非诺贝酸胆碱盐及缓释胶囊

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一、基本信息
（一）药物信息： [通用名]： 非诺贝酸胆碱盐及缓释胶囊 [英文名]：choline fenofibrate [化学名]：2-hydroxy-N，N，N-trimethylethanaminium 2-(4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy)-2-methylpropanoate [分子量]：421.91 [分子式]： C22H28ClNO5
预计进度
z 申报：2013 年 6 月 z 临床批件：2014 年
预计投入 立项建议
原料、制剂临床前研究 200-300 万元 临床研究 300-400 万元（不同临床方案存在差异） z 本品临床用于高血脂症控制，是非诺贝特的换代药品， 临床用量大，市场预期明确。 z 项目技术成熟，可快速开发，政策风险小。 z 产品销售渠道广阔，可快速实现销售回报。
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随着人民生活方式的转变水平和生活水平提高，我国以血脂异常为代 表的心血管疾病发病率明显上升，基础临床市场巨大。下表为我国居民血 脂异常现状：
居民分类
血脂异常患 高胆固醇血 胆固醇边缘 高甘油三酯 低高密度脂蛋
Biblioteka Baidu病率
症患病率 性升高率 血症患病率 白血症患病率
18 岁以上居民
他汀类药物的不良反应相对于其它降血脂药较少，主要有两类：一是 由胆固醇前体物质甲羟戊酸合成受抑制所造成的体内代谢障碍，另一类是 直接的毒性作用。最常见的症状为轻度胃肠反应、鼻炎、鼻窦炎、头痛、 咽痛、流感综合症、关节炎、胸痛、失眠等。
（2） 贝特类 是降低甘油三脂 TG 水平最有效地药物，对 LDL-C 疗效差。其机理为 激活核膜上过氧化酶体激活型增值型受体(PPAR)，增加脂蛋白脂酶(LPL)、 载脂蛋白 A1、A2 及 LPL 的基因表达，减少 apoC3 基因表达，增加血中 a poA1、apoA2、HDL-C、LDL-C 的浓度，减少 apoC3 浓度，使血中 VLDL 加速降解，降低血浆中 TG 水平；贝特类药物还能减少肝脏中 VLDL 的合 成与分泌，有效降低空腹 TG 水平；贝特类还能通过抑制凝血、促进纤溶、 影响导致动脉粥样硬化的因子产生等非脂蛋白途径来发挥其抗动脉粥样硬 化作用。常用的药物有：非诺贝特(商品名：立平脂、力平之)；吉非贝齐(商 品名：诺衡)及本扎贝特(商品名：阿贝他)。主要作用是降低血清甘油三酯 及升高高密度脂蛋白胆固醇，可轻度降低总胆固醇与低密度脂蛋白胆固醇。 主要用于高甘油三酯血症的防治。 （3） 烟酸类 烟酸类是最早应用的降脂药，属 B 族维生素类，能抑制环磷腺苷(cA MP)的 形 成 和 脂 肪 组 织 分 解 ，使 血 中 游 离 脂 肪 酸 和 甘 油 含 量 减 少 ，并 抑 制 肠 道吸收游离脂肪酸，从而降低血清中 TG 的含量；抑制肝脏合成 VLDL，并 使 VLDL 释放减少，增加胆固醇的肠道排泄，降低血清中 LDL 浓度。此
本品为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，通过抑制极低密度脂蛋白和甘 油三酯的生成并同时使其分解代谢增多，降低血低密度脂蛋白、胆固醇和 甘油三酯；还使载脂蛋白 A1 和 A11 生成增加，从而增高高密度脂蛋白。 4、药物特点
本品为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，是非诺贝特的体内代谢产物， 其通过抑制极低密度脂蛋白和甘油三酯的生成并同时使其分解代谢增多， 降低血低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯；还使载脂蛋白 A1 和 A11 生成增 加，从而增高高密度脂蛋白。本品尚有降低正常人及高尿酸血症患者的血 尿酸作用。
1.7
2.6
11.1
7.2
2、目标疾病治疗情况 目前临床应用和处在研发阶段的降脂西药按其降脂机理和化学结构又
可分为他汀类，烟酸类，贝特类，胆酸鳌合剂类，多烯类以及新型降脂药 和各种复方制剂。
（1） 他汀类 又称 3-羟基 3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶(HMG-CoA)抑制剂，是目前 临床应用最广、疗效最好、深受广大医生和患者好评的降血脂药。该类药 物选择性抑制 HMG-CoA 使肝脏胆固醇合成受阻，引起细胞内胆固醇减少， 反馈性调节细胞表面低密度脂蛋白(LDL-C)的活性，促进血浆中 LDL-C 的 清除，降低血浆 LDL 的浓度。 他汀类还能改善血管内皮功能，直接抑制血管内膜和平滑肌细胞的增 值，改变血液流变学特性，改善血管扩张力，改善心肌灌注和凝血功能， 这是其改善甚至逆转动脉粥样硬化等心脑血管性疾病的重要机制。
21.00%
4.1
5.1
14.2
7.1
大城市
20.20%
4.5
5.2
13.3
6.6
中小城市
21.30%
3.9
5.1
14.6
7.4
农村
17.70%
2.4
3.3
10.9
7.5
一类农村
18.60%
4
5
12.8
6.3
二类农村
16.50%
2
3
9.4
7.6
三类农村
22.20%
2
2.6
14.3
10.1
四类农村
17.20%
代产品，可单用也可与他汀类合用，血脂控制效果优良。
项目优势
z 临床反映好（国外），不良反应轻微，适宜长期用药。 z 原料、制剂成本低廉。 z 国外市场增长迅速。 z 填补国内品种空白。
z 原料合成工艺已放大至中试，批产量公斤级以上；已完
项目风险
成制剂处方筛选，并绕过专利，基本无技术风险。
z 需加快开发速度，争取首家上市。
（ 4）其 他 调 脂 药 物 ：① 胆 固 醇 吸 收 抑 制 剂 ：依 泽 麦 布 ( 商 品 名 ：益 适 纯 ) 主要抑制肠道对膳食和胆汁中的胆固醇吸收而降低血总胆固醇与低密度脂 蛋白胆固醇，若联合他汀类药治疗可进一步提高疗效。无严重不良反应。 ②鱼油制剂：它们都含有从海洋鱼类中提炼出来的多价不饱和脂肪酸，主 要可以降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇，防治动脉粥样硬化与血 栓 形 成 。近 年 来 ，许 多 患 者 服 用 “深 海 鱼 油 ”与 “多 烯 康 ”等 ，并 无 特 殊 的 功 效 ， 没有受到推荐。必须指出的是，这类产品的安全性与疗效还有待更多的临 床验证。③烟酸肌醇酯和以中草药为原料制成的降脂药物，尚缺乏大规模 的科学临床验证，难以确定它们的治疗效果，通常不作为一线调整血脂的 药物 3、作用机制
18.60%
2.90%
3.9
11.9
7.4
男性
22.20%
2.70%
3.9
14.5
9.3
女性
15.90%
3.20%
3.9
9.9
5.4
18～44 岁人群
17.00%
1.80%
2.6
10.9
7.3
45~59 岁人群
22.90%
4.7
5.9
15.7
7.2
60 岁以上人群
23.40%
6.1
6.2
4.8
7
城市
[结构式]： [适应症]： 降血脂药，具有明显的降低血清胆固醇，甘油三酯和升高高密 度脂蛋白的作用。 [给药途径]：口服 [剂型]：胶囊剂 [类别]：化药原料药 3 类，制剂 3 类 （二）作用机制及特点 1、项目立项背景
心血管疾病是危害人类健康（特别是中老年）最常见、最严重的疾病 之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危 险因素，调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心血管疾病的防治 产生积极的作用和深远的影响。
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加倍服用后，血浆浓度略有增加。 对于正常人与血脂异常患者，血清蛋白结合率均约 99%。 代谢 非诺贝酸与葡萄糖醛酸结合后，经尿液排泄。少量非诺贝酸羰基部分 被还原，成为二苯甲醇结构，后与葡萄糖醛酸结合后经尿液排泄。 体内代谢数据显示，非诺贝酸不明显经过 P450 氧化过程。 排泄 本品吸收后，以原形和葡糖苷酸结合形式，经尿液排泄。 半衰期约 20 小时，允许每日服用一次。 3、不良反应 主要不良反应包括（发生率≥3%）：头痛、背痛、鼻咽炎、恶心、肌痛、腹 泻、上呼吸道感染。 （四）临床评价 非诺贝特对血清甘油三酯的作用在 147 例高甘油三酯血症患者参加的 两项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中进行。患者分为 2 组，非诺贝 特治疗 8 周，两组的入选患者的 TG 水平分别为 500-1500mg/dL 和 350-500 mg/dL。高甘油三酯血症患者或不伴有高甘油三酯血症的胆固醇血症患者， 在用相当于非诺贝酸 105mg 剂量的非诺贝特治疗后，和安慰剂相比，两组 患者的甘油三酯下降 54.5％和 46.2％，极低密度脂蛋白下降 50.6％和 44.1%， 总胆固醇下降 13.8%和 9.1%，高密度脂蛋白上升 22.9%和 19.6%。 在四组随机，安慰剂对照，双盲，平行组的原发性高脂血症和混合性 高血脂患者的临床试验中，在用相当于非诺贝酸 105mg 剂量的非诺贝特为 期 3-6 个月的治疗，结果显示非诺贝特也能降低甘油三酯和升高高密度脂蛋 白。
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他汀类还能使载脂蛋白 B100(apoB100)显着下降，高密度脂蛋白(HDLC)升高。他汀类药物具有选择性好、疗效高、副作用少的特点，可明显降 低由高胆固醇血症引起的动脉粥样硬化和冠心病的发病率和死亡率，是目 前治疗高胆固醇血症的主导药物。临床常用的药物有：洛伐他汀(Lovastati n)，辛 伐 他 汀 (Si mv a sta t i n)，普 伐 他 汀 (Pravastat in)，阿 托 伐 他 汀 (At ovastat in) ， 氟伐他汀(Fluvastatin)，长效氟伐他汀缓释片，西立伐他汀(Cerivastatin，由 于其严重的横纹肌溶解副作用已从市场撤销)。
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非诺贝酸胆碱盐及缓释胶囊
项目简介
项目摘要：
项目名称
非诺贝酸胆碱盐及缓释胶囊
注册类别
化药 3+3
国内外注册及上 美国：ABBOTT 公司 2008 年 8 月上市缓释胶囊；
市情况
国内：未上市，目前 2 家申报原料药+片剂。
知识产权情况 国内有制剂专利，可绕过
z 非诺贝特活性代谢物，生物利用度优，是非诺贝特的换
非诺贝特的疏水性导致其生物利用度低，并且受食物的影响大，与非 诺贝特相反，非诺贝酸在小肠区有较高的溶解度，因此增加了非诺贝酸的 生物利用度，并且生物利用度不受食物的影响，这样的优点提高了患者的 服药顺应性。
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非诺贝特的生物利用度受其粒度的影响很大，粒度的不一致，导致市 场上不同厂家的产品疗效不一致，目前有众多的研发机构和生产厂家投入 较大的精力对非诺贝特采用微粉化等手段控制粒度。非诺贝酸在小肠区的 高溶解度，减轻了原料粒度对溶解性的影响，常规粒度的原料即可达到良 好的生物利用度，使原料处理和制剂过程变得简单，缩短了生产周期、降 低了生产成本。 （三）药理药代与不良反应 1、药理作用
本品为过氧化物酶体增殖活化受体 α(PPARα)激动剂。 通过激活 PPARα，实现激活脂蛋白脂肪酶和抑制载脂蛋白 CIII（一种 脂蛋白脂肪酶抑制剂）活性，从而实现增加组织脂类分解、增加脂肪乳化 转运的作用。 通过降低甘油三酯，导致低密度脂蛋白（LDL）体积和组成的改变，将 其从小颗粒的稠厚状态转变成为大颗粒的松散状态，从而更容易与与胆固 醇受体结合并进而分解。PPARα 的激活也使高密度脂蛋白 C（HDL-C）、 载脂蛋白 Apo AI 和 AII 的合成增加。 近年来研究表明非诺贝特（代谢为非诺贝酸）与 PPARα 结合也发挥非 调脂作用， 如能够改善肱动脉血流介导的舒张作用、抑制内皮素-1 诱导的 心肌成纤维细胞的增殖、减少 C 反应蛋白和白细胞介素-6 等炎症因子而抑 制炎症反应 及抗动脉粥样硬化等。 2、药代动力学 活性成分为非诺贝酸。口服 135 mg 规格非诺贝酸胶囊后，血浆药物浓 度与口服 200mg 规格微粉化非诺贝特相当。 吸收 非诺贝酸在胃肠道中吸收良好。绝对生物利用度约 81%。 禁食状态下，单次口服本品后血浆药物浓度在 4-5 小时后达到峰值。 禁食与非禁食状态下，单次口服本品后，Cmax 与 AUC 无显著差异。 分布 多次服用本品后，组织浓度在 8 日内达到稳态。
美国 IMS Health 公司的统计数据表明，2008 年全球调血脂药物市场已 达到 338.49 亿美元，同比上一年增长了 1.75%，占全球医药市场的 4.38%， 是仅次于抗肿瘤药物而居于第二位的重要品种。
2009 年全球药品市场上，跻身 500 强中的 15 个调血脂药物已达到 285 亿美元，同比上一年增长了 1.11%，占 500 强药品销售总额的 6.6%，在前 1 0 大类主要品种中是仅次于肿瘤和高血压用药之后居于第三位的品种。
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外，还可使 HDL-C 分解减少，使其浓度增加。目前常用的药物有：烟酸、 烟酸维 E 酯、烟酸肌醇酯、阿昔莫司(Acipimox，乐脂平)。
本类药物的不良反应主要表现为红斑、潮热、皮肤瘙痒、头痛、乏力 等，与前列腺素的释放引起皮肤血管扩张有关。用吲哚美辛可对抗治疗。 与其它类降脂药联合使用可减少不良反应。