磷酸二酯酶PDE及其抑制剂概述

ATP
AC
[cAMP] PDE1-4,8,10 [cGMP]
PDE5,7
5pAMP 5pGMP
GTP GC
作为神经递质、激素、光和气味等物 质的第二信使，广泛作用于靶器官。
种类 最适底物
PDE1
主要分布
部分抑制剂
长春西汀
抑制剂作用
治疗心血管疾病
Ca2 + / CaM 心,脑,肺，肾上腺组织， 依赖型 淋巴细胞 心,血管，气管平滑肌， cGMP 刺激型 血小板等 心,血管和气管平滑肌,T cGMP 抑制型 淋巴细胞 免疫炎症细胞,气管平滑 肌
PDE7
最适底物
cGMP
cGMP 为特异底 物 —cAMP 是其特 异性底物 —以cAMP 为其 特异性底物 cAMP, cGMP 均 为此酶的底 物 cAMP, cGMP
主要分布
视网膜视杆和 视椎细胞 心,脑,T淋巴 细胞等 眼，肝，肾， 肌肉，胚 胎 脑组织，胸腺， 脾 纹状体
部分抑制剂
扎普司特,双嘧达 莫
• PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗 血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑 制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。 • 主要药物：
– 第一代 洛利普兰（ rolipram） – 美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）, 德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast）
三 PDE4分布，特点及其抑制剂
• PDE 4 主要分布于各种炎性细胞内,包括肥 大细胞、巨噬细胞(MΦ) 、嗜酸粒细胞 ( EOS) 、淋巴细胞和上皮细胞等。
• 研究发现PDE Ⅳ有2 种同工酶,即HPDE Ⅳ 和LPDE Ⅳ,对于HPDE Ⅳ的抑制会引起严 重的胃肠道副作用,而抑制LPDE Ⅳ则有较 好的疗效。在此基础上进行第二代PDE Ⅳ 抑制剂的开发研究。
氨力农
• 作用机制
• 抑制细胞因子的产生 • 抑制NO的过度产生 • 对神经激素的影响
• 药理作用研究
• • • • • 可改善血管疾病患者的微循环 有较强的抗血栓形成作用 通过改善血流动力学，增加呼吸肌收缩力，改善肺顺应性 对冠状动脉血流动力学有改善作用 增加出血性休克的生存率
米力农
• 氨力农长期治疗的效果不佳，口服反而使 心力衰竭加重的病例数增加，并引起消化 道反应，血小板减少等不良反应。口服制 剂早已被各国撤消，仅作为一种短期应用 的药物而投放市场。 • 米力农较氨力农作用强20-30倍，起效迅速， 半衰期1.5-2h。可明显改善血流动力学异常 情况。
• • • • • • • PDE 同工酶结构，种类和分布 PDE3分布，特点及其抑制剂 PDE4分布，特点及其抑制剂 PDE5分布，特点及其抑制剂 PDE抑制剂在特应性疾病中的作用 联合用药问题 展望
一 PDE同工酶结构，种类和分布
• 磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）全酶是多聚 体，由若干亚单位组成，包 括催化区，调节区和未知功 能区。 • 催化区是高度保守同源的区 域，有20 %～25 %的序列是 一致的,也是PDE 非选择性 抑制剂的作用靶点。 • 各种PDE同工酶的调节区 与未知功能区在氨基酸链长 度与顺序上有很大差异。
磷酸二酯酶(PDE)及其 抑制剂概述
《药理》书上写道：
• 氨茶碱
抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度 减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平 滑肌。
• 双嘧达莫
可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增 多，从而抗血小板聚集。
同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?
内容提要
抑制剂作用
治疗视网膜色素变性 诱导T淋巴细胞增殖，治疗 某些免疫功能紊乱 调节生殖细胞的生长，还 可能影响蛋白的亚细胞 分布
PDE8
PDE9
PDE10
所有已知PDE选择 性抑制剂对该 酶均无明显抑 制作用
可能家族管理基因
PDE11
睾丸和前列腺
调节生殖细胞的成长
二 PDE3分布，特点及其抑制剂
• 主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可 被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨 力农、米力农等。 • PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢 受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网 上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩增 强和周围血管扩张。
洛利普兰(rolipram)
• 商品名为Adeo，约十年前由Schering AG开发研 制，后由日本明治精工株式会社生产，目前正处 于上市申请阶段。 • Rolipram 起初被用于精神抑郁症的治疗，后来发 现其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治疗。 • 有强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应， 从而限制了该药的临床应用。研究表明这是由于 高亲和力Rolipram结合位点（PDEH）与PDE4结 合所致。
三种PDE5抑制剂比较
药物名称
西地那非Sildenafil 万艾可Viagra 美国Pfizer公司
1998年3月 菱形 蓝色 50，100 40 空腹0.5-2，非禁食1.5-3 4-6 80%粪便
西洛司特（cilomilast）
• 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑 制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛 司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生 活质量，阻止患者肺功能下降的趋势； • 由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良 反应较第一代的洛利普兰明显减轻； • 目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临 床试验。
罗氟司特( roflumilast)
• 临床研究 对于治疗COPD，哮喘等呼吸道 炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性 和耐受性均良好；
• 目前还处于临床研究阶段。
四 PDE5分布，特点及其抑制剂
• PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板 中,以cGMP 为特异性底物。 • 主要药物：
– 西地那非，伐地那非，塔达拉非 – 双嘧达莫 – 扎普司特(zaprinast)
PDE2
治疗心绞痛，心率 失常，心衰， 高血压
氨力农，米力农 治疗高血压，心衰， 心率失常，抗 炎 抗炎，扩张支气管， 免疫调节，神 经调节 西地那非，扎普 司特,双嘧达 莫
PDE3
PDE4
cAMP
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PDE5
cGMP
肺,血小板等,哺乳动物阴 茎海绵体主要的PDE
治疗ED，高血压， 抗血小板活性
种类
PDE6