神经保护剂研究中存在的问题和对策

在脊椎动物如大鼠、小鼠、兔和人的中枢以及外周组织 ， Ｃ １ ４皆有高度表达。Ｈ Ｎ ， Ｃ ２ Ｈ Ｎ ＨＮ — Ｃ Ｉ Ｈ Ｎ ， Ｃ ４在心脏
表 达丰富。ＨＣ １在大 鼠，小 鼠的新皮层 、海 马 、丘 脑 、小脑 等表达 丰富 ；Ｈ Ｎ Ｎ Ｃ ２在 嗅球 、皮层 、海 马 、丘脑 、
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中国药理通讯 ２ ０ ０ ６年第二 十三卷第 四期
ａ ｉｍ ｃｏ ｎｉｇｆｒｉ ｆ ｃｓｏ ｅｒ ｉｇａ ｄ ｍｅ ｒ ｎｓ ａ ｃｕ ｔ ｏ ｓｅｆ ｔ ｎｌａｎｎ ｎ ｍｏｙ．Ｉ ｏ ｃｕｉｎ． ｕ ｅｕｔ ｏ ｅ ｅ ｘ ｅ ｍｅ ｔｌｐｏ ｆ ｏ ｌ ｉ ｎ ｔ ｅ ｎｃ ｎ ｌｓｏ ｏ ｒｒｓｌ ｆ ｒａｎ ｗ ｅ ｐ ｒ ｎａ ｒｏ ｒｃｉ ， ｓ ｉ ｆ ｎ ｃ ｆ ｃｉｅ ｅ ｓｏ ａ —Ｘｉ ｌ ａ ｅｆ ｔ ｎ ｓ ｆＫ ｉ ｅ ｖ ｎ—Ｓ ｎ ｉ Ｉ ｒａｍｅ ｔｏ ｅ ｎｉ ｒｉ ｉｏｄ ｒ． ａ ｎ ｔｅｔｅ ｔ ｎ ｆｄ ｍｅ ｔ ｂａｎｄｓｒ ｅｓ ｌ ｃ
“ 脑髓” 其现代生物学基础是脑内神经元和神经营养因子；脑内神经营养因子减少、神经元大量萎缩和丢失而 ，
造成 “ 髓海不足 ” ，可引起认 知功能下降 ， 进而 可发生痴呆 ；中药 “ 肾填髓 ” 的现代生物学 基础是促进 神经元 补
细胞能量代谢和利用。激活内源性神经营养因子生成增多，同时抑制神经毒素的生成，从而减少神经元死亡，
模型，除非药物作用机制提示再灌注为该药的作用所必需时，使用再灌注模型 ，此种情况意味着该药在临床上
应用时大概与再灌注治疗联系在一起 。对创 新的一类药 物来讲 ，应该 考虑使 用第 二种较 大 的动物 （ ，灵长类 猫
动物） ，去进一步进行 临床前研究 ；（ ）资料应该 发表或 受 到同行 刊物 的评论 。而理想 的标 准为 ： （ ） 至少在 ６ １ 二种动物 中证实有效 ；（ ）至少在 ２个 不同的实 验室用不 同的动物模型 证实有 效 ； （ ）永久性 和短 暂性局灶性 ２ ３ 脑缺血模 型均证实有效 ；（ ） 能改善近期和远期组织学 和功能 转归 ；（ ） 缺血后数 小时 给药有效 ； （ ）如药物 ４ ５ ６ 必须通过 血脑屏障才能达到作用位点 时 ，脑 内浓度应迅速达到 与血 浆相 称 的水平 ； （ ）在 不 同的种 属 中，具有 ７
促进神经元存活与再生 。这 可以说是 “ 治本” 。中药参乌胶囊 、何首乌和 山茱萸可 以起到这种作用 ，体现出与西
药相 比具有很大 的优势 。
超极化激活环核苷酸门控阳离子通道 （ Ｃ ）对 ＨＮ 大鼠海马突触传递功能的调控作用研究
郭 莲 军 郑敏 喻 欣 宗贤刚
华 中科技大学同济 医学院药理学系
２ ．作用于单个靶部位 的药物 的联合应用 （ 鸡尾酒疗法 ） 。 ３ ．内源性保护药物 的应用 。 ４ ．溶栓和神经保护剂 的联合应用 。 ５ ．超早期保 护和救护车用药 。
６ 延长药物 的治疗时 间窗 。 ．
７ ．全脑保护 。
８ ．发展接近 临床 的动物模 型。
中医 “ 肾生髓，脑为髓海＂现代生物学基础探讨
试验不可能成功。另一方面 ，由于这些有缺 陷的试 验结果 ，我们也许 已经过 早地放弃 了一些有效 的治疗药物 。
在总结过去的基础上，研究者们已就神经保护剂在进行临床前实验时的评价标准及临床试验的规范提出建 议。美国卒中治疗学术产业圆桌会议 （Ｔ Ｉ ）推荐的临床前评价标准：（ ）至少在一个种属动物 （ ＳＡＲ １ 代表性的 动物为大 鼠）中 ，具有与血清浓度相对应 的合适 的量 效曲线 ，可至少 确定最 小有效 和最大 耐受剂 量 ； （ ）在动 ２
综合 神经保护剂研究 的现状 、存在 问题 的检讨 和改进 以及 脑缺 血病 理生理 机制 研究 的进展 ，当前抗 脑缺血
药物的研发 和临床治疗 出现 了下述 的新趋势和新 策略 ：
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中国药理通讯 ２０ ０ ６年第二十三卷第 四期
１ 发现作用于脑缺血病理生理过程 中多种级联反应 的多靶 点药物 。基 因组 学 、蛋 白组学 和代 谢组学 的研究 ． 技术与系统生物学相结合 ，为实现此一 目 标带来 了希望 ， 仅仅是开始 ，任重道远 。 但
二十世纪 ８ ０年代初 Ｄ ｒｎ ｅｃ 和 Ｉｓｗ ｉ ａ ｃｓｏ ｒ ａ ａ等学 者在 研究窦 房结起搏 活动 时发现一 种离子 流 （ｕ ｎ ｕｒｎ， Ｆ ｉ ｆｎ ｙｃｒ ｔ ｅ Ｉ，或 ｑｅｒ ｕｒ ｔ Ｉ） ｆ ｕｅ ｒ ｎ ， 。 ，即超极化激活 一环核苷 酸门控 的阳离子通 道 （ ｙｅｐｌ ｉ ｔ ｎ—ａｔ ａ ｄｃｃｉ ｎｃ ｏ ｃ ｅ ｈｐｒｏａ ｚ ｉ ｒａｏ ｃｉ ｔ ｙｌ ｕｌ － ｖｅ ｃ ｅ ｔ ｅ— ａｅ ａｉ ｈｎ ｅ，Ｈ Ｎ） Ｈ Ｎ通道为一多基因家族 ，至少含有 Ｈ Ｎ ４四个成 员，最近 Ｈ Ｎ家族 亚单 ｉ ｇｔ ｃｔ ｎｃ ａｎｌ Ｃ ， Ｃ ｄ ｄ ｏ Ｃ １— Ｃ 位 已被克隆 ，每一亚单位形成 的离子通道均具有 内在 Ｉ 电流 的主要特征 。编码 Ｉ通道 的几种 ｃ Ｎ Ｄ Ａ均已被克隆 。
李林 魏海峰 张兰 楚晋 赵玲 首都 医科大学宣武 医院，教育部神经变性病学重点实验室
“ 肾生髓 ，脑为髓海” 的理论指导 中医临床应用补肾 中药来防治痴呆和提高记忆能 力已经有数 千年的历史 。 然而 ，这一理 论的生物学基础尚未有系统的论 述 。作者近 １ ０年来应用拟痴呆动物模 型和细胞 模型等开展 了补肾 中药防治老年性痴呆的一系列研究 。结果表明 ，补 肾中药在老 年痴呆 防治 中具 有非常 重要 的地位 ；不同补 肾 中 药 的益脑髓功效存在较大差别 ；补 肾wenku.baidu.com药在多种拟老年性 痴呆 和脑老化 动物模型 和细胞模 型 的作 用特点是增 强 细胞能量代谢 、神经营养因子表达和胆碱能神经 元数量 与功能 ，减 少神经毒 素生成 。基 于此 ，认 为中医所指 的
神经保护剂研究中存在的问题和对策
徐 超
中国医学科学院神经科学研究所
急性缺血 性脑卒中的药物治疗主要包括二个方 面 ：（ ）通过溶 栓治 疗 ，恢复血 流 ；（ ）给予神 经保护剂 治 １ ２ 疗缺血 引起 的继发性神经元损害 。因此 ，后者是急 性缺血 性脑 卒 中治疗 中的重 要一 环。经过科 学家 长期不懈 的
９
脑 干和小脑亦表 达丰富 ；Ｈ Ｎ 在 中枢表达水平相对较低 ；Ｈ Ｎ 在 嗅球 、丘脑 及松 果体有较 高的表达 。 Ｃ Ｃ３ Ｃ４ Ｈ Ｎ通
道由４ 个亚单位组成 ， 每个亚单位含有 ６ 个跨膜螺旋片断 （１ ） ｓ ，起电压传感器作用的 ｓ ４片断和介于 ｓ 与 ５
Ｓ ６之间的离子孔 道即 Ｐ区， Ｎ通道 ｃ端含有环核苷酸结合 区 （ ｙｌ ｕ ｌ ｔ ｅ ｂｎ ｉ ｏ ｉ，Ｃ Ｂ ＨＣ ｃｃｉ ｎ ｃ ｏ ｄ－ ｉｄｎ ｄｍａ ｃ ｅｉ ｇ ｎ Ｎ Ｄ）该 区 与其他 几种环核苷酸结合包括 ｃ ＭＰ和 ｃ ＭＰ激活 的蛋 白激 酶。Ｈ Ｎ家 族成员之 间跨越 ｓ Ａ Ｇ Ｃ １片断到 ｃ末端 Ｃ Ｂ ＮＤ 区氨基酸序列高度保守 ，Ｎ末端与 ｃ末端则相反 ，在长度上变异较大只具有较低的同源性 。 Ｈ Ｎ通道广泛参 与机体的多种生理功能如心跳 ，呼吸，睡眠 和神经递质 的分泌与释放，包括 心脏和神经元 的 Ｃ
神经保护作用的最低浓度一致，从而可预测对人有神经保护作用的可能的最低浓度 ；（ ）量效曲线为 ｓ ８ 型，而
不是钟 型 ；（ ）根据药代动力 学和假定的作用机制 ，可获得指 导治疗持续时 间的资料。 ９
与此 同时 ，针 对临床研究 中存在 的设 计缺 陷 ，研究 者 和临 床医师 已就试 验 中的样本 量 、时 间窗 、患 者 的严 重程度 、卒 中部位 、试 验的终点 目标 、主要 的终点 目标 的统计 学 分析 、替代 结果 、正在 研究 的药 物 的数 目、从 儿期试验推 断最 关 键 的终点 目标 等 方 面 进 行 了设 计 改 进 。Ｓ Ａ Ｒ也公 布 了 “ 性卒 中 临 床 试 验 评 估 建议 ” ＴＩ 急 （ Ｔ Ｉ Ｉ 和 “ ＳＡＲＩ ） 急性 卒 中治疗的进一步发展 的建议 ” （ Ｔ Ｉ Ｉ） ＳＡＲＩ 。 Ｉ
努力 ， 在临床前的动物实验研究中，已有不少神经保护剂被证明有效，但在然后的随机临床试验中大都失败。
造成这一窘境 的原因 ，一方面源于动物实验 自 身和 总体设 计上 的缺 陷 ，另一 方面来 自于 动物实 验过 渡到 临床试
验时出现 的缺 陷。前者包括 ：（ ）不 同种 系的哺乳 动物 ，特 别是 动物 与人 的脑 和脑 血管 的结 构有 很大 的差异 ， １
物模 型中 ，当卒中发作一段时问后开始 治疗 ，时间窗 的研 究呈 现有 效 的结果 ； （ ）在 随机 双盲 的动 物研究 中 ， ３ 施行生理监测 ，疗效应在 ２个实验室 中被重 复出来 ，其 中之一与资助公 司无 关 ；（ ）在 急性和慢性 动物研究 中 ， ４ 衡量治疗 效果应该包括梗死体积和功 能评 价 ；（ ）最初 的研究应 在小动物 （ ５ 例如 大 鼠） 中进 行 ，使用 持续阻断
加上致模条件的限制和观察指标的差异 ， 现有的动物模型不能完全代表人类卒中；（ ）脑缺血继发性损伤由多 ２
元的级联 反应所组成 ，从单一药靶 去设计 药物 ，作用有 限 ； （ ）药 物能否及 时和 充分地进 入受损 脑部位 ； （ ） ３ ４
大多在缺血损害前或缺血发作后很短的时间内给药，往往缺乏给药时间窗的研究；（ ）缺乏多种不 同动物模型 ５ 的量效关系研究；（）不少研究缺乏合适的生理监测指标 ；（ ）观察药效的时间过程较短。后者包括 ：（ ）临 ６ ７ １ 床前试验使用的给药时间窗非常窄，而临床试验时却较长；（ ）临床前实验治疗的靶点是半暗带。而临床试验 ２ 则不是；（）临床前研究偏向对灰质的保护．而临床试验常常纳入没有特定损伤部位的患者；（ ）神经保护剂 ３ ４ 给药的最佳疗程尚不清楚；（）临床前研究根据梗死体积 ，而临床试验则根据行为判断疗效；（ ）临床前研究 ５ ６ 依据早期转归，而临床试验依赖远期评价 ；（ ）卒中实验模型具有同质性 ，而人的卒中具有异质性 ；（ ）转归 ７ ８ 指标的选择比药物的实际疗效更能决定临床实验的成功；（）小样本试验试图回答大样本试验才能 回答的问题。 ９ 上述两方面的缺陷，从根本上来讲，反映了实验室与临床的脱节。由于在概念或方法学上存在缺陷，导致一些