--TPO预防用药和巨核细胞保护作用

目前，升血小板药物多为治疗性使用，预防性使用少
医生提及率
80%
70%
升血小板药物的使用时机选择
75%
60%
50%
40%
30% 23%
20%
10%
0% 化疗后血小板减少时使用
化疗同时使用
2% 其他
数据来源：2010年医生调查问卷；IMS分析
(回答本题医生数N=106)
本调查覆盖25个省份的153名医生，80%以上为三甲医院的肿瘤科医生，80%为主治以上级别
有效保护巨核细胞 积极防治肿瘤化疗后血小板减少
治疗肿瘤化疗后血小板减少是一个临床难题：
➢ 化疗后血小板减少严重影响后续治 疗的正常进行，降低患者生存期和
生活质量 ➢ TPO特异性地激发内源性血小板生
成，但这一药理机制决定了其达峰 时间在给药后的第10-14天 ➢ 化疗药物作用机制和化疗方案的多 样性使TP0最佳用药时机难于把握 ➢ 保护巨核细胞，选择TPO最佳用药 时机将給患者带来更大临床利益
使用TPO的巨核细胞凋亡率低，且培养时间对 巨核细胞凋亡率影响不大。但不使用TPO，巨 核细胞凋亡率随着培养时间推移而显著升高。
MEGAKARYOCYTES, Immature megakaryocytes undergo apoptosis in the absence of thrombopoietin
Experimental Hematology 27 (1999) 131–138
研究２：TPO对巨核细胞的保护作用（二）
不使用TPO
使用TPO
存活率
存活率
凋亡率
凋亡率
不使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间推移显 著下降。 使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间显著上升
不使用TPO，巨核细胞凋亡率着培养时间推移明显上 升。 使用TPO，巨核细胞凋亡率着培养时间推移变化不大
研究１：TPO促进巨核细胞进入生长周期
此研究使用的是M07e巨核细胞
不使用TPO 二倍体细胞
使用 TPO 二倍体细胞
流式细胞学检测，在使用了TPO以后，二倍体细胞明显向G1期细胞转移增多，证明TPO抵 抗巨核细胞凋亡同时，还促进巨核细胞进入细胞生长周期。
Thrombopoietin Suppresses Apoptosis and Behaves as a Survival Factor for the Human Growth Factor-Dependent Cell Line, M07e
不使用 TPO
使用TPO
DNA碎片含量
DNA碎片含量
可见应用TUNEL方法，使用TPO以后，DNA碎片明显减少，说明巨核细胞凋亡显著减少。
Thrombopoietin Suppresses Apoptosis and Behaves as a Survival Factor for the Human Growth Factor-Dependent Cell Line, M07e STEM CELLS 1996;14:330-336
STEM CELLS 1996;14:330-336
研究２：TPO对巨核细胞的保护作用（一）
使用TPO 不使用TPO
使用TPO和不使用TPO的细胞存活率对比：
使用TPO的巨核细胞存活率高，且培养时间对 巨核细胞存活率影响不大。但不使用TPO，巨 核细胞存活率随着培养时间推移而显著下降。
使用TPO和不使用TPO的细胞凋亡率对比：
众多肿瘤化疗方案导致血小板减少
在接受化疗的患者中, 约20%的患者血小板减少程度达到III/ IV度，严重影响化疗足量足程的进行。
100% 80% 60%
84%
百度文库
61%
50%
50%
40% 20%
29%
27%
15%
0%
大剂量
健择
ICE
CHOP 卡铂
Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923. Kabger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18
4000
2000
1600 800
M07e＋TPO M07e
李自健，杨俊兰，焦顺昌等，TPO对M07e细胞的作用探究[J]. 军医进修学院学报 2010年32（5）
TPO对巨核细胞的作用总结
提高血小板数量
抵抗巨核 细胞凋亡
作用于巨核细胞 生长的全部过程
促使巨核 细胞进入 细胞生长
周期
促进巨核 细胞增殖
Saroj Vadhan-Raj J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003 Schiffer CA, Miller K, Larson RA, Blood 95:2530-2535, 2000
TPO对于巨核细胞的保护作用
研究１：TPO对巨核细胞具有抗凋亡作用
此研究使用的是M07e巨核细胞株
健择 拓扑替康 紫杉醇 卡铂
健择 顺铂
CAV
反复化疗更容易导致血小板减少
随着化疗进程，血小板 呈下降趋势
血小板值
TPO有效升高血小板，但达峰具有时限性
PLT下降及恢复
TPO升血小板效应
血小板下降谷底多在10-14天
问题：如果化疗结束后开始使用TPO，会造成应答峰值的推迟。 有无可能使应答峰值与下降谷低靠近与重叠？
成熟
促进血小板 生成
国外一些研究表明，化疗前或化疗后预防应 用rhTPO是可行的。
美国学者Vadhan的试验设计
第一周期化疗不用TPO 三周后接受相同方案(AI,阿霉素/异环磷酰胺)与剂量的第二疗程化疗时用TPO
预试验阶段
试验阶段
1.2ug/Kg×4dose
TPO：预防性用药提升血小板的机理
TPO对于多能干细胞、巨核组细胞均有扩增的作用。能加快巨核细 胞的增殖分化，促进成熟
增加巨核细胞储备 化疗前5或7天用TPO患者的巨核细胞数增加4倍
对化疗环境下的巨核细胞具有保护作用 化疗后所有患者的骨髓细胞及巨核细胞数明显下降，而提前5天接 受TPO的患者巨核细胞数是其基线值的2倍. 是其他更晚接受TPO治疗的患者的4倍
MEGAKARYOCYTES, Immature megakaryocytes undergo apoptosis in the absence of thrombopoietin
Experimental Hematology 27 (1999) 131–138
研究３：使用TPO前后MO7e 细胞抑制率