神经细胞的氧化损伤与MTH1的神经细胞保护作用

链 中漏 出 的电 子将 会 产生 活性 氧 族 （ Ｏ ） 例 如 ＲＳ ，
超氧化 物 、 氧化 氢 和 羟 基 。Ｒ Ｓ能 够 氧化 细胞 过 Ｏ
内包括 蛋 白和 核 苷 酸在 内 的大 分 子 ， 而导 致 突 从
森病 （ Ｄ） 阿 尔 茨 海 默病 （ Ｄ） 肌 萎 缩 侧 索 硬 Ｐ 、 Ａ 和
胞核 和线 粒体 中的 Ｄ Ａ遗 传 信 息 的改 变 ， Ｎ 会导 致 突变 和程 序 性 细 胞 死 亡 。突 变 是 体 细 胞 癌 变 、 遗
传性 疾病 和 遗传 多态 性 的根 源 ， 而程 序 性 细胞 死
裂 的后 期并 且必须 在个 体 整个 生命 过 程 中发 挥其 功效 。神 经元 具 有 高 度 的 代谢 活性 ， 产 生 足够 并
纹状体 多巴胺能神经元神经末梢 的保护作用 。
关键词 ： 氧化损伤 ； Ｈ１ＭＰ Ｐ动物模型 ； ＭＴ ； Ｔ 帕金森病 中图分 类号 ：７ Ｑ５ 文献标 志码 ： Ａ
Ｏｘ ｄ ｔｖ ｍａ ｅ ｔ ｕｒ ｎ ｎｄ Ｐｒ ｔ ｃ ｖ ｆｅ ｔ ｆ Ｍ ＴＨ １ ｏ ｕｒ ｎ ｉ ａ ｉ ｅ Ｄａ ｇ ｏ Ｎｅ ｏ ｓ ａ ｏ ｅ ｔ ｅ Ｅｆ ｃｓ ｏ ｉ ｎ Ｎｅ ｏ ｓ
生 型小 鼠和 人 工 去 除 Ｍ Ｈ１的小 鼠作 了对 比试 Ｔ
体 合成 或环境 内的毒 素 会 阻滞 Ｐ 的线 粒 体 呼 吸 Ｄ
链 。其 中， Ｔ ＭＰ Ｐ动物模 型最 清晰 地 阐明了其 中原
理 引。
验 。他们 将 ＭＰ Ｐ ３ ｇ・ ｇ ｉＰ ） 日一 次 Ｔ （ Ｏ ｍ ｋ ～，． ． 每
ｄ ｍａ ｅ ｔ ｅ ｒ ｎ ． ＭＴＨ１ ｅ ｅ ｔ ｅｙ ｐ ｅ ｅ ｔ ｕ ｈ ｄ ｍａ ｅ ａ ｓ ｄ ｂ 一ｏ ｏ ａ ｇ ｏ ｎ ｕ ｏ ｓ ｆ ｃｉ ｌ ｒ ｖ ｎ ｓ ｓ ｃ ａ ｇ ｓ ｃ ｕ ｅ ｙ ８ ｖ ｘ Ｇ． Ｔｈ ｓ ｐ ｐ ｒ ｉ ａ ｅ ｉ ｔｏ ｕ ｅ ｏ ｈ ｈ ｍｅ ｈａ ｓ ｎ ｒ ｄ ｃ ｓ ｂ ｔ ｔ ｅ ｃ ｎｉｍ ｏ ｘｄａｉｅ ａ ｇ ｎ ｅ ｏ ｓ ｎ ｔ ｅ ｆ ｏ ｉ ｔｖ ｄ ｍａ ｅ ｉ ｎ ｕｒ ｎ ａ ｄ ｈ ｐｒｔ ｃｉ ｅ ｆｅ ｔ ｏ ｏｅ ｔｖ ｅ ｃ ｓ ｆ ＭＴＨ１ ｏ ｅ ｖ ｅ ｍｉａ ｓｏ ｏ ｍｉｅ ｇ ｃ ｎ ｕ ｏ ｎ ｓｒａ ａ ｉ ｈ ＴＰ ｄ ｌｏ ｒ ｉ ｓ ｎ Ｓ ｎ ｎ ｒ ｅ ｔ ｒ ｎ ｌ ｆｄ ｐａ ｎ ｒ ｉ ｅ ｒ ｎｓｉ ｔｉｔ ｎ ｔ ｅ ＭＰ ｍｏ ｅ ｆＰａ ｋ ｎ ｏ ’
连 续 ５ ｄ注入 野 生 型 和 去 除 ＭＴ Ｈ１的小 鼠 ， 然后
早 在 １９ ９ １年 ， Ｒ．Ｒ ｍ ａ 士就 已证 实系 Ｒ． ａ ｓｙ博 统摄 人 的 Ｍ Ｔ Ｐ Ｐ大部 分 由神 经胶 质 细胞 内 的单 胺
氧化 酶转 化为 ＭＰ ， ＭＰ Ｐ 而 Ｐ 又会 通 过多 巴胺 转
１ 神 经 细 胞 的 氧 化 损 伤
１ １ 神经 细胞 发生 氧化损 伤 的高风 险性 ． 哺乳 动物 在 生 长 过 程 中 ， 经 干 细 胞 能够 增 神 殖并 产生 大量神 经元 。成 熟 的神 经元 处 于有 丝 分
够 与腺 嘌呤 和胞 嘧啶 配对 ， 而分 别 增 加 了 由 Ａ： 从 Ｔ至 Ｃ： Ｇ和 Ｇ： Ｃ至 Ｔ Ａ颠换 突变 的频 率 。细 ：
化（ Ｌ ） 。 Ａ Ｓ
变 和细胞 死 亡 等 细 胞 功 能 的 失 调 。 因此 ， 经 元 神 具有 发生 氧化 损伤 的高风 险性 … 。
１ ２ 神 经细胞 内氧化损伤 发 生的机 理和 危害 ．
２ ＭＴ Ｈ１在 小 鼠 ＭＰ Ｐ模 型 中 的作 用 Ｔ
近年来 人们 发 现一 种 神 经毒 性 药 物 １ 一甲基
在 ＭＰ Ｐ致病 的 Ｐ Ｔ Ｄ模型 中 ， 脂类 过 氧化 反应 的增加 和蛋 白质 化 学 性 质 的改 变是 常见 现 象 ， 现
在 人们 又开 始关 注 该模 型 中 ＭＰ Ｐ是 否会 导 致 ８ Ｔ
一
ｏ Ｇ在 细胞 核 和 线 粒体 Ｄ Ａ 中的 积 聚 ， 而 防 止 Ｎ 从 神 经细胞 的氧化 损 伤 ， 而 促 使 神 经细 胞 损 伤 的 然 始 动 因素 目前 尚有争 论 。Ｂ Ｎ．Ａ ｅ 的研 究结 果 ． ｍｓ 证 明 ， Ｎ 的破 坏 与 细 胞 死 亡 和 癌 变 紧 密相 关 。 Ｄ Ａ 氧化 嘌呤脱 氧 核糖 核 酸 错误 的掺 入 Ｄ Ａ， 有 可 Ｎ 很 能 引起 了神 经 细 胞 功 能 改 变 甚 至 细 胞 死 亡 。然 而 ，Ｔ Ｍ Ｈ１有效 的水 解 ８一Ｏ Ｏ—Ｇ Ｐ等 氧 化 嘌 呤 Ｘ Ｔ 核 糖 核 酸 说 明 ， 经 细 胞 功 能 的 失 调 也 可 能 是 神
的 Ａ Ｐ以 维 持 细 胞 内外 的 离子 平 衡 。Ａ Ｐ主 要 Ｔ Ｔ 依靠 细胞 内 的线 粒 体 呼 吸产 生 ， 此 同 时从 呼 吸 与
亡 常常 引发 退 行 性 病 变 。大 量 研 究 表 明 ， 殖 细 增
胞 内 ８一ｏｏ ｘ Ｇ的增加 会导 致 突变 和癌 变频 率 的增 加 ， ８一ｏｏ 而 ｘＧ不 断在 神 经 细 胞 核 和线 粒 体 内积 聚 ， 会使 人 体 出现许 多 神经 变性 性病 征 ， 帕金 还 如
Ｍ Ｈ１ Ｒ Ａ在 鼠大脑 神经 元 内广 泛存 在 ， Ｔ ｍ Ｎ 并 且在 整个黑 质 （ 括 黑质 密 部 、 包 网质部 、 侧 被 盖 腹
区 ） 大脑皮层 和海 马处都 有实 质性表 达 。 、 为 了证 实 Ｍ Ｈ１ 黑 质 一纹状体 通路 中的神 Ｔ 在 经保护 作用 ， 州 大学 生 体 防 御 医 学研 究 所 将 野 九
２０ １
大
源自文库
连 民 族 学 院 学 报
第１卷 ２
性 的破 坏 中脑 黑 质 中 的多 巴胺 能 神 经元 ， 常被 故
研 究表 明 ， Ｐ ＭＰ 以引发纹 状体 多 巴胺 能神 经末 梢
用来 制作 研究 帕金森 病 的模 型 。 日本 九州 大 学生
内的线 粒体 功 能失 调 为 开 端 ， 起 了整 个 多 巴胺 引 能 神经元 的退行 性变 。而 多 巴胺 能 神经 末梢 的功
神经 细胞 中 ８一ｏｏ 在 细胞 核 和线 粒 体 Ｄ Ａ 中 ｘＧ Ｎ
的积 聚 ， 而 阻 止 了神经 细 胞 的氧 化 应 激 。与 从 此 同时 ， 多 国际 知名专 家也 纷纷 发表 文献 ， 不 许 从 同方 面支持 了别府 先生 的理论 。 ２ １ 帕金森 病 （ Ｄ） ＭＰ Ｐ动物模 型 ． Ｐ 的 Ｔ 流行病学 研 究 和 动 物 模 型 实验 表 明 ， 一些 自
能失 调 ， 是 由 ＭＰ Ｐ导 致 ８一ｏｏ 的 积 聚 产生 正 Ｔ ｘＧ 的Ｅ 。 ２ ３ Ｍ Ｈ１对 纹 状 体 多 巴胺 能 神 经 元 神 经 末 梢 ． Ｔ 的保 护作 用
体防御医学研究所 的中别府雄作教授 ， 利用该模
型进 行 了一系 列 的动 物 实验 。别府 教 授长 期从 事 脑神 经 的分子 生 物 学 研 究 ， 过 对 大量 实 验 结 果 通 进行 分 析 总结 ， 明 了 Ｍ Ｈ１能 够 有效 减 少 小 鼠 证 Ｔ
一
导致 神经 细胞 内 氧 化 损 伤 的 主 要 物 质
收 稿 日期 ：０ ０— ３— ５ ２ １ ０ ０
４苯 基 一１２ ３ ６一四氢 毗 啶 （ Ｔ ， 选 择 ，，， ＭＰ Ｐ） 可
作者简介 ： 南海天 （９７ ， ， 宁大连人 ， １８ 一）男 辽 中国医科大学七年制研究生 ， 主要从 事临床医学研 究。
ＮＡ Ｎ ａ Ｈ ｉ— ｔａ ｉｎ
（ ｈ ａＭｅｉ ｌ ｎ ｅｓｙ Ｓ ｅｙｎ ｉ ｎｎ １０ １ Ｃ ｉ ） Ｃ ｉ ｄ ａ Ｕ ｉ ｒｉ ， ｈｎ ａｇＬａ ｉｇ１０ ０ ， ｈｎ ｎ ｃ ｖ ｔ ｏ ａ
Ａ ｓ ａｔ Ｍ ｎ ａｔ ｓｉ ｉ ｎ ｌｄｎ ｃｉ ｘｇｎ ｓｅｉｓ（ Ｏ ）ｃｎ ｌ ｄ ｔ ｏｉａｉ ｂ ｔ ｃ ： ａ ｙｆ ｏ ｎ ｖ ｏ ｉ ｕ ｉｇ ａｔ ｅｏｙ ｅ ｐ ｃ ｒ ｃｒ ｖ ｃ ｖ ｅ Ａ Ｓ ａ ｅ ｏ ｘ ｔ ｅ ａ ｄ ｖ
神经细胞的氧化损伤 与 Ｍ Ｈ 的 Ｔ１ 神经细胞保护作用
南 海 天
（ 中国 医科 大 学 ， 宁 沈 阳 １０ ０ ） 辽 １０ １
摘 要： 许多因素如活性氧类物质 ， 可引起神 经细 胞的氧化损 伤 。而 Ｍ Ｈ１能够有 效防止 ８一ｏｏ Ｔ ｘＧ导致
的神经细胞 氧化损伤 。介绍 了神经细胞 内氧化损伤发生 的机理 ， 阐述 了帕金森 病 ＭＰ Ｐ模 型 中 ＭＴ 对 Ｔ Ｈ１
鼠在 摄人 ＭＰ Ｐ后 ， Ｔ 纹状 体 多 巴胺 能 神 经 末 梢 内
运蛋 白（ Ａ ） 多 巴胺 能神经 元 特异 吸 收 。多 巴 Ｄ Ｔ被 胺 能神经元 内积 聚的 ＭＰ 与 线粒 体 呼 吸链 的复 Ｐ
合物 Ｉ 合并 阻滞 电子 的转运 ， 而 导致 Ｒ Ｓ的 结 从 Ｏ
形成 和 由 Ａ Ｐ消 耗 引 起 的能 量 损 失 。另 外 ， ． Ｔ Ｎ Ｓｈ ｉｔ ｃ ｍ ｄ 教授 的研 究 表 明 ， 与脑 内其 他 组 织 相 比， 多 巴胺 能神 经元 由于 多 巴胺 自身代 谢产 物 的蓄 积 更易 受到 氧 化 损 伤 。Ｍ Ｐ Ｐ 导致 大 量 囊 泡 内多 巴 胺释放 至细 胞 质 中并 提高 多 巴胺 的更 新 速度 ， 多 巴胺 能神经 元 内的 氧化 应 激 也 因此 大 大增 加 Ｊ 。 这 一过 程 中 ， 生 了 大量 羟 自由基 。羟 自 由基 是 产 最 具 活性 的 Ｒ Ｓ之 一 ， 以将 许 多 包 括 蛋 白质 、 Ｏ 可 脂 类 和核苷 酸 在 内 活质 分 子 轻 易 氧 化 ， 而 引起 从
将 ２组 小 鼠纹状 体 内多 巴胺 能神 经末 梢变 性程度 和 黑质 多 巴胺 能 神 经元 的缺 失 情 况 进行 比较 ［ 。 ４ ］ 结果 表 明 ， 小 鼠的黑 质 多 巴胺 能 神 经 元 的缺 ２组 失情况 基本 相 同， 长期 暴 露于 Ｍ Ｔ 但 Ｐ Ｐ的 去 除 ＭＴ １的小 鼠纹状 体 内多 巴胺 能 神 经末 梢 变性 程 Ｈ 度更 严重 ， 同时 ， 去除 ＭＴ 小 鼠 的纹 状体 多 巴 在 Ｈ１ 胺能 神经末 梢 的线粒体 内 ， ｘＧ积 聚更 明显 。 ８一ｏｏ 由于 ＭＴ Ｈ１能够 有 效 水 解 ８一ＯＯ—ｄ Ｔ Ｘ Ｇ Ｐ和 其他 氧 化 嘌呤 核 苷 酸三 磷 酸盐 ， 除 ＭＴ 去 Ｈ１的小
对 纹状 体多 巴胺能 神经元 具有 神经保 护作用 。
３ 展 望
系列 的细胞 功 能 失调 甚 至 死 亡 。这 就是 Ｐ 的 Ｄ
ＭＰ Ｐ动物模 型 。 Ｔ ２ ２ 帕金森病 Ｍ Ｔ ． Ｐ Ｐ模 型 中 ８一 ｘＧ的积聚 ｏｏ
ＭＴ １能够 有效 减少 小 鼠神经 细 胞 中 ８一Ｏ— Ｈ Ｘ
第１ ２卷
第 ３期
大 连 民 族 学 院 学 报
Ｊ ｕｎ ｌｏ ｌ ｎ Ｎａｉｎ ｌ ｉｓＵｎｖ ｒｉ ｏ ｒ ａ ｆＤａｉ ｔ ａｉ ｅ ｉｅｓ ｙ ａ ｏ ｔ ｔ
Ｖｏ ． ２， ． １ １ Ｎｏ ３ Ｍａ ｖ２０１ ０
２１ ０ ０年 ５月
文 章编 号 ：０９—３５ ２ １ ）３—００ ｏ １０ １Ｘ（０ ０ ０ ２９一 ３
Ｄｉｅ ｓ ｓ ａ ｅ．
Ｋｅ ｒ ｙ ｗｏ ｄｓ： ｘｄａｉｅ ｄａ ｇ ｏ ｉ ｔｖ ｍａ ｅ；ＭＴＨ１；ＭＰ ＴＰ ｄ ｌ ｍｏ ｅ ；Ｐａ ｋ ｎ ｏ ’ ｓ ａ ｅ ｒ ｉ ｓ ｎ Ｓ Ｄｉｅ ｓ
一
氧桥 鸟 嘌呤 （ ８一ｏｏ ，在 Ｄ Ａ复制 过 程 中能 ｘＧ） Ｎ
一
积聚 了大量 氧 化 嘌 呤核 苷 酸 三 磷 酸盐 ， 而导 致 从 其 线 粒 体 Ｄ Ａ 内 蓄 积 了大 量 氧 化 嘌 呤 。 因 此 ， Ｎ Ｍ Ｈ１的缺乏扩 大 了纹状 体 内 Ｍ Ｔ Ｔ Ｐ Ｐ激 动 的多 巴 胺 能神 经末梢 的氧 化损 伤 。这些 结果 表 明 ， Ｈ ＭＴ １