神经保护剂

脑神经膜结构
分解 胆碱
口服
尿苷
神经元 细胞损伤
胞苷 三磷酸盐
胞磷胆碱
磷酸胆碱
游离脂肪酸 二酰甘油
磷酰胆碱酯
乙酰胆碱
中枢神经损伤后，胞磷胆碱能稳定脑细胞膜和抑制细胞毒性自由脂 肪酸的产生，参与脑神经细胞的修复和再生，起神经保护作用；在 神经介质的转移和生物电的传导中也起重要作用。
胞二磷胆碱的主要药理作用
神经保护剂
脑缺血过程中的氧化应激
Ischemic lnsult
Cytokines sction upon vascular endotheium (e.g.IL-1,IL-6-etc.,)
Expression of cell adhesion moleculas (e.g.ICAM-1,P-selectin and E-selectin)
• 胞二磷胆碱是中枢神经系统的兴奋剂，是磷酸卵 磷脂生物合成过程中的一个中间产物。药理学研 究发现它能对抗兴奋性递质谷氨酸对神经元的毒 性作用，能增加谷胱甘肽还原酶的活性，能增加 心磷脂，脑磷脂的稳定性。
• Alonso de 等人还以动物实验的方法证实胞二磷 胆硷还可通过影响细胞内信号传递参与脑缺血鼠 的恢复过程
坏死+萎缩 细胞死亡
坏死
修复带
总结
1、神经保护剂的使用应贯穿于缺血性脑卒中预防、急性期 治疗、康复的全过程；
2、神经保护剂可以减轻脑卒中的氧化应激和炎症反应，促 进神经再生与修复；
3、应根据脑卒中的不同时期选择神经保护剂或联合用药； 4、胞磷胆碱是一个多靶点的，有效和安全的神经保护剂。
• 胞磷胆碱钠是一种体内天然产生的内源性核苷， 是细胞膜磷脂生物合成主要途径的中间物。神经 细胞膜的保护和修复需要大量的胞磷胆碱，胞磷 胆碱可通过主动和被动的途径进行神经保护
脑缺血
Ca++ Ca++↑
谷氨酸释放
Hypothermia 低体温 Citicoline 胞二磷胆碱 NXY-059 NXY-059 G-CSF 神经胶质刺激因子
炎性反应
-细胞毒素释放 -炎性细胞激活
自由基
一氧化氮
半胱氨酸蛋白酶
蛋白酶激活
wk.baidu.com
DNA+蛋白损伤 细胞膜损伤
细胞膜
-神经节生长 -突触生长 -触索生长
3 谷氨酸释放抑制剂 BW-619C89能阻断钠离子通道，抑制突触前兴奋性氨基酸的释放。 动物实验证实，缺血前后给药均可有效缩小梗死体积。
具有明确疗效的神经保护剂
4 GABA受体激动剂 GABA是脑内主要的抑制性神经递质，它的作用在于对兴奋性氨基酸 递质起平衡调节作用。GABA受体激活后能抑制兴奋性神经毒作用。 如muscimol、MK-801等。
6 细胞膜稳定剂 动物实验和临床证实，胞二磷胆碱可恢复促进缺血时神经细胞磷脂的 合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，减少花生四烯酸聚集和乳酸合成， 恢复Na+-K+-ATP酶活性，从而稳定和保护神经细胞膜。
神经保护剂的作用靶点
Interaction within ischemic pathophysiology of the currently most promising candidates for a multimodal neuropeotective approach
• Reddy(2006) :胞二磷胆硷对PD,AD,中风都有明 显的保护作用.
(Suresh Reddy J, Radioprotective effect of transferrin targeted citicoline liposomes.J Drug Target. 2006 Jan;14(1):13-9)
Infiammation
Cerebral infarction
脑缺血导致炎症和脑梗死的过程
Mol Neurobiol (2008) 37:7-38
缺血 血管内皮细胞因子活化
细胞粘附分子表达 白细胞粘附、局部聚集 白细胞向缺血组织趋化
炎症 脑梗死
神经保护剂的作用
减少过度的谷氨酸（glutamic acid）递质释放 和对受体的高频刺激，抑制细胞外Ca2+的大量内 流，清除因自然再通和溶栓后血流再灌注产生的 过量自由基，抑制缺血脑区的炎症反应等等。有 效地抑制这些生化过程，则可减轻脑梗死引起的 脑损伤。
具有明确疗效的神经保护剂
1 钙离子拮抗剂 由于钙离子在细胞生理、病理中的特殊作用，钙通道阻滞剂在其中起 到防止神经元内钙超载，减轻细胞水肿的作用。代表药物如尼莫地平、 尼卡地平、氟桂嗪等已广泛用于临床治疗，且作用明显。
2 谷氨酸拮抗剂 细胞外过量的谷氨酸通过刺激特异性受体兴奋突触后神经元，使钙离 子内流，后者又可激活酶类，最终损害细胞。阻断NMDA受体，同时 降 低 钙 离 子 内 流 ， 从 而 保 护 神 经 元 。 这 些 拮 抗 剂 包 括 cerestat 、 selfotel、eliprodil等。
• 但在动物中所获得的今人兴奋的结果,在患者都难 以复制.
（ Alonso de New goals in ischemic stroke therapy: the experimental approach-harmonizing science with practice. Cerebrovasc Dis. 2005;20（ Suppl 2）:159-68.
Facllitates Leukocyte adherence & local aocumulation
Structural modiflcations of the basal lamina and
ECM via integrins
Leukocyte Transmigration into ischemic tissue
5 自由基清除剂 缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应，其中脂质产生的氧自由基 是再灌注脑损害的重要因素。Demerle-Pallardy等报道，应用抗氧化 剂BN80933取得了良好的实验结果。BN80933是一种双重氧化抑制 剂 ， 可 有 效 地 抑 制 NOS 和 脂 质 过 氧 化 。 另 外 ， 超 氧 化 物 歧 化 酶 （SOD）、维生素E、维生素C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作 用。