磷酸二酯酶PDE及其抑制剂概述
环核苷酸磷酸二酯酶PDE作为药物靶点的研究进展ppt课件
2.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP
2.通过促进鸟苷酸环化酶合成cGMP
三硝酸甘油
平滑肌舒张
二、磷酸二酯酶（PDE）
磷酸二酯酶（PDE）
PDE通过降解cAMP cGMP调节环核苷酸 信号通路
磷酸二酯酶（PDE）
11种哺乳动物PDE家族的结构(PDE1~PDE11)
底物结合于PDE活性位点
Advances in targeting cyclic nucleotide phosphodiesterases
环核苷酸磷酸二酯酶作为药物靶点的研究进展
三组
原文题目及作者
主要内容
环核苷酸信号通路(cAMP cGMP) 磷酸二酯酶（PDE） PDE信号转导体（signalosome) PDE抑制剂（PDE inhibitor)
PDE信号转导体(signalosome)
PKA
信 号 转 导 体
环腺 苷酸 效应 物
EPAC蛋白 环核苷酸门控离子通道 PKG
PDE亚群
支架蛋白
包含PDE的信号转导体介导CAMP-PKA信号通路引起的心肌收缩
肌质网上 L型钙离子 通道复合体， PDE4D信号 转导体调节 包含PDE4B Ca释放
肾上腺素
PDE
咖啡因
咖啡因可抑制PDE,引起cAMP增多，增强肾上腺素的作用
三、PDE信号转导体 （signalosome)
PDE信号转导体(signalosome)
最新研究表明，环核苷酸信号转导是区 域化的(compartmentalization)，即形成 信号转导体（signalosome)
肌质网上 PDE3信号转 导体调节Ca回 收入肌质网
磷酸二酯酶[分布于肺部的主要PDE同工酶]
![磷酸二酯酶[分布于肺部的主要PDE同工酶]](https://img.taocdn.com/s3/m/42faec671611cc7931b765ce050876323012745a.png)
磷酸二酯酶[分布于肺部的主要PDE同工酶]1、磷酸=酯酶1pDE]有3种同功酶：PDE1A、1B和1C，分别由不同的基因编码。
PDE1的催化活性是通过两个caM结合区域来调控的，然而每种同功酶都有其被激活的独特ca 阚值。
PDE1C可同等地水解cAMP和cq P，能下调葡萄糖刺激的胰岛索分泌]。
PDEIA和PDE1B主要水解eGMP[ 。
．3种PDEI的分布均有其确定的组织和细胞定位。
PDE1B主要在脑和淋巴细胞表达，有丝分裂刺激后，其表达增加]。
目前已知的PDE }牵制剂有Vinpoeetin、Phenothiazine、SCH51866等，但它们缺乏特异性。
鉴于PDE1基因钔多样性及其可能在Ca 和核苷酸信号通路发挥交互联系的作用，提示其在治疗中枢神经系统、心血管和免疫系统紊乱中有一定意义。
2、磷酸=酯酶23种cGMP刺激的髓碴s POE2A1、A2和A3都是一个基困的产物，但由于各外显子连接的不同，它们的氨基蠼存在差异。
PDE2显示出不同的组织和亚细胞分布。
膜结合的酶存在于脑和心脏．而可溶性的酶则存在于肝脏和血小板。
PDE2亦分布于T细胞．当抗原受体结合后，胸腺细胞PDE2活性下调。
在胸腺细胞，依细胞内eGMP的浓度的不同．对cAMP代谢的控制可使PDE4转换为PDE2口]。
与此相似，在血小板，PDE2的作用有赖于环核苷酸的浓度：低cAMP浓度时，PDE2的活性依赖于eGMP；高cAMP浓度时．无论cGMP存在与否．PDE2水解cAM P口]。
在心畦．cAMP和eGMP的浓度相互依赖．提示PDE2和PDE3抑制剂可在治疗心绞痛、高血压和心衰中发挥作用。
EHNA[erythro-9一(2-hydroxy一3-nonyt j adenine)为中等效能的PDE2选择性抑制剂；也是腺苷脱氨酶的强抑制剂，因此可致腺苷聚集．并经由受体调控cAMP水平。
cGMP和腺苷的协同作用也有利于心律失常的治疗。
PDE4抑制剂
添加标题
挑战：PDE4抑制 剂的研发过程中 面临着诸多挑战， 如选择性、代谢 稳定性、药代动 力学性质等方面 的难题，需要不 断进行优化和改
进。
添加标题
研究方向：针对 PDE4抑制剂的研 究方向主要包括 提高选择性、改 善药代动力学性 质、降低副作用 等方面，以期为 患者提供更加安 全、有效的治疗
02 PDE4抑制剂的概述
PDE4抑制剂的定义
PDE4抑制剂是一种药物，通过抑制磷酸二酯酶4的活性来发挥作用 PDE4抑制剂主要应用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病和抑郁症等疾病 PDE4抑制剂的作用机制是通过抑制cAMP降解，增加细胞内cAMP浓度，从而发挥药理作用 PDE4抑制剂有多种药物形式，包括口服片剂、吸入剂和注射剂等。
PDE4抑制剂的发展趋势和未来预测
全球PDE4抑制剂市场现状及分析 PDE4抑制剂的研发进展和未来趋势 PDE4抑制剂在未来的应用前景和潜力 PDE4抑制剂市场面临的挑战和机遇
PDE4抑制剂的市场机会和挑战
市场机会：随着生物技术的不断发展，PDE4抑制剂在抗炎、抗肿瘤、免疫调节等领域的应用前景广阔，市场需求持续 增长。
第四代PDE4抑制 剂：抑制PDE4和 其他PDE亚型，具 有更广泛的疗效和 更小的副作用
PDE4抑制剂的应用领域
呼吸系统疾病：如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘等
神经系统疾病：如帕金森病、阿尔茨海默病等 肿瘤：PDE4抑制剂可通过抑制肿瘤细胞的增殖和扩散，起到抗肿瘤的 作用 炎症性疾病：如类风湿性关节炎、银屑病等
PDE4抑制剂
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磷酸二酶的作用
磷酸二酶的作用篇一：磷酸二酯酶(PDEs)具有水解细胞内第二信使(cAMP,环磷酸腺苷或cGMP,环磷酸鸟苷)的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。
磷酸二酶在我们身体里可有着大作用。
cAMP和cGMP对于细胞活动起着重要的调节作用。
它就像是一个小小的魔法师，在细胞里面捣鼓着各种奇妙的事情。
比如说，在能量代谢方面，它可是个关键的小助手。
我们知道，细胞需要能量来维持正常的运转，就像汽车需要汽油一样。
而磷酸二酶呢，它能参与到一些和能量相关的反应中，帮助细胞更好地获取和利用能量。
如果把细胞比作一个小工厂，那磷酸二酶就是工厂里那个特别会精打细算的小会计，让能量的收支保持平衡。
在肌肉的收缩和舒张过程中，磷酸二酶也有着不可忽视的贡献。
想象一下我们的肌肉就像一根根有弹性的小绳子。
当我们运动的时候，肌肉要收缩，就像小绳子拉紧了；当我们休息的时候，肌肉要舒张，小绳子就放松了。
磷酸二酶呢，它就像是控制这根小绳子松紧的小夹子。
它通过调节一些化学物质的浓度，来让肌肉能够正常地收缩和舒张。
要是没有磷酸二酶，我们的肌肉可能就会像乱了套的小绳子一样，没办法好好工作了呢。
磷酸二酯酶（PDE）是破坏磷酸二酯键的任何酶。
通常，人们谈论磷酸二酯酶是指环核苷酸磷酸二酯酶，其具有很大的临床意义并在下面描述。
然而，还有许多其他的磷酸二酯酶家族，包括磷脂酶C和D，自分泌运动因子，鞘磷脂磷酸二酯酶，DNases，RNases和限制性内切核酸酶，以及许多不太充分表征的小分子磷酸二酯酶。
环核苷酸磷酸二酯酶包含一组酶，其降解第二信使分子cAMP和cGMP中的磷酸二酯键。
它们调节亚细胞结构域内环核苷酸信号传导的定位，持续时间和幅度。
因此，PDE是由这些第二信使分子介导的信号转导的重要调节剂。
再说说它在信号传导方面的作用吧。
细胞之间要相互沟通，就像我们人类之间要聊天一样。
它们通过各种信号分子来传递信息，而磷酸二酶在这个过程中就扮演着信号调节员的角色。
磷酸二酯酶4抑制剂作为特发性肺纤维化药物治疗的可能性
◇综述与讲座◇摘要特发性肺纤维化（IPF ）是一种进行性、不可逆和典型的慢性纤维化肺病，近年来，对IPF 的病理生理学认识、临床诊断和治疗有了显著进展。
但至目前为止，仍然没有治愈IPF 的方法。
第二信使环磷酸腺苷（cAMP ）在IPF 的发展过程中抑制成纤维细胞增殖或向肌成纤维细胞分化。
磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）是肺成纤维细胞中主要的cAMP 降解酶，在纤维化的进展中上调，PDE4抑制剂在IPF 模型中具有体内和体外抗纤维化作用。
此外，PDE4广泛参与炎症过程，炎症过程在IPF 的发病机制中也很活跃。
因此，抑制PDE4是一种潜在的治疗IPF 的方法。
本文综述了IPF 的发病机制和PDE4抑制剂在治疗IPF 中的生理功能。
关键词磷酸二酯酶4（PDE4）；特发性肺纤维化（IPF ）；炎症反应；氧化应激中图分类号：R563文献标志码：A文章编号：1009-2501(2023)07-0818-06doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.07.013特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibro-sis ，IPF ）是一种慢性、进行性、纤维化间质性肺炎，主要特征是细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）过度沉积，导致肺的静态肺顺应性降低，气体交换中断，最终导致呼吸衰竭和死亡［1］。
其发病率随着年龄的增长而急剧上升，据报道，欧洲和北美每年有（2.8～18）/10万人，而亚洲和南美洲为（0.5～4.2）/10万人，在初次诊断后中位生存期仅为3～5年［2-3］。
IPF 的发病机制尚未完全清楚，目前有两种抗纤维化药物被批准并推荐用于治疗IPF ［4］，即吡非尼酮和尼达尼布。
目前的治疗方法只能减缓，不能逆转或停止疾病进展，并伴有可能导致治疗延迟或停止的副作用。
目前，唯一可能治愈IPF 和其他ILD 的治疗方法仍然是肺移植。
医学课件磷酸二酯酶PDE及其抑制剂概述
• 片剂：10mg,20mg • 口服：10-20mg,tid
五 PDE抑制剂 在特应性疾病中的作用
• 茶碱：
具有多种可能的作用机制，如拮抗腺苷受体，刺激 儿茶酚胺的释放以及弱的PDE抑制作用。
由于是非选择性抑制剂，因此，既可以通过抑制 PDE3使支气管舒张，也可以通过PDE3和PDE4抑制炎 症细胞的活性，其起效浓度比舒张支气管所需的浓度低 得多。
用于轻～中度哮喘的预防和治疗中～重度COPD 的 支气管扩张治疗。但是,氨茶碱对中枢神经系统、胃肠 道及心血管系统的PDE 的抑制作用,导致很多副作用,如 头痛、头昏、恶心、心悸、腹泻和心律失常。这些副作 用限制了它的应用。
• 长春西汀（百瑞得，润坦）
脑血管扩张药，能抑制PDE活性，增加血 管平滑肌松弛，选择性地增加脑血流量。 此外，还能抑制血小板聚集，降低人体血 液黏度，增加红细胞变形力，改善血液流 动性和微循环。
罗氟司特( roflumilast)
• 临床研究 对于治疗COPD，哮喘等呼吸道 炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性 和耐受性均良好；
• 目前还处于临床研究阶段。
四 PDE5分布，特点及其抑制剂
• PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板 中,以cGMP 为特异性底物。
• 主要药物：
– 西地那非，伐地那非，塔达拉非 – 双嘧达莫 – 扎普司特(zaprinast)
Thank you!
cGMP
肺,血小板等,哺乳动物阴 茎海绵体主要的PDE
西地那非，扎普 司特,双嘧达 莫
治疗ED，高血压， 抗血小板活性
种类
PDE6
最适底物 主要分布 部分抑制剂
磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述PPT文档共32页
磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述
21、没有人陪你走一辈子，所以你要 适应孤 独，没 有人会 帮你一 辈子， 所以你 要奋斗 一生。 22、当眼泪流尽的时候，留下的应该 是坚强 。 23、要改变命运，首先改变自己。
24、勇气很有理由被当作人类德性之 首，因 为这种 德性保 证了所 有其余 的德性 。--温 斯顿． 丘吉尔 。 25、梯子的梯阶从来不是用来搁脚的 ，它只 是让人 们的脚 放上一 段时间 ，以便 让别一 只脚能 够再往 上登。
必须了解的药界大家族——磷酸二酯酶抑制剂
必须了解的药界大家族——磷酸二酯酶抑制剂合理用药百科环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）是细胞内重要的第二信使，磷酸二酯酶（PDEs）可将cAMP和cGMP水解为无活力的5'-AMP和5'-GMP，降低细胞内cAMP和cGMP含量，从而调控机体多种生理病理过程。
PDEs是一个庞大而复杂的家族，由11种同工酶组成，每种同工酶各具特性，PDE4、7、8主要特异性水解cAMP，PDE5、6、9特异性水解cGMP，而PDE1、2、3、10、11则对cAMP和cGMP均起作用。
各个亚型在细胞内分布、表达、调节方式以及对抑制剂的敏感性均不同，参与了炎症、哮喘、抑郁、勃起功能障碍等多种病理过程的发生发展，因此磷酸二酯酶抑制剂大家族应运而生，在临床上得到了广泛的应用。
为了让大家更了解药界中PDEs抑制剂大家族，特此举办了PDEs 抑制剂检阅仪式，由淄博市中心医院静脉用药调配科承办，累了困了就喝白开水冠名播出。
由于PDE6抑制剂、PDE7抑制剂、PDE8抑制剂、PDE9抑制剂、PDE10抑制剂和PDE11抑制剂研究较少，未在临床广泛应用，故没有收到我们的邀请，对此我们表示非常的遗憾！好了，我们的检阅仪式马上开始。
男播报员：首先迎面向主席台走来的是PDE1抑制剂代表队，他们迈着矫健的步伐，喊着响亮不整齐（路人太多）的口号，这是一支以长春西汀为代表的成熟稳重的队伍。
长春西汀，又名长春乙酯、康维脑，可选择性抑制钙离子—钙调蛋白依赖的cGMP-磷酸二酯酶，增加血管平滑肌松弛信使cGMP作用，选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板聚集，改善血液流动性和微循环。
适用于改善脑梗塞后遗症脑出血后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。
静脉滴注，开始剂量每天20mg，根据病情可增至每天30mg，静滴治疗后，推荐口服长春西汀片继续治疗，进行长期治疗应注意检查血象变化。
不能和肝素同时应用。
女播报员：接着向我们走来的是PDE2抑制剂代表队，他们昂首阔步，英姿飒爽，听他们坚定有力而又杂乱的脚步声（如同下饺子声），这是一支以双嘧达莫为代表具有坚定信念的队伍，有着誓与血栓栓塞斗争到底的执着！双密达莫可抑制磷酸二酯酶对cAMP的降解作用，使血小板内cAMP浓度增高而产生抗血小板作用，抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高浓度（500ug/ml）可抑制血小板的释放反应。
磷酸二酯酶抑制剂药理作用是什么？
磷酸二酯酶抑制剂药理作用是什么？磷酸二酯酶抑制剂是在目前并不算常见的药物，因为很多人都不认识或不了解，总是对药物产生一些分歧，以至于大家总是以为这种药物，可能会有害人的身体健康，其实关于它的品种有很多，但主要在临床上可以治疗心绞痛，心律失常，高血压，心衰疾病，同时也能有效扩张我们的血管，达到抗血小板活性的药物，在目前对身体有着很大的功效，被人们所熟知了解。
★药理作用磷酸二酯酶抑制剂对磷酸二酯酶的抑制使cAMP水平增高，cAMP对心及功能的维持具有重要作用，cAMP水平增高能导致强心作用。
各种制剂如氨力农(amrinone)、米力农(mlrinone)、依诺昔酮(enoximone)和伊马唑呾(imazodan)等短期的血流动力效应如增加心排血量，降低左室充盈压效果明显，但长期口服氨力农、米力农、依诺昔酮、伊马唑呾改善心脏运动耐量的效果令人失望。
米力农和大剂量依诺昔酮还增高病死率和室性心律失常发生率。
磷酸二酯酶抑制剂拥有抑制磷酸二酯酶活性的功效，降低第二信使（cAMP或cGMP）的水解，因而提升细胞内cAMP或cGMP的浓度。
有些磷酸二酯酶抑制剂可选择性地抑制不同类型的磷酸二酯酶的活性。
★主要品种折叠PDE1抑制剂在治疗中枢神经系统、心血管和免疫系统紊乱中有一定意义。
主要品种有： Vinpoeetin、Phenothiazine、SCH5186★PDE2抑制剂在治疗心绞痛、心律失常、高血压和心衰中发挥作用。
主要品种有：EHNA★ PDE3抑制剂许多PDE3抑制剂被视作强效血管扩张剂和兼有抗血小板活性的药物而用于治疗心衰。
可调节T淋巴细胞功能，人类T 细胞以PDE3和PDE4占优势，PDE3和PDE4抑制剂相互协同．能强有力地抑制T细胞受体介导的细胞因子的产生和有丝分裂的扩增。
主要品种有：氨力农 Amrinone 米力农 Milrinone氨力农和米力农属强心药，其通过抑制3型磷酸二酯酶(PDE3)，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，高浓度的cAMP激活多种蛋白酶，使心肌膜上的钙通道开放，Ca2+内流，达到正性肌力作用。
《磷酸二酯酶4B抑制剂结构与活性关系研究》
《磷酸二酯酶4B抑制剂结构与活性关系研究》摘要：本文旨在探讨磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂的结构与活性之间的关系。
通过文献调研和实验研究，本文详细分析了不同结构类型的PDE4B抑制剂的活性差异，以及结构特征对活性的影响。
研究结果表明，PDE4B抑制剂的结构对其活性具有显著影响，为进一步优化药物设计和开发提供了理论依据。
一、引言磷酸二酯酶4B（PDE4B）是一种在多种细胞内具有重要功能的酶。
由于其在炎症、哮喘、心血管疾病等许多疾病过程中扮演重要角色，PDE4B已成为药物研发的热门靶点。
近年来，PDE4B 抑制剂的研究逐渐成为热点，其结构与活性的关系也成为了研究的重点。
二、文献综述在过去的几十年里，PDE4B抑制剂的研究取得了显著进展。
通过分析不同结构类型的PDE4B抑制剂的活性数据，我们发现抑制剂的结构对其活性具有重要影响。
此外，我们还了解到，通过改变抑制剂的化学结构，可以显著提高其与PDE4B的结合能力，从而提高其生物活性。
三、实验方法本部分详细描述了实验过程，包括抑制剂的合成、结构表征以及活性测定。
采用多种化学方法合成了一系列不同结构的PDE4B抑制剂，并利用现代分析技术对其结构进行了表征。
此外，我们还通过生物活性实验测定了这些抑制剂对PDE4B的抑制作用。
四、结果与讨论（一）抑制剂结构分析我们合成的PDE4B抑制剂具有多种结构类型，包括芳香环、杂环、胺基等。
通过分析这些结构的特点，我们发现，具有特定结构的抑制剂往往具有较高的生物活性。
例如，含有芳香环的抑制剂通常具有较强的结合能力，而含有胺基的抑制剂则具有较强的亲水性。
（二）结构与活性关系通过对比不同结构抑制剂的活性数据，我们发现，抑制剂的结构对其活性具有显著影响。
具体来说，具有特定化学键、官能团和空间构型的抑制剂往往具有较高的生物活性。
例如，某些特定的氢键和疏水相互作用可以显著提高抑制剂与PDE4B的结合能力。
此外，空间构型也对抑制剂的活性有重要影响，合理的设计空间构型可以提高抑制剂的生物利用度和药效。
磷酸二酯酶抑制剂
磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂是一种以抑制磷酸二酯酶活性的药物，选择性的磷酸二酯酶3、4、5抑制剂在心衰、哮喘、阳痿等疾病中具有广泛的应用。
通过抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP的裂解，而升高细胞内cAMP的浓度，增加钙离子内流，产生正性肌力的作用，除了正性肌力作用外，磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP的含量而具有扩血管的作用。
[1]。
中文名磷酸二酯酶抑制剂外文名Phosphodiesterase inhibitor简称PDEs类型抑制磷酸二酯酶活性的药物快速导航2、PDE1 及其抑制剂3、PDE2 及其抑制剂4、PDE3 及其抑制剂5、PDE4 及其抑制剂6、PDE5 及其抑制剂7、PDE7 及其抑制剂1、作用机制分析[2]环磷酸腺苷(c AMP ) 和环磷酸鸟苷(c GMP ) 是细胞内两种重要的第二信使, 通过特殊的受体参与机体的多种新陈代谢活动, 其细胞内浓度的调节主要由腺( 鸟 ) 苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶 ( P DE s ) 的水解作用之间的平衡决定。
P DE s能特异性地以 3, 5- 环核苷酸为底物, 催化细胞内的 c G MP和c AMP水解生成相应的无活性的 5- 核苷酸, 从而影响生物体的各种代谢功能。
2、PDE1 及其抑制剂[1]PDE1 是最早发现的 PDE 同工酶之一，对 cAMP 与cGMP 均有水解作用，已知的 PDE1 有 3 种亚型: PDE1A、PDE1B 和PDE1C，其中，PDE1A 与PDE1B 对cGMP 水解能力较强，而PDE1C 对 cAMP 与 cGMP 水解能力无明显差异。
PDE1A 主要分布于血管平滑肌细胞中，可调节平滑肌的紧张性，PDE1B 主要分布于神经系统中，参与学习记忆、免疫调节等生理活动，而PDE1C 主要分布于大脑和平滑肌细胞中，可能参与了血管平滑肌细胞的增殖以及中枢神经系统的信号传递。
磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述
《药理》书上写道： 药理》书上写道：
• 氨茶碱
抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度 减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平 滑肌。
• 双嘧达莫
可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增 多，从而抗血小板聚集。
同样抑制PDE,药理作用却有很大差异? 同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?
部分抑制剂
扎普司特,双嘧达 莫
抑制剂作用
治疗视网膜色素变性 诱导T淋巴细胞增殖，治疗 某些免疫功能紊乱 调节生殖细胞的生长，还 可能影响蛋白的亚细胞 分布
PDE8
PDE9
PDE10
所有已知PDE选择 性抑制剂对该 酶均无明显抑 制作用
可能家族管理基因
PDE11
睾丸和前列腺
调节生殖细胞的成长
二 PDE3分布，特点及其抑制剂 PDE3分布，特点及其抑制剂
西洛司特（cilomilast） 西洛司特（cilomilast）
• 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑 制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛 司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生 活质量，阻止患者肺功能下降的趋势； • 由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良 反应较第一代的洛利普兰明显减轻； • 目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临 床试验。
• PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗 血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑 制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。 • 主要药物：
– 第一代 洛利普兰（ rolipram） – 美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）, 德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast）
PDE4抑制剂在皮肤病治疗中的研究进展
PDE4抑制剂在皮肤病治疗中的研究进展摘要:PDE4抑制剂是磷酸二磷酸二酯酶-4抑制剂，PDE4抑制通过升高环磷酸腺苷(cAMP)来降低炎症过程，在皮肤科领域有许多相关的靶点，包括特应性皮炎、银屑病等。
本文通过查阅相关文献，对PDE4抑制剂在皮肤病治疗中的研究进展作一综述。
关键词:PDE4抑制剂;特应性皮炎;银屑病1.1磷酸二酯酶-4 (PDE4)PDE4主要存在于免疫细胞、上皮细胞和脑细胞中，是一种调节炎症和上皮完整性的细胞内非受体酶。
PDE4的抑制通过升高环磷酸腺苷(cAMP)水平以及随后对一系列基因和蛋白质的调节产生多种影响，进而降低炎症过程，在皮肤科领域有许多相关的靶点[1]。
过去的几十年里，许多PDE4抑制剂被设计和合成，其中罗氟司特、阿普米司特、地法米司特和克立硼罗分别被批准用于治疗关节炎型银屑病和特应性皮炎等。
1.2PDE4抑制剂在皮肤疾病中的应用1.2.1PDE4抑制剂治疗特应性皮炎特应性皮炎是一种是一种常见的皮肤科疾病，一般带有遗传倾向，主要表现为皮肤干燥、慢性瘙痒。
2016年美国FDA批准克立硼罗，一种外用PDE4抑制剂，用于轻中度特应性皮炎的治疗。
一项2a期、单中心、随机对照研究通过测定皮肤生物标志物的变化来评估克立硼罗治疗轻度至中度AD的作用机制和临床疗效。
该研究将同一患者，两处不同皮损随机分配到观察组和对照组，每天两次，持续14天。
在基线、第8天和第15天收集活检标本进行生物标志物分析。
结果为与对照剂相比，克立硼罗可以使病变体征或者症状早期改善，在第一次应用后24小时就观察到瘙痒的改善。
与对照组相比，克立硼罗治疗的病变在第8天较基线有显著改善，持续到第15天。
克立硼罗显著调节AD的关键生物标志物，包括TH2和TH17/TH22通路和表皮增生和增殖。
结果表明克立硼罗逆转了皮肤炎症和屏障功能的生物标志物特征，并与临床疗效指标相关，突出了靶向PDE4在AD患者中的治疗作用[2].。
磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述
03
药物设计与合成策略
基于结构药物设计
01
利用X射线晶体学或核磁共振(NMR)技术解析PDE的三维结构 。
02
通过分析PDE活性位点与底物或抑制剂的相互作用，设计具有 更高亲和力和选择性的抑制剂。
03
利用结构信息，优化先导化合物的结构，提高药效和降低毒 性。
计算机辅助药物设计
利用分子模拟技术，如分子动力学模拟和蒙特卡罗 模拟，预测抑制剂与PDE的相互作用。
联合用药策略
针对复杂疾病的治疗，单一药物往往难以达到理想的治疗效果。未来，磷酸二酯酶抑制剂有望与其他药 物联合使用，形成多靶点、多途径的治疗策略，提高治疗效果并降低复发率。
06
总结与展望
当前研究成果回顾
01
磷酸二酯酶(PDE)结 构和功能研究
揭示了PDE家族成员在细胞信号传导 中的关键作用，包括调节环磷酸腺苷 (cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)水平。
磷酸二酯酶(pde)及其抑制剂 概述
目
CONTENCT
录
• 磷酸二酯酶(pde)基本概念与分类 • 抑制剂类型及作用机制 • 药物设计与合成策略 • 生物活性评价与筛选方法 • 临床应用前景与挑战 • 总结与展望
01
磷酸二酯酶(pde)基本概念与分类
定义及作用机制
磷酸二酯酶(PDE)是一类能够水解磷酸二酯键的酶，广泛存在于生 物体内。
深入研究PDE亚型特异性
进一步解析PDE各亚型的生理功能及病理作 用，为开发更具针对性的抑制剂奠定基础。
拓展PDE抑制剂应用领域
探索PDE抑制剂在更多疾病治疗中的应用潜力，如 代谢性疾病、自身免疫病等。
优化现有PDE抑制剂
通过改进药物设计策略，提高PDE抑制剂的 疗效和降低副作用，为患者提供更优的治疗 选择。
磷酸二酯酶的功效
磷酸二酯酶的功效
磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)是一种重要的酶，可以分解磷酸二酯，从而抑制磷酸二酯的生物活性。
它可以阻断细胞信号通路，从而抑制细胞的活性。
磷酸二酯酶的功效主要有三点：
1. 促进血管放松：磷酸二酯酶可以分解血管紧张素，从而促进血管放松，降低血压，减少心脏负担，改善血液循环，降低心脏病的发病率。
2. 抑制炎症反应：磷酸二酯酶可以分解炎症介质，如白三烯，从而抑制炎症反应，减少炎症细胞的活动，减轻炎症症状，缓解疼痛。
3. 抗凝血作用：磷酸二酯酶可以分解血小板聚集素，从而抑制血小板凝聚，防止血栓形成，减少血栓的发生，预防心脏病、中风等心血管疾病的发生。
磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述共32页
11、用道德的示范来造就一个人，显然比用法律来约束他更有价值。—— 希腊
12、法律是无私的，对谁都一视同仁。在每件事上，她都不徇私情。—— 托马斯
13、公正的法律限制不了好的自由，因为好人不会去做法律不允许的事 情。——弗劳德
14、法律是为了保护无辜而制定的。——爱略特 15、像房子一样，法律和法律都是相互依存的。——伯克
55、 为 中 华 之 崛起而 读书。 ——周 恩来
谢谢！
51、 天 下 之 事 常成 于困约 ，而败 于靡 。——陆 游 52、 生 命 不 等 于是呼 吸，生 命是活 动。——卢 梭
53、 伟 大 的 事 业，需 要决心 ，能力 ，组织 和责任 感。 ——易 卜 生 54、 唯 书 籍 不 朽。——乔 特
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氨力农
• 作用机制
• 抑制细胞因子的产生 • 抑制NO的过度产生 • 对神经激素的影响
• 药理作用研究
• • • • • 可改善血管疾病患者的微循环 有较强的抗血栓形成作用 通过改善血流动力学，增加呼吸肌收缩力，改善肺顺应性 对冠状动脉血流动力学有改善作用 增加出血性休克的生存率
米力农
• 氨力农长期治疗的效果不佳，口服反而使 心力衰竭加重的病例数增加，并引起消化 道反应，血小板减少等不良反应。口服制 剂早已被各国撤消，仅作为一种短期应用 的药物而投放市场。 • 米力农较氨力农作用强20-30倍，起效迅速， 半衰期1.5-2h。可明显改善血流动力学异常 情况。
ห้องสมุดไป่ตู้
西洛司特（cilomilast）
• 是葛兰素史克公司正在开发的新一代PDE4抑 制剂，国外多项临床试验显示长期口服西洛 司特可以缓解COPD患者临床症状，提高生 活质量，阻止患者肺功能下降的趋势； • 由于选择性地与PDEL相结合，其胃肠道不良 反应较第一代的洛利普兰明显减轻； • 目前该药在我国治疗COPD正在做Ⅱ/Ⅲ期临 床试验。
• • • • • • • PDE 同工酶结构，种类和分布 PDE3分布，特点及其抑制剂 PDE4分布，特点及其抑制剂 PDE5分布，特点及其抑制剂 PDE抑制剂在特应性疾病中的作用 联合用药问题 展望
一 PDE同工酶结构，种类和分布
• 磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）全酶是多聚 体，由若干亚单位组成，包 括催化区，调节区和未知功 能区。 • 催化区是高度保守同源的区 域，有20 %～25 %的序列是 一致的,也是PDE 非选择性 抑制剂的作用靶点。 • 各种PDE同工酶的调节区 与未知功能区在氨基酸链长 度与顺序上有很大差异。
洛利普兰(rolipram)
• 商品名为Adeo，约十年前由Schering AG开发研 制，后由日本明治精工株式会社生产，目前正处 于上市申请阶段。 • Rolipram 起初被用于精神抑郁症的治疗，后来发 现其抑制PDE4的作用可用于哮喘和COPD的治疗。 • 有强烈的头晕、头痛和恶心、呕吐等不良反应， 从而限制了该药的临床应用。研究表明这是由于 高亲和力Rolipram结合位点（PDEH）与PDE4结 合所致。
• PDE 4 抑制剂具有明显抗炎、抗过敏、抗 血小板活化作用。甚至有人认为PDE 4 抑 制剂的抗炎作用仅次于肾上腺皮质激素。 • 主要药物：
– 第一代 洛利普兰（ rolipram） – 美国葛兰素-史克公司的西洛司特（cilomilast）, 德国Byk-Gulden 公司的罗氟司特（roflumilast）
罗氟司特( roflumilast)
• 临床研究 对于治疗COPD，哮喘等呼吸道 炎症性疾病，口服罗氟司特疗效、安全性 和耐受性均良好；
• 目前还处于临床研究阶段。
四 PDE5分布，特点及其抑制剂
• PDE 5 主要分布在海绵体组织及血小板 中,以cGMP 为特异性底物。 • 主要药物：
– 西地那非，伐地那非，塔达拉非 – 双嘧达莫 – 扎普司特(zaprinast)
PDE2
治疗心绞痛，心率 失常，心衰， 高血压
氨力农，米力农 治疗高血压，心衰， 心率失常，抗 炎 抗炎，扩张支气管， 免疫调节，神 经调节 西地那非，扎普 司特,双嘧达 莫
PDE3
PDE4
cAMP
PDE5
cGMP
肺,血小板等,哺乳动物阴 茎海绵体主要的PDE
治疗ED，高血压， 抗血小板活性
种类
PDE6
PDE7
最适底物
cGMP
cGMP 为特异底 物 —cAMP 是其特 异性底物 —以cAMP 为其 特异性底物 cAMP, cGMP 均 为此酶的底 物 cAMP, cGMP
主要分布
视网膜视杆和 视椎细胞 心,脑,T淋巴 细胞等 眼，肝，肾， 肌肉，胚 胎 脑组织，胸腺， 脾 纹状体
部分抑制剂
扎普司特,双嘧达 莫
三种PDE5抑制剂比较
药物名称
西地那非Sildenafil 万艾可Viagra 美国Pfizer公司
1998年3月 菱形 蓝色 50，100 40 空腹0.5-2，非禁食1.5-3 4-6 80%粪便
磷酸二酯酶(PDE)及其 抑制剂概述
《药理》书上写道：
• 氨茶碱
抑制PDE,使环磷酸腺苷(cAMP)的水解速度 减慢,升高组织中cAMP/cGMP比值，松弛气道平 滑肌。
• 双嘧达莫
可逆性地抑制PDE,使血小板中的的cAMP增 多，从而抗血小板聚集。
同样抑制PDE,药理作用却有很大差异?
内容提要
抑制剂作用
治疗视网膜色素变性 诱导T淋巴细胞增殖，治疗 某些免疫功能紊乱 调节生殖细胞的生长，还 可能影响蛋白的亚细胞 分布
PDE8
PDE9
PDE10
所有已知PDE选择 性抑制剂对该 酶均无明显抑 制作用
可能家族管理基因
PDE11
睾丸和前列腺
调节生殖细胞的成长
二 PDE3分布，特点及其抑制剂
• 主要分布在心肌、血管平滑肌内，该酶可 被咪唑类、双吡啶类化合物所抑制，如氨 力农、米力农等。 • PDE3被抑制时，细胞内cAMP的分解代谢 受阻，cAMP可激活多种蛋白激酶，肌浆网 上大量Ca2+大量释放，进而使心肌收缩增 强和周围血管扩张。
ATP
AC
[cAMP] PDE1-4,8,10 [cGMP]
PDE5,7
5pAMP 5pGMP
GTP GC
作为神经递质、激素、光和气味等物 质的第二信使，广泛作用于靶器官。
种类 最适底物
PDE1
主要分布
部分抑制剂
长春西汀
抑制剂作用
治疗心血管疾病
Ca2 + / CaM 心,脑,肺，肾上腺组织， 依赖型 淋巴细胞 心,血管，气管平滑肌， cGMP 刺激型 血小板等 心,血管和气管平滑肌,T cGMP 抑制型 淋巴细胞 免疫炎症细胞,气管平滑 肌
三 PDE4分布，特点及其抑制剂
• PDE 4 主要分布于各种炎性细胞内,包括肥 大细胞、巨噬细胞(MΦ) 、嗜酸粒细胞 ( EOS) 、淋巴细胞和上皮细胞等。
• 研究发现PDE Ⅳ有2 种同工酶,即HPDE Ⅳ 和LPDE Ⅳ,对于HPDE Ⅳ的抑制会引起严 重的胃肠道副作用,而抑制LPDE Ⅳ则有较 好的疗效。在此基础上进行第二代PDE Ⅳ 抑制剂的开发研究。