侵袭性肺真菌病的诊断和治疗

侵袭性肺真菌病的诊断和治疗
天津市胸科医院 彭海鹰


随着环境因素的日趋恶化和人口老龄化日趋严重，癌症、糖尿病、免疫缺陷疾病等重症疾病的增加以及广谱抗生素和糖皮质激素的大量使用，使得 肺部真菌感染日见增多。但对于真菌的感染在临床上往往容易造成漏诊或误诊，对于抗真菌的治疗，不合理用药亦较常见。因此，侵袭性肺真菌病诊疗工作的进一步规范和普及很有必要。
一、侵袭性肺部真菌感染的病原学特点
（ ppt4 ）图表显示的是常见下呼吸道致病性真菌的种类。有酵母菌、霉菌、双相性真菌和类真菌等。 侵袭性真菌感染在临床上 以 ICU 、呼吸科、血液科发病率最高。其中白色念珠菌仍然是主要致病菌。深部真菌感染的病死率较一般住院患者高。有统计显示，总病死率为 21% ，真菌血症的病死率为 26% 。
曹彬等人 将 2002 ~ 2006 年诊断的 152 例肺部真菌感染按新的诊断定义重新分组 ，其中定植组 55 例，拟诊组 35 例，临床诊断组 24 例，确诊组 38 例。在定植组当中念珠菌肺炎占到了 91% ，而曲霉肺炎占到 5% ；到了临床诊断组念珠菌占 38% ，曲霉菌占到了 58% ；随着诊断级别的提高，念珠菌感染在减少，而曲霉感染在明显的增加。在确诊的 38 例中曲霉占 39% 、 隐球菌占 34% 、毛霉占 10% 、念珠菌只有 5% 。在临床诊断组病死率为 58.3% ，明显的高于拟诊组和定植组。说明诊断级别越高病情越严重，病死率也高。
郝飞教授提供的国内西南医院从 1971 年到 2000 年的尸检资料显示，在死亡的重症肺炎中，曲霉感染占 55% 左右、隐球菌占 20% 左右、毛霉占 10% 左右、念珠菌只占 3% 左右。
二、侵袭性肺真菌病的定义
侵袭性肺真菌病是指真菌直接侵犯肺或支气管引起的急性或者是慢性组织病理损害所导致的疾病。它不包括寄生、过敏和毒素中毒。而播散性肺真菌病是指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官或发生真菌血症。
三、侵袭性肺真菌病的分级诊断
侵袭性肺曲霉病 (IPA) 是肺曲霉病中最严重的类型，诊断困难，治疗棘手。 IPA 的确诊需要从病肺组织同时获取病理学和微生物学的证据。按此要求，临床上势必造成多数患者失去治疗机会。因此，从临床实际和客观需要出发，根据 IPA 发病危险因素、临床特征、微生物检查和组织病理学检查，如（ ppt12 ）图表所示将其诊断分为拟诊、 临床诊断和确诊 3 级，不同的诊断级别治疗亦应区别对待，这样可以避免和减少漏诊，使需要治疗的患者及时得到治疗 , 又防止过诊和抗曲霉新药的滥用。
（一）危险因素
1.2007 年我国颁布的发布的危险因素
（ 1 ）外周血白 细胞 <0.5 × 109/L ，中性

粒细胞减少或缺乏，持续 >10d 。
（ 2 ）体温 >38 ℃或 <36 ℃，并伴有下列情况之一：①此前 60d 内出现过持续的中性粒细胞减少 ≥ 10d ；②此前 30 天内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；③有侵袭性真菌感染病史；④患有获得性免疫缺陷综合征；⑤存在移植物抗宿主病；⑥持续应用糖皮质激素 3 周以上；⑦有慢性基础疾病；⑧长期住 ICU 、长时间机械通气、长期使用广谱抗生素；⑨创伤、大手术、体内留置导管、全胃肠外营养等。
2. 国际上报道的侵袭性真菌病的主要高危因素
（ 1 ）曲霉感染的高危因素：血液恶性肿瘤患者； COPD ；长时间激素治疗；多器官功能障碍。
（ 2 ）曲霉加念珠菌感染的高危因素：严重粒细胞缺乏；免疫功能低下的患者；移植患者和入住 ICU 的患者。
（ 3 ）念珠菌感染的高危因素：包括中心静脉插管；糖尿病；外科手术；多部位念珠菌定植；广谱抗生素的应用。
（二） 临床特征
临床表现与转归取决于真菌的类型和机体免疫功能状态二者的相互作用。若免疫功能占优势，则肺部病变受到限制，表现为结节、纤维化；若免疫功能处于劣势，则肺部病变以化脓性炎症反应为主，向周围以及全身扩散。曲霉菌和毛霉菌容易侵犯血管，故常造成肺梗塞，出现肺坏死、肺空洞和咯血。支气管肺曲霉病还可使有过敏体质的病人出现哮喘症状。
国内 20 年肺曲霉菌病临床资料汇总分析 , 回顾了 1988 ~ 2007 年国内肺曲霉菌感染的文献资料，总结了 293 例肺曲霉菌病患者的资料，结果显示，肺曲霉菌球 181 例（ 61.8% ）；侵袭性肺曲霉菌病 107 例（ 36.5% ）。肺曲霉菌病好发于有基础疾病的患者，男女 2 ： 1 ，临床表现无特异性，影像学表现多样性，误诊率高达 74.6% 。
侵袭性肺曲霉病的临床表现：三分之一的患者在早期可以没有症状，少部分患者在早期 可以出现干咳、发热、轻度胸痛、胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症的表现；胸片表现多样，结节状阴影伴或不伴空洞，单发或多发团片、实变影，病程早期可无变化； HRCT 检查对早期诊断很重要，出现肺结节样病变围以密度变淡的晕圈。以胸膜为基底的楔形病变伴有空洞，是其特征性的表现。
（ ppt20-21 ）图表显示的是侵袭性曲霉病患者 CT 检查的表现，其 影像学特征几乎包括了所有的 CT 影像的特征： 结节直径≥ 1cm 的占到了 94.5% ； 晕轮征的影像占 61% 左右；实变影 30% ；还有结节影、梗塞形成、空洞性病变、空气支气管征、多发小结节影、胸腔积液、空气半月征、非特异性毛玻璃样影、心包积液等。这些影像可能是单一出现，也可能是同一张 CT 影像上多发出现。所以

根据这些影像，很难确诊为肺真菌性感染。 （ ppt22 ）图片显示的 是空军总医院的张波教授总结的肺真菌病胸部 X 线表现和 CT 影像表现，非常形象，值得借鉴。
（三）微生物学的依据
1. 临床诊断的微生物学依据
（ 1 ）痰、 BALF 、支气管刷片等任一病灶处查见丝状菌镜检 2 次阳性；
（ 2 ） BALF 、支气管刷片等任一病灶处培养见丝状菌培养 2 次阳性；
（ 3 ） G 试验（血清）、 GM 试验（血浆、血清、 BALF ）抗原检测 2 次阳性。
危险因素 + 临床特征 + 以上任何一项即可做出临床诊断。
2. 确诊的微生物学依据
（ 1 ）无菌术下取得的肺组织、胸腔积液或血液标本培养有真菌生长（排除污染的可能）；
（ 2 ）肺组织标本、胸腔积液或血液镜检发现隐球菌；
（ 3 ）肺组织标本、 BALF 或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。
危险因素 + 临床特征 + 组织病理学或以上任何一项即可确诊。
（ ppt26 ）图表显示的是曲霉不同标本培养的阳性率。其中痰液培养阳性率为 8-34% ，在 BALF 中 45-62% ，经皮针吸肺活检为 50-67% 。
3.GM 试验对侵袭性曲霉感染具有重要诊断价值：（ ppt27 ）图表显示的是 GM 试验对曲霉的灵敏度及特异度分别为 89.7% 和 98.1% 。国外有报道显示，气管肺泡灌洗液 GM 检测诊断侵袭性曲霉感染灵敏度及特异度均较高，分别为 88% 和 87% ，可用于早期诊断侵袭性曲霉感染 , 且优于血清 GM 检测及肺泡灌洗液培养或直接检测，如（ ppt29 ）图表所示。 在 2008 年的 IDSA 曲霉病治疗指南中指出，联合 GM 检测及 HRCT 检查有助于早期诊断侵袭性曲霉感染，并可提示开始抗真菌治疗的时机。
（ 1 ）影 响 GM 实验 假阳性的因素：拉西林 / 他唑巴坦；与其它细菌或真菌成分有交叉反应；肠道中定植的曲霉释放 GM 进入血液循环；含有谷物的食物中存在 GM 抗原，通过受损肠黏膜进入血循环导致抗原血症，化疗后出现的严重黏膜炎更容易发生假阳性；高剂量使用激素；另外使用牛奶制品也容易导致假阳性的产生。
（ 2 ）影响 GM 实验的假阴性的因素：抗体过多；抗真菌药，比如两性霉素 B 、泊沙康唑、伊曲康唑，可以通过抑制菌丝生长从而减少 GM 的分泌；感染部位， GM 检测的敏感度在局限性感染比侵袭性感染低，比如慢性肉芽肿；侵血管性弱，当菌丝减少时可以出现假阴性。
4. G 试验：用于诊断侵袭性真菌感染。适用范围有曲霉、念珠菌、镰刀菌、毛孢子菌、支顶孢属和卡氏肺孢子虫；不能鉴别曲霉和念珠菌，另外不能检测隐球菌、接合菌。 G 试验的特异性高，连续 2 次 G 试验阳性有意义。比临床症状体征和 HRCT 早大约十天左右出现阳性。其敏

感性与感染严重程度相关。可动态反应感染程度和抗真菌治疗效果。
（ 1 ） G 试验假阳性的影响因素：近期内应用蘑菇多糖、裂褶菌多糖、白蛋白、球蛋白、血透使用纤维素膜，手术中使用棉纱垫、拭子等，其它引发 G 因子反应的 ?- 葡聚糖；
（ 2 ） G 试验假阴性的影响因素：样本中含有葡聚糖酶。
（四）组织病理学证据
组织病理学证据是 确诊 侵袭性肺真菌病 的有力证据。
四、侵袭性肺真菌病的治疗
（一）预防性治疗
多用于粒缺严重者，一般不推荐。极危重时可以考虑，但应考虑药物的安全性。定植不需要治疗，除非预计可能还要接受免疫抑制剂治疗，有可能出现真菌播散危及生命。
（二）经验治疗
主要针对的是拟诊和临床诊断的患者。对于免疫损害和明原因发热或适当的抗菌无效广谱抗菌无效的患者，达到拟诊标准，即可以开始抗真菌的治疗。目的是为了避免延误治疗导致病死率增加。实际上仍然起到的是部分预防的作用。
经验治疗在选择用药时主要考虑疾病的危险度、年龄因素、心肝肾功能情况、药敏试验、既往用药情况以及经济情况等。因为是经验治疗，一定要注意药物的安全性。（ ppt40-42 ）图表分别显示的是 2007 年国内专家和 2009IDSA 指南对治疗念珠菌肺炎的推荐用药，以及 2008IDSA 侵袭性肺曲霉病治疗指南对治疗侵袭性肺曲霉病的推荐用药。
侵袭性肺曲霉病治疗疗程 , 大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定。治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定 , 侵袭性肺曲霉病的最短为 6-12 周；在免疫缺陷患者 , 应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散；在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中 , 若预期将发生免疫抑制 , 重新应用抗真菌治疗能预防感染复发。
（三）确诊治疗
确诊治疗也就是目标治疗，是指根据患者的机体免疫力、病情、病原菌及药物敏感试验，采取针对性的治疗。二性霉素 B 抗菌谱广，几乎对所有的致病性真菌均有良好的治疗效果，但由于副作用较大限制了该药的应用。对侵袭性肺曲霉菌病目前一般常用伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑等。对念珠菌感染的治疗除上述药物外，氟康唑仍作为首选，克柔除外。
五、总结
对侵袭性肺真菌病来说，早期经验治疗是治疗成功的希望。对于病情进展缓慢的患者，可以尽可能找证据，比如 G 试验， GM 试验；对于一般情况比较好的患者，尽可能做到气管镜活检或者是肺穿刺活检，以得到组织病理学的证据；对于那些病情进展较快，病变范围较广，病情严重的患者，有了高危因素、临床表现和影像学的支持，以及广谱的抗生素治疗无效，

就可以拟诊或者是临床诊断为侵袭性肺真菌病，不必非要苛求 G 试验， GM 试验或者组织病理学的依据。这样可以大大提高治疗的成功率，降低死亡率，挽救患者的生命。