--TPO预防用药和巨核细胞保护作用
最新：促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识2023
最新：促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识2023近日，《促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识》（2023年版）在中华血液学杂志44卷07期出版。
本共识由中华医学会血液学分会血栓与止血学组召集国内相关领域专家讨论制定，旨在规范、指导促血小板生成药物在国内的临床应用。
该共识共分为8个部分，分别对此类药物种类及药理学特点、临床应用、不良反应的管理、剂量调整、疗效丢失的管理、TPO-RA相互转换、妊娠及哺乳患者用药及ITP患者停药探索做了详细的阐述，对临床医师深入了解此类药物的分子特征和机制特点，正确掌握用药指征，选择合适的剂量和疗程，规避不良事件，具有非常重要临床指导价值。
促血小板生成药物包括重组人血小板生成素（rhTPO）和血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）,其通过特异性结合血小板生成素（TPO）受体，调节巨核细胞增殖、分化与成熟，促进血小板生成。
近年来，促血小板生成药物广泛用于治疗多种原因引起的血小板减少，可有效降低患者的出血风险、减少血小板输注、避免血液制品输注的不良反应。
目前，全球已有5种促血小板生成药物获批进入临床应用，包括rhTPO、罗普司亭（Romip1ostim\艾曲泊帕（E1trombopag）海曲泊帕（Hetrombopag\阿伐曲泊帕（Avatrombopag）及芦曲泊帕（1usutrombopag\深入了解此类药物的分子特征和机制特点，正确掌握用药指征，选择合适的剂量和疗程，规避不良事件，对临床医师十分重要。
一、药物种类及药理学特点（—）rhTPOrhTPO是利用基因重组技术由中国仓鼠卵巢细胞表达、经提纯制成的全长糖基化TPO,与天然TPO同源性达99%,分子量约为90kD o rhTPO与TPO受体的胞外段结合后，引起TPO受体的构象改变，主要通过激活JAK∕STAT x RAS/MAPK、PI3K∕AKT三条下游信号通路，刺激多能造血干细胞、巨核祖细胞、多倍体巨核细胞的发育及成熟，促进血小板生成。
促红细胞生成素EPO
浅析促红细胞生成素——兴奋剂摘要：促红细胞生成素是由肾脏分泌产生的一种特异性糖蛋白，能够促进骨髓红细胞的增殖与成熟。
其最早用来治疗遗传、癌症、慢性肾衰以及其他一些炎症引起的的贫血症，但是随着经济的发展和技术的更新，促红细胞生成素被作为一种兴奋剂逐渐应用于竞技比赛中，造成运动员身体的损伤以及比赛的不公平。
笔者通过查阅相关文献，从促红细胞生成素的起源，解剖，功能及检测几个方面系统的整合促红细胞生成素的相关知识，为后续读者提供一个较为全面而清晰地学习框架。
关键词：EPO；兴奋剂；运动医学EPO是促红细胞生成素（Erythropoietin）的英文简称，自从发现以来被广泛应用于耐力运动项目中。
人体中的促红细胞生成素能够促进红细胞生成，明显提高人体的红细胞数量及血红蛋白的含量, 从而提高人体运输氧气的能力,提高人体的最大摄氧量, 所以EPO 与运动尤其是耐力运动关系十分密切。
应用基因重组技术成功制造人重组促红细胞生成素( rhEPO) 后, 有些运动员试图通过服用rhEPO提高运动成绩, 但却忽略了服用rhEPO 的副作用,服用红细胞生成素可以使患肾病贫血的病人增加血流比溶度（即增加血液中红细胞百分比）。
人体缺氧时，此种激素生成增加，并导致红细胞增生。
EPO兴奋剂正是根据促红细胞生成素的原理人工合成，它能促进肌肉中氧气生成，从而使肌肉更有劲、工作时间更长。
一、EPO历史来源（一）EPO简介促红细胞生成素(EPO，Erythropoietin)也称为红细胞集落形成刺激物(ECSA)和红细胞生成刺激因子(ESF)，为哺乳动物调节红细胞生成的主要调控因子，1948 年Bonsdor 与Jalsvisto 首次发现，并于1977年由Migake从尿中分离纯化出来的。
人体内的EPO 为一种糖蛋白激素，大部分是肾脏中的酶样物质红细胞生成酶(Erythrogenin)作用于肝脏所生成的促红细胞生成素原(Erythropoietinogen)在血浆中转变而成的。
tpo作用机制
tpo作用机制
TPO(Thrombopoietin，俗称血小板生成素)是一种生长因子，它的主要作用是促进血小板的生成和成熟。
以下是TPO的作用机制：
TPO的生物学作用主要通过与其受体MPL(Megakaryocyte progenitor cell，巨核细胞祖细胞)结合来实现。
MPL是一种受体型酪氨酸激酶，它在巨核细胞和血小板前体细胞表面高度表达。
TPO与MPL的结合，可以刺激巨核细胞的增殖和分化，并促进血小板的成熟和释放。
TPO的作用机制还涉及到多种信号通路。
当TPO与MPL结合时，会激活多种信号通路，如JAK2/STAT、PI3K/Akt、Ras/Raf/MAPK等，这些信号通路对于巨核细胞的增殖、分化、成熟以及血小板的释放都发挥着重要的作用。
除此之外，TPO的作用还与其他因素密切相关，如IL-11、TGF-beta等。
这些因素可以协同作用，促进巨核细胞的增殖和分化，从而不断促进血小板的生成和释放。
综上所述，TPO通过结合其受体MPL激活多种信号通路，协同其他因素的作用，从而促进巨核细胞的增殖、分化和成熟，最终实现血小板的生成和释放。
血小板的替代治疗
血小板的替代治疗血小板主要用于治疗因血小板数量降低或血小板功能障碍引起的出血或者潜在的严重大出血患者。
血小板半衰期非常短，仅为7～10天，而且血小板极其脆弱，离体后很容易被激活从而丧失活性，体外保存方法较严格且保存时间较短，FDA将血小板制品的保存时间限制为5天。
血小板反复输注容易引起较强的免疫反应及潜在的细菌污染与感染经输血传播性疾病等因素限制了血小板在临床上的使用。
因此，研发血小板替代品势在必行。
血小板的替代研究主要集中在两方面，即血小板生长因子和血小板代用品。
前者是调节血小板生成以提高血小板数量，从而降低血小板输血需求，降低出血风险；后者是基于血小板的生理止血功能从而研制代用品，不过由于安全性问题，目前还没有血小板代用品应用于临床。
一、血小板生长因子（一）研发历程血小板生成素（thrombopoietin，TPO）在20世纪50年代被发现，是调节巨核细胞和血小板生成的最主要调节因子，TPO与其受体cMpl结合而发挥生物学效应。
1994年TPO被世界多个国家实验室确证、纯化并克隆成功。
进入临床试验的第一代血小板生长因子主要有重组人血小板生成素（recombinant humanthrombopoietin，rHuTPO）和PEG修饰的重组人巨核细胞生长发育因子（PEG－rHuMGDF）。
二者的药理学性质相似，均能增加血小板数量，但由于PEG－rHuMGDF能诱导产生IgG 中和抗体，引起或加重血小板减少，1998年美国终止了该项临床研究。
后来对于血小板的研究转向为无免疫源性的第二代血小板生长因子，包括肽类TPO模拟物、非肽类TPO模拟物、TPO激动剂抗体。
另外，研究也发现白细胞介素－11（interleukin－11，IL－11）及其衍生物也具有调节巨核细胞和促进血小板生成的作用。
（二）生理作用TPO是由332个氨基酸残基构成的糖蛋白。
由活性结构区域位于N－末端侧区，与红细胞生成素具有高度同源性，和非活性结构域C －末端侧区组成。
2024肝硬化并发血小板减少的原因和治疗方法(全文)
2024肝硬化并发血小板减少的原因和治疗方法（全文）血小板减少是重症患者常见的并发症。
在临床上，约70％的肝硬化患者伴有血小板减少。
欧美国家惯例通常将血小板计数<1SOx109/L定义为血小板绝对减少。
而因为中国人群血小板正常值范围低千欧美人群，通常在我国将血小板计数<1OOx109/L定义为血小板减少血小板计数<50x109/L 定义为重度血小板减少。
血小板减少常被看作晚期肝病的标志之一，一些研究表明中至重度血小板减少是判断肝病患者死亡率的独立预测因子。
在轻到中度血小板减少的清况下不太可能发生自发性出血，通常不具有临床意义。
但中度到重度血小板减少症会导致患者无法接受重要的干预措施，如无法服用某些药物和接受侵入性治疗；延迟治疗的同时还需要纠正患者的血小板异常，最终使住院时间延长，整体的医疗成本大大增加。
慢性肝病并发血小板减少的病理生理学此前，肝硬化患者的血小板减少被认为主要是由千门静脉高压引起充血性脾肿大，进一步引起脾功能亢进而导致的血小板分布异常。
然而，目前发现了一些其他关千肝硬化患者血I」浙反的产生和破坏的机制。
血小板生成素(TPO)水平下降：血小板的产生主要与TPO有关。
TPO 主要由肝脏合成，肾脏、骨髓等组织也可少量产生。
TPO与巨核细胞上的c-mpl受体结合，后者反过来可促进不成熟巨核细胞的分化，促进血小板生成。
肝纤维化的进展已经被证明会导致循环TPO水平的降低，从而导致血小板减少。
骨髓抑制：血小板生成减少的另一个原因包括骨髓抑制，这可能是许多致病因素导致的，其中最常见的原因是酗酒和肝炎病毒感染。
自身免疫紊舌杆D脓毒症导致的血I」浙反破坏：血小板的破坏增加也可能导致肝硬化患者血小板减少。
自身免疫紊乱在血小板破坏中发挥着重要作用，特别是在自身免疫阳汗病和慢性HCV感染患者中，这两种疾病均已被证明与自身免疫性血小板减少症(ITP)相关。
脓毒症也是血小板破坏的一个重要因素。
TPO和TGF-β1在特发性血小板减少性紫癜患者中的表达和意义
TPO和TGF-β1在特发性血小板减少性紫癜患者中的表达和意义摘要】目的探讨特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenicpurpura ,ITP）患者血小板生成调控因子血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)和转化生长因子β1（transforming growth factor -β1，TGF-β1）的变化并探讨其临床意义。
方法采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）检测30例ITP和25例病例对照的TPO 和TGF-β1的水平。
25例健康体检者为正常对照组。
结果ITP患者血清TPO水平与正常对照组相比无显著性差异(P>0.05)，病例对照组TPO水平显著高于正常对照组（P<0.05）。
ITP患者血清TGF-β1的含量显著高于正常对照组（P<0.05）,病例对照组血清TGF-β1的含量与正常对照组相比无显著性差异（P>0.05）, 但显著低于ITP患者（P<0.05）。
结论检测ITP患者的TPO及TGF-β1水平对其发病机制研究、鉴别诊断方面有重要价值。
【关键词】特发性血小板减少性紫癜血小板生成素转化生长因子β1【中图分类号】R554+.6 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）13-0102-02Levels of TPO and TGF-β1 in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura Ayimunisa•Abudureheman，nueramina•yiminniyaziDepartment of Hematolog,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Kashi；Xinjiang, Kashi 844000,China【Abstract】 AIM: To explore the relationship betweenthrombopoietin(TPO),transforming growth factor-beta 1(TGF-β1) and idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP)。
血小板生成素
促血小板生成素早在五十年代末期就有人提出假说，认为血液中血小板的数量是由某些体液因子调控的,并将此因子命名为促血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）.早期的研究表明,巨核细胞在发育、成熟过程中至少受到两种不同的体液因子的调控,即巨核细胞集落刺激因子(M。
gakaryocytee。
lonystimulationFa:t.r,Meg一esF）和促血小板生成素（TPo).前者主要刺激前体巨核细胞的增殖，可促使巨核细胞在半固体培养基上形成集落,而后者主要刺激巨核细胞的成熟，两者协同作用共同完成调控巨核细胞成熟的生理功能。
七十年代以来,许多科学家都在进行Meg一csF和TPo的纯化及生物活性的研究。
但是,由于起始物中特异性体液因子的含量较低及缺乏特异性的分析方法，这方面的研究进展缓慢。
进入九十年代以后，有关TPO的研究取得了突破性进展.特别是1994年以来，有关TPO的基因结构、分子生物学特性和生理功能的研究更加迅速,从而使TPo成为在治疗血小板缺乏症方面最有应用前景的细胞因子之一.(英语：Thrombopoietin，缩写为“THPO”），亦作“巨核细胞生长衍生因子”（MGDF）,是一种人体内由促血小板生成素（THPO）基因编码的类激素。
是一种主要调节巨核细胞生成和血小板产生的普系特异性造血因子其化学本质为糖蛋白，主要由肾脏和肝脏分泌,能刺激可以产生大量血小板的巨核细胞的形成和分化，进而促进血小板的生成［1]。
这种蛋白质是MLP/C_MPL的配体.MLP/C_MPL是一种骨髓增生性白血病病毒癌基因的表达产物［2］。
编码基因［编辑］编码促血小板生成素的基因位于人3号染色体的长臂上（q26。
3—27)。
某些白血病患者和某些遗传性血小板增多症患者的该区段基因处存在异常。
该基因的前155个碱基对与红血球生成素同源［3］。
功能和调节方式［编辑］肝脏中的实质细胞和肝窦内皮细胞、肾脏中的近曲小管细胞能合成促血小板生成素。
环孢素A联合艾曲波帕口服治疗重型再生障碍性贫血临床效果观察
山东医药2023 年第 63 卷第 34 期环孢素A联合艾曲波帕口服治疗重型再生障碍性贫血临床效果观察孙玉梅济南市第五人民医院肿瘤血液科，济南250013摘要：目的 探讨以环孢素A为基础的免疫抑制剂联合艾曲波帕治疗重型再生障碍性贫血（SAA）的临床效果。
方法 选择SAA患者78例，按照随机数字表法将其分为联合组（n=39）与单一组（n=39）。
单一组选择环孢素A进行治疗，每天1次，每次4 mg/kg，分2次口服；联合组选择环孢素A联合艾曲波帕进行治疗，每天1次，每次3粒。
2组共治疗1个月，对比两组治疗后的临床疗效、血清指标［血小板生成素（TPO）、粒细胞集落刺激因子（G-GSF）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）］、免疫细胞水平（CD4+、CD8+）、血常规指标［血小板计数（PLT）、白细胞（WBC）、血管内皮生长因子（VEGF）］、不良反应的差异。
结果 联合组治疗有效率为94.87%（37/39），单一组治疗有效率为74.36%（29/39），联合组治疗有效率高于单一组（χ2=6.303，P<0.05）；与治疗前相比，治疗后两组TPO降低，G-GSF、GM-CFS升高（P均<0.05）；联合组TPO低于单一组（t=24.597，P<0.05），G-GSF、GM-CFS高于单一组（t分别为19.657、18.270，P均<0.05）；与治疗前相比，治疗后两组CD4+增加，CD8+降低（P<0.05）；联合组CD4+高于单一组（t=3.780，P<0.05），CD8+低于单一组（t=4.662，P<0.05）；与治疗前相比，治疗后两组PLT、WBC、VEGF均升高（P均<0.05）；联合组PLT、WBC、VEGF高于单一组（t分别为6.652、16.783、8.899，P均<0.05）；联合组、单一组不良反应发生率分别为10.26%（4/39）、7.69%（3/39），两组不良反应发生率相比差异无统计意义（χ2=0.157，P>0.05）。
血小板在脓毒症中的作用
血小板在脓毒症中的作用摘要】近年来，越来越多的研究表明血小板是一种多功能细胞，除了具有止血和凝血功能外，还参与炎症、免疫等多种作用，脓毒症是重症病人死亡的最主要原因之一，其特点是宿主对感染的反应异常，可导致危及生命的器官功能障碍，血小板在脓毒症病理生理学中的贡献一直是研究的热点，深入研究血小板在脓毒症中的作用，有利于加深脓毒症的发病机制的认识，为寻找脓毒症有效治疗方案提供理论依据，本文就血小板在脓毒症期间的作用做一简单综述。
【关键词】血小板；脓毒症；[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2019）04-0260-011.血小板的生物学特性血小板是血液中最小的血细胞(2-4μm)，是由在骨髓中成熟的巨核细胞在碎裂过程中释放出的无核的圆盘状细胞质碎片。
血小板的生成依赖血小板生成素（TPO）,TPO在促进巨核细胞增殖/分化和成熟过程中起重要的作用，血小板寿命很短, 在人类血液中循环7-10天，之后在脾脏和肝脏中被消除[1, 2]。
血小板没有细胞核和可复制的遗传物质，但它有来源于巨核细胞的mRNA,能够进行稳定翻译，独立的进行蛋白质合成[3]。
血小板中含有大量的介质，这些介质在巨核细胞中就已分配好并储存在三种形态不同的颗粒池中：a-颗粒，致密颗粒和溶酶体。
当机体受到损伤或感染时，血小板能够快速响应生物学变化，通过多种机制诱导膜蛋白的表达和介质的释放。
活化的血小板也释放囊泡，其中包括血小板微粒(PMPs)和外泌体[4]，血小板颗粒和囊泡包含RNA和微小RNA（miRNA），可以转移到其他细胞，参与调节其它细胞基因转录和蛋白质合成，活化人血小板已被证明可以在体外转移miRNA到内皮细胞，从而调节内皮细胞间粘附分子1（ICAM1）表达[5]，还有研究发现人血小板在体外将RNA转移至肝细胞，从而调节肝细胞增殖[6]。
血小板的蛋白合成、颗粒和囊泡的释放等生物学特性是血小板多种功能的重要条件。
化疗后骨髓抑制分度及处理
化疗后骨髓抑制分度及处理骨髓抑制概述骨髓抑制是指骨髓中的血细胞前体的活性下降。
血流里的红细胞和白细胞都源于骨髓中的干细胞。
血流里的血细胞寿命短，常常需要不断补充。
为了达到及时补充的目的，作为血细胞前体的干细胞必须快速分裂。
化学治疗（Chemotherapy）和放射治疗（radiation）、以及许多其它抗肿瘤治疗方法，都是针对快速分裂的细胞，因而常常导致正常骨髓细胞受抑。
广州医科大学附属肿瘤医院胸外科薛兴阳起因骨髓抑制是多数化疗药的常见毒性反应,大多数化疗药均可引起有不同程度的骨髓抑制,使周围血细胞数量减少,血细胞由多种成分组成,每一种成分都对人体起着不可缺少的作用,任何一种成分的减少都使机体产生相应的副反应.较常见的药物如：阿霉素，泰素，卡铂，异环磷酰胺，长春碱类等。
鉴别与诊断骨髓抑制的级别诊断：骨髓的抑制程度根据WHO分为0～Ⅳ级：0级：白细胞≥4.0×109/L，血红蛋白≥110g/L，血小板≥100×109/L，Ⅰ级：白细胞(3.0～3.9)×109/L，血红蛋白95～100g/L，血小板(75～99)×109/L，Ⅱ级：白细胞(2.0～2.9)×109/L，血红蛋白80～94 g/L，血小板(50～74)×109/L，Ⅲ级：白细胞(1.0～1.9)×109/L ，血红蛋白65～79 g/L，血小板(25～49)×109/L，Ⅳ级：白细胞(0～1.0)×109/L ，血红蛋白<65g/L，血小板<25×109/L。
骨髓抑制通常发生在化疗后。
因粒细胞平均生存时间最短，约为6-8小时，因此骨髓抑制常最先表现为白细胞下降;血小板平均生存时间约为5-7天，其下降出现较晚较轻;而红细胞平均生存时间为120天，受化疗影响较小，下降通常不明显。
多数化疗药物所致的骨髓抑制，通常见于化疗后1-3周，约持续2-4周逐渐恢复，并以白细胞下降为主，可有伴血小板下降，少数药如健择、卡铂、丝裂霉素等则以血小板下降为主。
TPO治疗老年原发免疫性血小板减少性症疗效及其水平测定作用研究
TPO治疗老年原发免疫性血小板减少性症疗效及其水平测定作用研究发表时间：2017-04-19T15:10:10.047Z 来源：《航空军医》2017年第4期作者：肖音胡国瑜袁朝辉[导读] TPO治疗老年原发免疫性血小板减少症安全有效，测定TPO水平可反映治疗情况。
湖南省株洲市中心医院血液科湖南株洲 412000【摘要】目的：探究TPO治疗老年原发免疫性血小板减少症疗效及其水平测定作用。
方法：以2014年10月-2016年10月我院收治的40例老年原发免疫性血小板减少症患者作为对象，，随机分成2组，20例/组。
对照组给予泼尼松治疗，在此基础上，观察组给予rhTPO治疗。
观察两组血小板计数变化情况和达到各标准数值的时间，将40例患者按照疗效分为有效和无效，对比TPO水平。
结果：观察组治疗后的血小板计数峰值和达到各标准数值的时间均更优，有效组的TPO水平与无效组相比更低（p＜0.05）。
结论：TPO治疗老年原发免疫性血小板减少症安全有效，测定TPO水平可反映治疗情况。
【关键词】TPO；老年；原发免疫性血小板减少症；rhTPO原发免疫性血小板减少症（ITP）属于出血性疾病，儿童和中青年人群比较高发[1]，但老年人也可能发病，且相对而言治疗难度更大。
为了探究TPO（血小板生成素）治疗老年ITP疗效及其水平测定作用，本文将40例老年ITP患者作为对象展开研究，如下：1资料和方法1.1资料将2014年10月-2016年10月期间在本院接受治疗的40例老年ITP患者作为本次研究对象，所有患者知情并自愿参与本次研究。
根据随机原则进行分组，每组各20例。
对照组：男性患者：女性患者=9：11；年龄范围62—88（75.15±6.31）岁；病程1—12（6.84±2.32）年。
其中6例合并高血压，4例合并糖尿病。
观察组：男性患者：女性患者=8：12；年龄范围61—86（75.09±6.12）岁；病程1—11（6.47±2.19）年。
TPO预防用药和巨核细胞保护作用
Saroj Vadhan-Raj J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003 Schiffer CA, Miller K, Larson RA, Blood 95:2530-2535, 2000
TPO对于巨核细胞的保护作用
研究１：TPO对巨核细胞具有抗凋亡作用
此研究使用的是M07e巨核细胞株
不使用 TPO
使用TPO
DNA碎片含量
DNA碎片含量
可见应用TUNEL方法，使用TPO以后，DNA碎片明显减少，说明巨核细胞凋亡显著减少。
Thrombopoietin Suppresses Apoptosis and Behaves as a Survival Factor for the Human Growth Factor-Dependent Cell Line, M07e STEM CELLS 1996;14:330-336
不使用TPO
存活率
使用TPO
存活率
凋亡率 凋亡率
不使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间推移显 著下降。 使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间显著上升
不使用TPO，巨核细胞凋亡率着培养时间推移明显上 升。 使用TPO，巨核细胞凋亡率着培养时间推移变化不大
MEGAKARYOCYTES, Immature megakaryocytes undergo apoptosis in the absence of thrombopoietin Experimental Hematology 27 (1999) 131–138
用药周期和对照周期血小板的平均最低值:64.4×109/L VS 52.4×109/L（P=0.000） 血小板计数<50109/L的平均持续天数:2.5天 VS 3.7天（P=0.004）
血小板生成素的作用
血小板生成素的作用细胞中有红细胞、白细胞以及血小板。
血小板缺少就会导致各种血液的疾病，血小板还含有一定的数量，数量减少可以直接影响我们的身体健康，血小板生成素就是一种专门用于物理调理的的促进血小板生成的激素。
下面我们就看一下血小板生成素的作用。
（1）生理调节造血祖细胞演化成成熟巨核细胞增殖和分化；（2）与EPO一起相互协调，共同刺激原核细胞和红细胞的生成；共同促进骨髓抑制疗法后血小板和红细胞的恢复；（3）TPO作为Mpl受体的配体，可防止血小板减少而不增加血栓闭塞并发症的危险。
国外最新文献报道：急性白血病、骨髓增生异常综合症（MDS）、肝硬化、特发性血小板减少性紫癜患者TPO水平降低；再障患者TPO水平明显升高。
（4）TPO不仅能特异性的刺激巨核系祖细胞增殖分化，促进巨核细胞成熟，还能强烈促进核细胞或巨噬细胞和红系祖细胞的恢复，有诱导造血祖细胞动员进入外周循环的作用。
TPO主要产生于肺和肾脏。
血清游离 TPO浓度是通过黏附因子表达在人外周血血小板和巨核细胞上的c-mpl 来调节。
亦有研究表明，TPO受体c-mpl在造血干细胞也普遍表达。
多采用夹心酶-酶联免疫吸附试验(Sandwich-ELISA)法检测血清 TPO水平。
（5）血小板生成素与血小板疾病关系密切，它的水平的检测对于血小板减少或增多的原因有鉴别诊断价值，而且可对某些疾病的药物治疗效果进行预测和评价。
但是，TPO在某些疾病中的发病机制，代谢和调节，以及rhTPO的应用和副作用，都有待深入研究和进一步探讨。
以上就是血小板生成素的作用。
除了与血小板疾病密切相关之外，它还具有其他的一些作用，促进细胞成熟等等。
所以在选择药物治疗的时候，很多副作用是无法规避的。
要选用合理科学的治疗方法，才是最有效的。
肿瘤CIT的治疗现状及进展
多种化疗方案均可导致CIT
Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923. Kabger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18
在接受化疗的患者中, 约20%的患者血小板减少程度达到III/ IV度，严重影响化疗足量足程的进行。
半衰期
40小时，药效持久，给药次数少，省心
6-7小时，常规给药不易达到稳态浓度，影响疗效
TPO 与IL-11的对比临床研究（一）
重组人血小板生成素治疗化疗相关
血小板减少的临床价值 华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心 喻杰，戴晓芳，刘莉，伍钢 中华肿瘤杂志，2008，30（8）：623-625
白细胞介素（IL-11）
白介素-11(interleukin11，IL-11)是由造血微环境基质细胞和部分间叶细胞产生的多效性细胞因子： 成熟的IL-11编码178个氨基酸，分子量为19.2kDa 为4-螺旋束型结构，每个功能域由7个反平行的β折叠片层组成 IL-11通过与受体(IL-11R)结合促进信号传导，从而促进造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，
Ⅲ/Ⅳ度血小板减少的发生率更低
血小板恢复更快
特比澳组PLT恢复至≧75*10E9/L的时间缩短2.36 天
血小板输注率更低
Ⅲ/Ⅳ度血小板减少持续时间更短
不良反应发生率更低
特比澳组（5例）： 发热2例（5.0%） 水钠蓄溜1例（2.5%） 肌肉关节痛2例（5.0%） 头痛1例（2.5%） 对照组（33例）： 发热7例（13.7%） 水钠蓄溜 12例（23.5%） 心律失常10例（19.6%） 结膜充血14例（27.5%） 肌肉关节痛5例（9.8%） 头痛3例（5.9%）
首个口服TPO药物艾曲泊帕乙醇胺片进入医保，ITP治疗翻开新篇章
首个口服TPO药物艾曲泊帕乙醇胺片进入医保，ITP治疗翻开新篇章原发免疫性血小板减少症（ITP），既往亦称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病总数的1/3。
我国成人ITP 年发病率为5～10/10 万，60 岁以上老年人是该病的高发群体；同时，ITP 也是儿童最常见的出血性疾病。
ITP 患者多见为皮肤黏膜出血，严重者可发生内脏出血甚至颅内出血，重症ITP 可能致死1。
艾曲泊帕乙醇胺片（瑞弗兰®）是治疗 ITP 的二线优选药物1。
8 月 22 日，国家医保局、人社部共同印发的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》正式发布，将艾曲泊帕乙醇胺片纳入了抗出血药乙类范围。
创新机制的 TPO 受体激动剂ITP 是一种慢性疾病，糖皮质激素是临床上的常用一线治疗药物，具有重要的抗炎调节免疫的作用。
但是，由于糖皮质激素受体分布广泛，所以长期使用糖皮质激素可能产生多种不良反应，增加安全性风险，儿童、女性及老年 ITP 患者也不适合长期反复使用糖皮质激素2。
近年来，关于血小板产生机制有了更清晰的认识：血小板的产生经历了造血干细胞和巨核细胞分化、增殖和成熟，最终血小板形成，释放到血液。
其中 TPO 是巨核细胞发育的关键因子，因此，TPO 受体激动剂是有效且安全的治疗血小板生发障碍的治疗方式3。
艾曲泊帕乙醇胺片是我国唯一的非肽类口服 TPO 受体激动剂，它可以与细胞膜上的 TPO 受体（跨膜区）结合，激活信号转导通路，刺激人类骨髓祖细胞向巨核细胞的分化和增殖，促进巨核细胞成熟，从而增加血小板的生成。
同时，艾曲泊帕乙醇胺片与内源性 TPO 的作用位点不同，不会与内源性 TPO 竞争受体，所以二者不会形成竞争性抑制，且有可能协同作用，共同提升血小板计数4。
起效迅速，疗效持久成人ITP 常呈慢性病程，有潜在的严重临床后果，包括出血风险增加和生活质量（QoL）下降等，需要持续监测和治疗。
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TPO：预防性用药提升血小板的机理
TPO对于多能干细胞、巨核组细胞均有扩增的作用。能加快巨核细 胞的增殖分化，促进成熟
增加巨核细胞储备 化疗前5或7天用TPO患者的巨核细胞数增加4倍
对化疗环境下的巨核细胞具有保护作用 化疗后所有患者的骨髓细胞及巨核细胞数明显下降，而提前5天接 受TPO的患者巨核细胞数是其基线值的2倍. 是其他更晚接受TPO治疗的患者的4倍
健择 拓扑替康 紫杉醇 卡铂
健择 顺铂
CAV
反复化疗更容易导致血小板减少
随着化疗进程，血小板 呈下降趋势
血小板值
TPO有效升高血小板，但达峰具有时限性
PLT下降及恢复
TPO升血小板效应
血小板下降谷底多在10-14天
问题：如果化疗结束后开始使用TPO，会造成应答峰值的推迟。 有无可能使应答峰值与下降谷低靠近与重叠？
MEGAKARYOCYTES, Immature megakaryocytes undergo apoptosis in the absence of thrombopoietin
Experimental Hematology 27 (1999) 131–138
研究３：使用TPO前后MO7e 细胞抑制率
有效保护巨核细胞 积极防治肿瘤化疗后血小板减少
治疗肿瘤化疗后血小板减少是一个临床难题：
➢ 化疗后血小板减少严重影响后续治 疗的正常进行，降低患者生存期和
生活质量 ➢ TPO特异性地激发内源性血小板生
成，但这一药理机制决定了其达峰 时间在给药后的第10-14天 ➢ 化疗药物作用机制和化疗方案的多 样性使TP0最佳用药时机难于把握 ➢ 保护巨核细胞，选择TPO最佳用药 时机将給患者带来更大临床利益
使用TPO的巨核细胞凋亡率低，且培养时间对 巨核细胞凋亡率影响不大。但不使用TPO，巨 核细胞凋亡率随着培养时间推移而显著升高。
MEGAKARYOCYTES, Immature megakaryocytes undergo apoptosis in the absence of thrombopoietin
研究１：TPO促进巨核细胞进入生长周期
此研究使用的是M07e巨核细胞
不使用TPO 二倍体细胞
使用 TPO 二倍体细胞
流式细胞学检测，在使用了TPO以后，二倍体细胞明显向G1期细胞转移增多，证明TPO抵 抗巨核细胞凋亡同时，还促进巨核细胞进入细胞生长周期。
Thrombopoietin Suppresses Apoptosis and Behaves as a Survival Factor for the Human Growth Factor-Dependent Cell Line, M07e
众多肿瘤化疗方案导致血小板减少
在接受化疗的患者中, 约20%的患者血小板减少程度达到III/ IV度，严重影响化疗足量足程的进行。
100% 80% 60%
84%
61%
50%
50%
40% 20%
29%
27%
15%
0%
大剂量
健择
ICE
CHOP 卡铂
Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923. Kabger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18
目前，升血小板药物多为治疗性使用，预防性使用少
医生提及率
80%
70%
升血小板药物的使用时机选择
75%
60%
50%
40%
30% 23%
20%
10%
0% 化疗后血小板减少时使用
化疗同时使用
2% 其他
数据来源：2010年医生调查问卷；IMS分析
(回答本题医生数N=106)
本调查覆盖25个省份的153名医生，80%以上为三甲医院的肿瘤科医生，80%为主治以上级别
4000
2000
1600 800
M07e＋TPO M07e
李自健，杨俊兰，焦顺昌等，TPO对M07e细胞的作用探究[J]. 军医进修学院学报 2010年32（5）
TPO对巨核细胞的作用总结
提高血小板数量
抵抗巨核 细胞凋亡
作用于巨核细胞 生长的全部过程
促使巨核 细oj Vadhan-Raj J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003 Schiffer CA, Miller K, Larson RA, Blood 95:2530-2535, 2000
TPO对于巨核细胞的保护作用
研究１：TPO对巨核细胞具有抗凋亡作用
此研究使用的是M07e巨核细胞株
成熟
促进血小板 生成
国外一些研究表明，化疗前或化疗后预防应 用rhTPO是可行的。
美国学者Vadhan的试验设计
第一周期化疗不用TPO 三周后接受相同方案(AI,阿霉素/异环磷酰胺)与剂量的第二疗程化疗时用TPO
预试验阶段
试验阶段
1.2ug/Kg×4dose
Experimental Hematology 27 (1999) 131–138
研究２：TPO对巨核细胞的保护作用（二）
不使用TPO
使用TPO
存活率
存活率
凋亡率
凋亡率
不使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间推移显 著下降。 使用TPO，巨核细胞存活率随着培养时间显著上升
不使用TPO，巨核细胞凋亡率着培养时间推移明显上 升。 使用TPO，巨核细胞凋亡率着培养时间推移变化不大
STEM CELLS 1996;14:330-336
研究２：TPO对巨核细胞的保护作用（一）
使用TPO 不使用TPO
使用TPO和不使用TPO的细胞存活率对比：
使用TPO的巨核细胞存活率高，且培养时间对 巨核细胞存活率影响不大。但不使用TPO，巨 核细胞存活率随着培养时间推移而显著下降。
使用TPO和不使用TPO的细胞凋亡率对比：
不使用 TPO
使用TPO
DNA碎片含量
DNA碎片含量
可见应用TUNEL方法，使用TPO以后，DNA碎片明显减少，说明巨核细胞凋亡显著减少。
Thrombopoietin Suppresses Apoptosis and Behaves as a Survival Factor for the Human Growth Factor-Dependent Cell Line, M07e STEM CELLS 1996;14:330-336