磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述

塔达拉非Tadalafil 西力士Cialis 美国Elily公司
2003年10月 杏仁状 黄色
商品名称 上市公司
上市年代 片形颜色 规格（mg） 生物利用度（%） 达峰时间（h） 半衰期，持续时间（h） 排泄途径
65 0.75-2，前12h服用 12，可持续24h
Sildenafil
• sildenafil通过内皮依 赖性海绵体组织NO 释 放,继之利用NO/cGMP 通路达到舒张效果。
磷酸二酯酶(PDE)及其 抑制剂概述
《药理》书上写道：
• 氨茶碱
抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度 减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道PDE,使血小板中的的cAMP增 多，从而抗血小板聚集。
同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?
内容提要
PDE7
最适底物
cGMP
cGMP 为特异底 物 —cAMP 是其特 异性底物 —以cAMP 为其 特异性底物 cAMP, cGMP 均 为此酶的底 物 cAMP, cGMP
主要分布
视网膜视杆和 视椎细胞 心,脑,T淋巴 细胞等 眼，肝，肾， 肌肉，胚 胎 脑组织，胸腺， 脾 纹状体
部分抑制剂
扎普司特,双嘧达 莫
• • • • • • • PDE 同工酶结构，种类和分布 PDE3分布，特点及其抑制剂 PDE4分布，特点及其抑制剂 PDE5分布，特点及其抑制剂 PDE抑制剂在特应性疾病中的作用 联合用药问题 展望
一 PDE同工酶结构，种类和分布
• 磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）全酶是多聚 体，由若干亚单位组成，包 括催化区，调节区和未知功 能区。 • 催化区是高度保守同源的区 域，有20 %～25 %的序列是 一致的,也是PDE 非选择性 抑制剂的作用靶点。 • 各种PDE同工酶的调节区 与未知功能区在氨基酸链长 度与顺序上有很大差异。
• 长春西汀（百瑞得，润坦） 脑血管扩张药，能抑制PDE活性，增加血 管平滑肌松弛，选择性地增加脑血流量。 此外，还能抑制血小板聚集，降低人体血 液黏度，增加红细胞变形力，改善血液流 动性和微循环。
六 某些抗生素与PDE抑制剂 联合应用中的问题
• 病例1：患者，女性，50岁，因感冒、发热38.5 度引起咳嗽，服用先锋霉素Ⅵ号胶囊，3d后， 病情加重，X线诊断为间质性肺炎；用药处方： ①克拉仙0.25g,bid；②葆乐辉（茶碱缓释片） 0.4g,qd；③安普索（盐酸溴环己胺醇） 30mg,tid。患者于晚饭后同时服用这3种药物， 服药约2h后，出现头晕、心悸、血压下降等症 状。
洛利普兰(rolipram)
• 商品名为Adeo，约十年前由Schering AG开发研 制，后由日本明治精工株式会社生产，目前正处 于上市申请阶段。 • Rolipram 起初被用于精神抑郁症的治疗，后来发 现其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治疗。 • 有强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应， 从而限制了该药的临床应用。研究表明这是由于 高亲和力Rolipram结合位点（PDEH）与PDE4结 合所致。
Thank you!
• 病例2：患者，女性，45岁，因感冒、发热 引起咳嗽。听诊闻肺部罗音，诊断为支气 管炎；用药处方：①悉复欢（环丙沙星） 500mg,bid；②氨茶碱片，0.2g,tid。饭后 同时口服上述药物，服药后约1.5-2h，患 者出现心悸、心率失常、血压下降，口吐 白沫，随后抢救。
• 讨论：
当茶碱及其衍生物与大环内酯类或喹诺 酮类药物联合应用时，后二者会严重抑制 茶碱正常代谢，可致使茶碱浓度异常升高 而致中毒、甚至死亡。
三 PDE4分布，特点及其抑制剂
• PDE 4 主要分布于各种炎性细胞内,包括肥 大细胞、巨噬细胞(MΦ) 、嗜酸粒细胞 ( EOS) 、淋巴细胞和上皮细胞等。
• 研究发现PDE Ⅳ有2 种同工酶,即HPDE Ⅳ 和LPDE Ⅳ,对于HPDE Ⅳ的抑制会引起严 重的胃肠道副作用,而抑制LPDE Ⅳ则有较 好的疗效。在此基础上进行第二代PDE Ⅳ 抑制剂的开发研究。
• 三、皮肤病：寻麻疹，冻疮； • 四、肾病综合征；
扎普斯特（敏喘宁，Zaprinast）
• 阻止细胞内cAMP分解，提高cAMP水平； 稳定支气管黏膜上肥大细胞，阻止组胺、 慢反应物质的释放； • 主要用于预防和治疗支气管哮喘、喘息型 支气管炎、过敏性鼻炎、过敏性皮炎等；
• 片剂：10mg,20mg • 口服：10-20mg,tid
• PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗 血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑 制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。 • 主要药物：
– 第一代 洛利普兰（ rolipram） – 美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）, 德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast）
罗氟司特( roflumilast)
• 临床研究 对于治疗COPD，哮喘等呼吸道 炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性 和耐受性均良好；
• 目前还处于临床研究阶段。
四 PDE5分布，特点及其抑制剂
• PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板 中,以cGMP 为特异性底物。 • 主要药物：
– 西地那非，伐地那非，塔达拉非 – 双嘧达莫 – 扎普司特(zaprinast)
PDE5抑制剂的副作用
• 全身症状： 头痛，面颊部潮红，焦虑，消化不良，腹部不 适，肌肉疼痛，骨骼疼痛，血尿； • 循环系统： 心率失常，心肌梗死，脑血管出血，高血压； • 视觉系统： 对光敏感，视力模糊，复视，眼部肿胀，眼内 压升高；
PDE5抑制剂的药物相互作用
• PDE5抑制剂可扩张血管，增加硝酸酯类药 的降压作用，正在使用硝酸甘油、硝酸山
氨力农
• 作用机制
• 抑制细胞因子的产生 • 抑制NO的过度产生 • 对神经激素的影响
• 药理作用研究
• • • • • 可改善血管疾病患者的微循环 有较强的抗血栓形成作用 通过改善血流动力学，增加呼吸肌收缩力，改善肺顺应性 对冠状动脉血流动力学有改善作用 增加出血性休克的生存率
米力农
• 氨力农长期治疗的效果不佳，口服反而使 心力衰竭加重的病例数增加，并引起消化 道反应，血小板减少等不良反应。口服制 剂早已被各国撤消，仅作为一种短期应用 的药物而投放市场。 • 米力农较氨力农作用强20-30倍，起效迅速， 半衰期1.5-2h。可明显改善血流动力学异常 情况。
三种PDE5抑制剂比较
药物名称
西地那非Sildenafil 万艾可Viagra 美国Pfizer公司
1998年3月 菱形 蓝色 50，100 40 空腹0.5-2，非禁食1.5-3 4-6 80%粪便
伐地那非Vardenafil 艾力达Levitra 德国Bayer公司
2003年9月 橘红色 片剂 40，80 60 0.7-0.9（15min） 3.9-4.2 95%粪便
梨酯、硝普钠或其他有机硝酸盐药、降压 药者禁用。 • 与CYP450 3A4抑制剂克拉霉素、伊曲康唑、 酮康唑等药联合应用，可增加血浆浓度和
药-时曲线下面积，宜酌减剂量。
双嘧达莫(dipyriamole)
• 一、心血管方面
A
抑制心肌对其摄取 腺苷 兴奋AC cAMP
冠脉扩张
抑制PDE
B
减少腺苷的分解和再摄取
西洛司特（cilomilast）
• 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑 制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛 司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生 活质量，阻止患者肺功能下降的趋势； • 由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良 反应较第一代的洛利普兰明显减轻； • 目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临 床试验。
抑制剂作用
治疗视网膜色素变性 诱导T淋巴细胞增殖，治疗 某些免疫功能紊乱 调节生殖细胞的生长，还 可能影响蛋白的亚细胞 分布
PDE8
PDE9
PDE10
所有已知PDE选择 性抑制剂对该 酶均无明显抑 制作用
可能家族管理基因
PDE11
睾丸和前列腺
调节生殖细胞的成长
二 PDE3分布，特点及其抑制剂
• 主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可 被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨 力农、米力农等。 • PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢 受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网 上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩增 强和周围血管扩张。
五 PDE抑制剂 在特应性疾病中的作用
• 茶碱：
具有多种可能的作用机制，如拮抗腺苷受体，刺激 儿茶酚胺的释放以及弱的PDE抑制作用。 由于是非选择性抑制剂，因此，既可以通过抑制 PDE3使支气管舒张，也可以通过PDE3和PDE4抑制炎 症细胞的活性，其起效浓度比舒张支气管所需的浓度低 得多。 用于轻～中度哮喘的预防和治疗中～重度COPD 的 支气管扩张治疗。但是,氨茶碱对中枢神经系统、胃肠 道及心血管系统的PDE 的抑制作用,导致很多副作用,如 头痛、头昏、恶心、心悸、腹泻和心律失常。这些副作 用限制了它的应用。
抑制PDE
腺苷
激活AC 血小板中cAMP
抑制血小板的聚集作用
• 二、抗病毒作用与应用
广谱的对DNA病毒和RNA病毒均有明显的抑制作用， 并能增强某些抗病毒药作用。 临床报道治疗有效的病毒感染性疾病。包括急性病毒 性肝炎、流行性乙型脑炎、水痘、流行性腮腺炎、婴幼儿 秋冬季腹泻、普通感冒等，均取得了不同程度的疗效；
七 展望
• PDEs 同工酶分布在不同组织中,具有不同的生理 功能。选择性PDEs 抑制剂可特异性作用于不同 的同工酶而发挥不同的作用。所以PDEs 成为药 物开发很有吸引力的作用靶点。在心血管、生殖、 抗炎、免疫等诸多领域均涉及到PDE 同工酶家族。 • 对于选择性PDEs 抑制剂的研究,目前大多尚处于 基础试验阶段,临床试验刚刚起步。而且,新的家族 成员不断被发现,家族成员之间的差异也逐步达到 能够精细的定位。这预示药理工作者在此领域将 拥有一个艰辛而又前景无限的未来。
ATP
AC
[cAMP] PDE1-4,8,10 [cGMP]
PDE5,7
5pAMP 5pGMP
GTP GC
作为神经递质、激素、光和气味等物 质的第二信使，广泛作用于靶器官。
种类 最适底物
PDE1
主要分布
部分抑制剂
长春西汀
抑制剂作用
治疗心血管疾病
Ca2 + / CaM 心,脑,肺，肾上腺组织， 依赖型 淋巴细胞 心,血管，气管平滑肌， cGMP 刺激型 血小板等 心,血管和气管平滑肌,T cGMP 抑制型 淋巴细胞 免疫炎症细胞,气管平滑 肌
PDE2
治疗心绞痛，心率 失常，心衰， 高血压
氨力农，米力农 治疗高血压，心衰， 心率失常，抗 炎 抗炎，扩张支气管， 免疫调节，神 经调节 西地那非，扎普 司特,双嘧达 莫
PDE3
PDE4
cAMP
PDE5
cGMP
肺,血小板等,哺乳动物阴 茎海绵体主要的PDE
治疗ED，高血压， 抗血小板活性
种类
PDE6