大差异。
ATP AC GTP GC
[cAMP] PDE1-4,8,10 [cGMP] PDE5,7
5pAMP 5pGMP
米力农
• 氨力农长期治疗的效果不佳，口服反而使 心力衰竭加重的病例数增加，并引起消化 道反应，血小板减少等不良反应。口服制 剂早已被各国撤消，仅作为一种短期应用 的药物而投放市场。
• 米力农较氨力农作用强20-30倍，起效迅速， 半衰期1.5-2h。可明显改善血流动力学异常 情况。
三 PDE4分布，特点及其抑制剂
• PDE 4 主要分布于各种炎性细胞内,包括肥 大细胞、巨噬细胞(MΦ) 、嗜酸粒细胞 ( EOS) 、淋巴细胞和上皮细胞等。
• 研究发现PDE Ⅳ有2 种同工酶,即HPDE Ⅳ 和LPDE Ⅳ,对于HPDE Ⅳ的抑制会引起严 重的胃肠道副作用,而抑制LPDE Ⅳ则有较 好的疗效。在此基础上进行第二代PDE Ⅳ 抑制剂的开发研究。
种类 最适底物 主要分布 部分抑制剂
抑制剂作用
PDE6 PDE7 PDE8 PDE9 PDE10 PDE11
cGMP
视网膜视杆和 扎普司特,双嘧达 治疗视网膜色素变性
视椎细胞
莫
cGMP 为特异底 物
—cAMP 是其特 异性底物
—以cAMP 为其 特异性底物
cAMP, cGMP 均 为此酶的底 物
cAMP, cGMP
氨力农，米力农
cAMP
免疫炎症细胞,气管平滑 肌
治疗心血管疾病
治疗心绞痛，心率 失常，心衰， 高血压
治疗高血压，心衰， 心率失常，抗 炎
抗炎，扩张支气管， 免疫调节，神 经调节
PDE5
cGMP
肺,血小板等,哺乳动物阴 茎海绵体主要的PDE
西地那非，扎普 司特,双嘧达 莫
治疗ED，高血压， 抗血小板活性