神经保护剂

具有明确疗效的神经保护剂
4 GABA受体激动剂 GABA是脑内主要的抑制性神经递质，它的作用在于对兴奋性氨基酸 递质起平衡调节作用。GABA受体激活后能抑制兴奋性神经毒作用。 如muscimol、MK-801等。 5 自由基清除剂 缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应，其中脂质产生的氧自由基 是再灌注脑损害的重要因素。Demerle-Pallardy等报道，应用抗氧化 剂BN80933取得了良好的实验结果。BN80933是一种双重氧化抑制 剂 ， 可 有 效 地 抑 制 NOS 和 脂 质 过 氧 化 。 另 外 ， 超 氧 化 物 歧 化 酶 （SOD）、维生素E、维生素C、谷胱甘肽甘露醇等都有抗自由基作 用。 6 细胞膜稳定剂 动物实验和临床证实，胞二磷胆碱可恢复促进缺血时神经细胞磷脂的 合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，减少花生四烯酸聚集和乳酸合成， 恢复Na+-K+-ATP酶活性，从而稳定和保护神经细胞膜。
NO产生，自由基形成
不可逆性细胞损伤，细胞死亡
脑缺血过程中的氧化应激
Ischemic lnsult
缺血 血管内皮细胞因子活化 细胞粘附分子表达 白细胞粘附、局部聚集 白细胞向缺血组织趋化 炎症 脑梗死
Cytokines sction upon vascular endotheium (e.g.IL-1,IL-6-etc.,)
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胞二磷胆碱（每日1000毫克） ，可显着提高弱视患者视力。 （ 53,54 ）
四 对脊髓损伤的保护作用
• Cakir（2005）以动物为实验对象，用重物引起脊
髓损伤后，经腹腔注入胞二磷胆硷300mg/kg，用
记分法评价了其对脊髓损伤的保护作用，发现用 胞二磷胆硷者在脂质过氧化反应和运动积分上都 明显好过安慰剂组，作用认为胞二磷胆硷对脊髓 损伤的运动功能可能有改善作用。
保护作用。
一 对缺血性卒中神经元的保护
• Davalos A（ Stroke. 2002 ;33(12):2850-7）等人 在一个随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性试验中， 观察了1372名患者，其中对照组患者583名，实 验组患者789名。全部患者在脑卒中发生24小时 以内口服胞二磷胆碱，持续3个月，结果发现试验 组有25.2％的病人完全恢复，而对照组为20.2％ （P=0.0034），表明胞二磷胆硷可增加患者3个 月后完全恢复的几率。在该临床试验中，结果还 发现胞二磷胆碱的安全性与安慰剂相似。
二 对血管性痴呆的影响
• 虽然它的最终作用还需要更多的实验来证实，但 目前仍趋向于胞二磷胆硷对缺血性脑卒中有保护 作用，并常常被用来治疗缺血性脑血管疾病。 Fioravatim（2005）等人为了了解其对慢性缺血 性老年患者有无作用，用循证医学的方法研究了 胞二磷胆硷对老年患者认知功能的影响。在其复 习的二个综述和14个研究中，作者发现胞二磷胆 硷对老年患者的记忆力减退，行为紊乱有明显疗 效，但对老年患者的注意力没有改善作用。
胞二磷胆碱的主要药理作用
• 胞二磷胆碱是中枢神经系统的兴奋剂，是磷酸卵
磷脂生物合成过程中的一个中间产物。药理学研
究发现它能对抗兴奋性递质谷氨酸对神经元的毒 性作用，能增加谷胱甘肽还原酶的活性，能增加 心磷脂，脑磷脂的稳定性。
• Alonso de 等人还以动物实验的方法证实胞二磷
胆硷还可通过影响细胞内信号传递参与脑缺血鼠
Leukocyte Transmigration into ischemic tissue
Infiammation
Cerebral infarction
脑缺血导致炎症和脑梗死的过程
Mol Neurobiol (2008) 37:7-38
神经保护剂的作用
减少过度的谷氨酸（glutamic acid）递质释放
• 眼科疾病：青光眼，弱视
• 青光眼，这种导致老年人失明的主要疾病，是一
种神经退行性疾病，其特点是视网膜神经节细胞 的变性凋亡。视网膜损伤可发生于能感觉到的视 觉丧失之前。
三 对青光眼患者神经元的保护和弱视的治疗
• 在一项为期一年的，双盲，安慰剂对照试验中， 1000毫克胆碱每日肌注（治疗为期两 个月，之后是4个月的洗脱期）40个开角青光眼患者中，25例视网膜和视觉功能得到改 善（其他15个接受安慰剂） 。 （ 47 ） 这些研究人员对30例开角型青光眼进行了一项类似的设计的研究。这项研究持续了8年 和30名患者15个接受胞磷胆碱治疗共有16个2个月治疗期，持续8年之久。胞二磷胆碱 组同安慰剂组及基线状况相比，胞二磷胆碱显着改善视觉诱发电位和视网膜电图（ 48 ） 在一个开放的临床试验中， 患者口服1000毫克胞二磷胆碱两个星期，然后是两个星期 的洗脱期，然后再进行另外两个星期的治疗。21青光眼眼睛中，62%的视神经功能得 到改善（检测到视觉诱发电位和幅度的改善）。（ 49 ） 有一种假设即胞二磷胆碱主要是通过刺激多巴胺能机制的方式，来改善视网膜功能的。 （ 50 ）这一假设在最近的动物实验中得到了支持。实验显示胞磷胆碱升高了兔子视网 膜多巴胺的浓度。 （ 51 ）胞磷胆碱能组织培养中，使视网膜神经节细胞再生。 （ 52 ）
• 但在动物中所获得的今人兴奋的结果,在患者都难 以复制. • 三棕榈先磷脂先胆硷很易透过BBB
一 对缺血性卒中神经元的保护
• Secades（2006）对48-85岁，起病6小时内，经
头颅CT或MRI证实的脑缺血患者进行了胞二磷胆
硷随机，双盲，安慰剂对照的多中心研究，患者 随机接受安慰剂或1克/12小时的胞二磷胆硷（口 服或静注），连续2周，3个月后评价疗效，每组 19例患者，结果发现胞二磷胆硷可能对神经元的
• Reddy(2006) :胞二磷胆硷对PD,AD,中风都有明
显的保护作用.
(Suresh Reddy J, Radioprotective effect of transferrin targeted citicoline liposomes.J Drug Target. 2006 Jan;14(1):13-9)
一 对缺血性卒中神经元的保护
• 所以Gutierrez等人认为在治疗缺血性脑卒中时除
控制好血糖，钾离子浓度，控制好炎性反应，用
镁离子，白蛋白，重金属离子干扰缺血后的级联 反应外，将rt-pA与胞二磷胆硷合用可能更有利于 缺血性脑卒中的恢复。 还有作者认为胞二磷胆硷 可作为脑卒中多药治疗的首选。
（ Ferro JM:Other neuroprotective therapies on trial in acute stroke. Gutierrez Thrombolysis and neuroprotection in cerebral ischemia Cerebrovasc Dis. 2006;21（ Suppl 2）:127-30）
神经保护剂的作用靶点
Interaction within ischemic pathophysiology of the currently most promising candidates for a multimodal neuropeotective approach
谷氨酸释放 脑缺血
Hypothermia 低体温 Citicoline
• 胞磷胆碱钠是一种体内天然产生的内源性核苷，
是细胞膜磷脂生物合成主要途径的中间物。神经
细胞膜的保护和修复需要大量的胞磷胆碱，胞磷 胆碱可通过主动和被动的途径进行神经保护
脑神经膜结构
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胞苷 三磷酸盐
神经元 细胞损伤
尿苷 分解
游离脂肪酸 二酰甘油
胆碱
胞磷胆碱
磷酰胆碱酯 磷酸胆碱 乙酰胆碱
中枢神经损伤后，胞磷胆碱能稳定脑细胞膜和抑制细胞毒性自由脂 肪酸的产生，参与脑神经细胞的修复和再生，起神经保护作用；在 神经介质的转移和生物电的传导中也起重要作用。
Expression of cell adhesion moleculas (e.g.ICAM-1,P-selectin and E-selectin) Facllitates Leukocyte adherence & local aocumulation
Structural modiflcations of the basal lamina and ECM via integrins
集，增加cBF，减少乳酸合成，恢复№ -K-ATP酶
活性.
五 胞二磷胆硷抗凋亡的研究
• 1 研究发现胞二磷胆硷对老年病人的认知功能紊
乱,年龄有关的AD病的认知也有改善作用(Conant,
Therapeutic applications of citicoline for stroke and cognitive dysfunction in the elderly: a review of the literature. Altern Med Rev. 2004 Mar;9(1):17-31.
和对受体的高频刺激，抑制细胞外Ca2+ 的大量内
流，清除因自然再通和溶栓后血流再灌注产生的 过量自由基，抑制缺血脑区的炎症反应等等。有 效地抑制这些生化过程，则可减轻脑梗死引起的 脑损伤。
具有明确疗效的神经保护剂
1 钙离子拮抗剂 由于钙离子在细胞生理、病理中的特殊作用，钙通道阻滞剂在其中起 到防止神经元内钙超载，减轻细胞水肿的作用。代表药物如尼莫地平、 尼卡地平、氟桂嗪等已广泛用于临床治疗，且作用明显。 2 谷氨酸拮抗剂 细胞外过量的谷氨酸通过刺激特异性受体兴奋突触后神经元，使钙离 子内流，后者又可激活酶类，最终损害细胞。阻断NMDA受体，同时 降 低 钙 离 子 内 流 ， 从 而 保 护 神 经 元 。 这 些 拮 抗 剂 包 括 cerestat 、 selfotel、eliprodil等。 3 谷氨酸释放抑制剂 BW-619C89能阻断钠离子通道，抑制突触前兴奋性氨基酸的释放。 动物实验证实，缺血前后给药均可有效缩小梗死体积。
四 对脊髓损伤的保护作用
• 胞二磷胆硷(Citicoline)是外源性胞苷一5、9一二
磷酸胆硷(CDP—choline)，用于膜的生物合成，
神经元细胞膜上卵磷脂前体，有较强抗氧化作用， 既能清除自由基，又能稳定细胞膜，故有双重神 经保护作用，且较肯定。可恢复缺血时膜磷脂合 成，抑制磷脂酶A1、A2活性，减少花生四烯酸聚
• 2 动物实验发现胞二磷胆硷的合成与细胞凋亡有
Ca++ Ca++↑ 炎性反应 -细胞毒素释放 -炎性细胞激活 自由基
一氧化氮 半胱氨酸蛋白酶 蛋白酶激活
NXY-059 G-CSF
胞二磷胆碱 NXY-059 神经胶质刺激因子
DNA+蛋白损伤 细胞膜损伤
细胞膜
-神经节生长 -突触生长 -触索生长
坏死+萎缩 细胞死亡
坏死
修复带
总结
1、神经保护剂的使用应贯穿于缺血性脑卒中预防、急性期 治疗、康复的全过程； 2、神经保护剂可以减轻脑卒中的氧化应激和炎症反应，促 进神经再生与修复； 3、应根据脑卒中的不同时期选择神经保护剂或联合用药； 4、胞磷胆碱是一个多靶点的，有效和安全的神经保护剂。
二 对血管性痴呆的影响
• 此研究受到动物实验的支持。国内有人用动物模
型来研究胞二磷胆硷对缺血鼠认知功能的影响，
发现在用药15天以后，实验鼠的迷宫试验证实服 用胞二磷胆硷者的空间定位和记忆功能都比安慰 剂组有明显的改善，作者认为胞二磷胆硷能改善 缺血鼠的空间定位和记忆力（zhao,2006)。
三 对青光眼患者神经元的保护和弱视的治疗
的恢复过程
（ Alonso de New goals in ischemic stroke therapy: the experimental approach-harmonizing science with practice. Cerebrovasc Dis. 2005;20（ Suppl 2）:159-68.
神经保护剂的临床应用
神经保护剂的定义
神经保护剂是能够减少大脑病理状况下的应
激反应，降低炎症损伤，促进神经细胞再生和修
复、预防、治疗脑卒中和改善脑卒中预后的一类 药物总称。
急性脑梗死的缺血“级联反应”的瀑布现 象
血管闭塞，rCBF下降
NMDA/AMPA受体激活
谷氨酸释放 细胞内Ca2+浓度升高
代谢型受体激活