细胞增殖调控与癌细胞

细胞由G1 期向S 期转化主要受G1 期周期蛋白依 赖性CDK 所控制。
• 在哺乳动物细胞中，G1
期周期蛋白主要包括
cyclin D、E，或许还有
cyclin A。及G1 期周期
蛋白结合的CDK 主要
包括CDK2、CDK4
和CDK6 等。
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SCF 泛素化依赖蛋 白质降解途径
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在整个细胞周期中DNA 复制一次，而且只能 一次。 执照因子假说——对细胞核染色质DNA 复制发行“执照”（licensing）。 在M 期，细胞核膜破 裂，胞质中的执照因子 及染色质接触并及之结合，使后者获得DNA 复制所必需的“执照”。细胞通过G1 期 后进入S 期，DNA 开始复制。 随DNA 复制过程的进行，“执照”信号不断 减弱直到消失。 到达G2 期，细胞核不再含有“执照”信号， DNA 复制结束并不再起始。只有等到下一个 M 期，染色质再次及胞质中的执照因子接触， 重新获得“执照”，细胞核才能开始新一轮 的DNA 复制。 DNA 复制执照因子的主要成分Mcm 蛋白 （minichromosome mantenance protein）是其主要成分。
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控制细胞增长和 增殖，并及肿瘤 发生相关的7类蛋 白
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p53 是一种转录因子，DNA 的损伤会 导致p53 的水平上升，激活DNA 的修 复系统， 同时启动很多下游基因的转 录， 其中包括p21CIP。 p21 能够及各种cyclin-CDK 复合物结合， 抑制它们的活性，使细胞周期阻滞， 等待DNA 完成修复。在DNA 严重损伤 的情况下，p53 将诱导凋亡因子的表 达，使细胞进入程序化死亡。
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细胞信号调控网络及肿瘤发生相关的主要调控因子
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三、肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果 • 癌症的发生一般并不是单一基因的突变，
而至少在一个细胞中发生5～6 个基因突变
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如两个拷贝都丢失 或失活，才能引起 细胞增殖的失控， 而原癌基因的两个 拷贝中只需要一个 基因发生突变，便 可能起到及癌基因 类似的作用。
• 证明MPF中的p32 可以被p34cdc2 特异抗体 所识别， 并且p34cdc2多肽片段可以增强 MPF 活性，表明二者为同源物。
• 其同源性又被后来的序列分析进一步证明。
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三、周期蛋白
• 均含有一段相当保守的氨基酸序列，称为周期蛋白框（cyclin box），约含100 个氨基酸残基，其功能是介导周期蛋白及 CDK 结合。
• 近N 端含有一段由9 个氨基酸残基组成的特殊序列 RXXLGXIXN ），称为破坏框（destruction box），主要参及 泛素依赖性的cyclin A 和B 的降解。
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哺乳动物和酵母细胞周期 蛋白在细胞周期中的积累 及其及CDK 活性的关系
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四、CDK 和CDK 抑制因子
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五、细胞周期运转调控
断增加，到达G2 期，其含量达到最大值。
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（二）M 期周期蛋白及细胞分裂中期向后期转换
细胞周期运转到分裂中期后， M 期cyclin A 和B将迅速降解， CDK1 活性丧失，上述被CDK1 磷酸化的靶蛋白去磷酸化， 细胞周期便从M百度文库期中期向 后期转化。
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（三）G1/S 期转化及G1 期周期蛋白依赖性CDK
造成杂合性缺失的两种 机制
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四、肿瘤干细胞
• 肿瘤干细胞是一群存在于某些肿瘤组织中 的干细胞样细胞。
图14－19 肿瘤干细胞及肿瘤的发生机制模型
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二、癌基因及抑癌基因
• 癌基因（oncogene）是控制细胞生长和分 裂的一类正常基因，其突变能引起正常细 胞发生癌变。
• 抑癌基因编码的蛋白质，其功能是正常细 胞增殖过程中的负调控因子，在细胞周期 的检验点上起阻止周期进程的作用，或者 是促进细胞凋亡，或者既抑制细胞周期调 节，又促进细胞凋亡。
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六、其他因素在细胞周期调控中的作用
内在因素：癌基因和抑癌基因； • 外在因素：离子辐射、化学物质作用、病 • 毒感染、温度变化、pH 变化等。
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第二节 癌细胞
一、癌细胞的基本特征 （一）细胞生长及分裂失去控制 （二）具有浸润性和扩散性
癌细胞的扩散
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（三）细胞间相互作用改变 （四）表达谱改变或蛋白质活性改变 （五）体外培养的恶性转化细胞的特征
（premature chromosome condensation， PCC）。此种染色体则称为早熟凝缩染色 体。
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图14－2 非洲爪蟾卵细胞成熟过程、受精和第一 次卵裂示意图
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在成熟的卵细胞的细胞质中，必然有一种物质，可 以诱导卵母细胞成熟。他们将这种物质称作成熟促 进因子，即MPF。
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二、p34cdc2 激酶的发现及其及MPF 的关系
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（四）S/G2/M 期转换及DNA 复制检验点
DNA 复制还未完成或者DNA 复制出 现问题， 细胞周期便不能向下一个 阶段转换。DNA 复制检验点主要包 括两种：S 期内部检验点（intra-S phase checkpoint）以及DNA 复制 检验点（replication checkpoint）
细胞增殖调控与癌细胞
第一节 细胞增殖调控
一.MPF的发现及其作用 • 卵细胞成熟促进因子
（maturationpromoting factor） • 细胞有丝分裂促进因子（mitosispromoting
factor） • M 期促进因子（M-phasepromoting
factor）。
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• 及M 期细胞融合的间期细胞发生了形态各 异的染色体凝缩，并称之为早熟染色体凝缩
（一）G2/M 期转化及CDK1 的关键性调控作用 • CDK1激酶， 在细胞周期中的含量相对稳定，而cyclin B 的含
量则呈现周期性变化； • p34cdc2 蛋白只有及cyclin B 结合后才有可能表现出激酶活性。
因而，CDK1 活性首先依赖于cyclin B 含量的积累。 • cyclin B 一般在G1 期的晚期开始合成，通过S 期，其含量不